1、會(huì)計(jì)學(xué)1晚期腎癌田曉軍晚期腎癌田曉軍透明細(xì)胞癌(80-90%)腎癌的主要組織學(xué)類型乳頭狀癌(10-15%)嫌色細(xì)胞癌(4-5%)“腎癌三聯(lián)征腎癌三聯(lián)征”：病變發(fā)展到較晚期的癥狀：病變發(fā)展到較晚期的癥狀血尿疼痛腹部包塊確診時(shí)已出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移根治術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移晚期腎癌5年生存率臨床特征5年癌癥特異性生存是否判斷為“晚期”遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移116%同側(cè)腎上腺受侵221%穿透腎周筋膜320.2%侵犯腔靜脈(3b,3c)122.2-37.3%區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移431.6%原發(fā)腫瘤病灶7cm且伴壞死559.8%可能晚期腎癌可手術(shù)不可手術(shù)術(shù)前藥物治療術(shù)后藥物治療藥物治療控制腫瘤生長延長患者生存控制藥物毒性年份大事件20

2、05.12FDA批準(zhǔn)索拉非尼2006.1FDA批準(zhǔn)索坦2007FDA批準(zhǔn)替西羅莫司2009FDA批準(zhǔn)貝伐單抗+IFN-/ 依維莫司 / 帕唑帊尼靶向治療時(shí)代年份大事件1980s細(xì)胞因子與免疫治療：IL-2與 IFN-首度證實(shí)有效11990s基于II期研究數(shù)據(jù)，高劑量高劑量IL-2*獲得FDA批準(zhǔn)細(xì)胞因子時(shí)代靶向治療的時(shí)代由此到來20%n穩(wěn)定 (SD)：變化處于部分緩解和進(jìn)展之間終點(diǎn)優(yōu)點(diǎn)缺點(diǎn)總生存期廣為接受的臨床獲益直接衡量方法易于測(cè)量可精確測(cè)量可能需要大型研究易受交叉治療和后續(xù)治療的影響包括非癌癥死亡客觀緩解率可在單臂研究中評(píng)價(jià)與生存研究相比，可較早并且在研究規(guī)模較小的研究中評(píng)價(jià)有效性歸因于藥

3、物，而非疾病的自然進(jìn)程不是臨床獲益的直接測(cè)量不是對(duì)藥物活性的綜合測(cè)量受益僅局限于患者亞組無進(jìn)展生存期，(包括全部死亡病例)，或至腫瘤進(jìn)展時(shí)間(進(jìn)展之前發(fā)生死亡病例被“撤出”(censored)與生存研究相比所需病例少并且所需的隨訪時(shí)間短包括對(duì)穩(wěn)定疾病的測(cè)定不受交叉治療和后續(xù)治療的影響通?；诳陀^、定量評(píng)估不是所有情況下在統(tǒng)計(jì)學(xué)上都是有效的生存替代指標(biāo)非精確測(cè)量，受試者的評(píng)價(jià)存在偏倚，特別是在開放性研究中在不同研究中存在不同定義需頻繁進(jìn)行影像學(xué)和其他評(píng)估包括各治療組之間評(píng)估的時(shí)間平衡靶向藥物靶向藥物Wilhelm S et al. Clin Cancer Res. 2004;64:7099-71

4、09.靶向治療藥物作用機(jī)理雙通道雙通道微血管形成微血管形成RAS內(nèi)皮細(xì)胞或周圍細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞或周圍細(xì)胞增殖增殖轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)移血管生成血管生成:PDGF-VEGFVEGFR-2分化分化線粒體線粒體細(xì)胞凋亡細(xì)胞凋亡腫瘤細(xì)胞腫瘤細(xì)胞PDGFVEGFEGF增殖增殖存活存活線粒體線粒體EGFHIF-2細(xì)胞核細(xì)胞核VHL自分泌環(huán)自分泌環(huán)細(xì)胞凋亡細(xì)胞凋亡ERKRASMEKRAF細(xì)胞核細(xì)胞核ERKMEKRAFPDGFR-抗腫瘤增殖抗血管生成2007年新英格蘭醫(yī)學(xué)PFS/ORR2008年臨床腫瘤學(xué)QOL2009年臨床腫瘤學(xué)OS2009年腫瘤學(xué)年鑒QOL (歐)索坦 (n=375)50 mg/d p.o. 給藥方案 4/

5、2IFN- (n=375)3 MU s.c. t.i.w. 第一周 6 MU s.c. t.i.w. 第二周 9 MU s.c. t.i.w. 自第三周起入組標(biāo)準(zhǔn) (N=750) 轉(zhuǎn)移性腎癌 透明細(xì)胞型 既往未接受全身治療 RECIST評(píng)估可測(cè)量病灶 ECOG PS 0-1 臟器功能良好R全球多中心、隨機(jī)、III期研究分層因素： LDH (1.5ULN) ECOG PS (0 vs. 1) 既往腎臟切除 (是 vs. 否)主要終點(diǎn)：PFS次要終點(diǎn)：1ORR，2OS，3患者報(bào)告的結(jié)果，4安全性%索坦N=375干擾素N=375男/女71/2972/28中位年齡，歲6259ECOG PS：0/162

6、/3861/39既往腎切除9189既往放療1414轉(zhuǎn)移：1/2/3處15/28/5719/30/51轉(zhuǎn)移位置：肺/骨/肝/淋巴結(jié)78/30/26/5879/30/24/53MSKCC風(fēng)險(xiǎn)因子：0/1-2/338/56/634/59/7HR=0.4295%CI=0.32-0.54P0.001索坦 (n=375)中位：11個(gè)月IFN- (n=375)中位：5個(gè)月時(shí)間 (月)1.00.20.0051015202530無進(jìn)展生存概率6個(gè)月115基線因素患者數(shù)0.00.51.01.5利于索坦利于干擾素HR (95% CI)未調(diào)整危險(xiǎn)因素的效應(yīng)750既往腎切除 是673 否77年齡 65

7、歲475 65歲275性別 男性536 女性214ECOG PS 0465 1294索坦 (n=143)中位：14.9個(gè)月IFN- (n=121)中位：8.4個(gè)月036912151821242730331.00.20.0時(shí)間 (月)無進(jìn)展生存概率6.5個(gè)月14.98.4036912151821242730331.00.20.0時(shí)間 (月)無進(jìn)展生存概率索坦 (n=209)中位：10.7個(gè)月IFN- (n=212)中位：3.8個(gè)月6.9個(gè)月0.20.0時(shí)間 (月)無進(jìn)展生存概率索坦 (n=23)中位：3.9個(gè)月IFN- (

8、n=25)中位：1.2個(gè)月0369121518212.7個(gè)月3.91.2HR=0.81895% CI=0.669-0.999P=0.049 (經(jīng)調(diào)整的分層Log-rank)1.00.20061218243036時(shí)間 (月)生存概率索坦 (n=375)中位：26.4個(gè)月IFN- (n=375)中位：21.8個(gè)月4.6個(gè)月26.421.8時(shí)間 (月)1.00.20061218243036生存概率索坦 (n=375)中位：26.4個(gè)月IFN- (n=375)中位：20.0個(gè)月HR=0.80895% CI=0.661-0.987P=0.0362 (Log-rank)

9、6.4個(gè)月26.420.0生存概率時(shí)間 (月)06121824303600.81.0HR=0.64795%CI=0.483-0.870P=0.0033索坦 (n=193)中位：28.1個(gè)月IFN- (n=162)中位：14.1個(gè)月14個(gè)月* 對(duì)整個(gè)研究過程中僅接受一種藥物治療的患者進(jìn)行的分析，包括20例交叉入組到索坦組的患者28.114.1+291%患者 (%)FKSI-DRS, 癌癥治療功能評(píng)價(jià)-腎臟癥狀指數(shù)-疾病相關(guān)癥狀FKSI-15,癌癥治療功能評(píng)價(jià)-腎臟癥狀指數(shù)-15項(xiàng)指標(biāo)FACT-G, 癌癥治療功能評(píng)價(jià)通用表PWB, 身體狀況SFWB, 社會(huì)/家庭適應(yīng)性EWB, 情

10、緒狀態(tài)FWB, 功能狀態(tài)EQ-5D, 歐洲生活質(zhì)量研究組五維度健康量表EQ-VAS, 歐洲生活質(zhì)量研究組視覺類比量表治療后索坦較干擾素改善的幅度分值P0.0001P=0.0009P0.0001P=0.052 P0.0001索坦 vs. 干擾素中位治療持續(xù)時(shí)間 (月)仍在接受治療的患者 (%)因不良事件導(dǎo)致的停藥率 (%)不良事件 (%)索坦 (n=375)干擾素- (n=360)所有級(jí)別3級(jí)4級(jí)級(jí)所有級(jí)別3 級(jí)4 級(jí)腹瀉61901510乏力5411052131惡心52503510味覺障礙46101500厭食34202820消化不良3120510嘔吐31401210高血壓30120410口腔炎3

11、010410手足綜合癥2990310皮膚變色2710100粘膜炎2620310皮疹2411810衰弱20711940頭發(fā)顏色改變2000100不良事件 (%)索坦 (n=375)干擾素- (n=360)所有級(jí)別3級(jí)4級(jí)所有級(jí)別3 級(jí)4級(jí)鼻衄1810200肢端痛1810301頭痛14101600甲狀腺機(jī)能減退1420210心臟射血分?jǐn)?shù)下降1330310外周水腫1310100脫發(fā)1200900體重下降12101410胃腸脹氣1100200腹痛1120300關(guān)節(jié)痛11101410呼吸困難1020811發(fā)熱8103510肌痛80.05其余各組間差異都達(dá)到了統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異B+IFN-1B+IFN-2S

12、OR3SUN4中位無進(jìn)展生存期 (月)036912IFN-10.48.411.05.0PAZ5*B=貝伐單抗SOR=索拉非尼SUN=索坦PAZ=帕唑帕尼MSKCC危險(xiǎn)因素：HGB低、校正血鈣高、LDH高、全身狀態(tài)差、 初始診斷到開始治療的時(shí)間1年；低危0個(gè)；中危12個(gè)；高危3+個(gè)Motzer RJ, et al. ECCO 2007.Escudier B, et al. Lancet 2007;370:21032111.Rini BI, et al. ASCO GU, 2008.中位PFS時(shí)間 (月)貝伐單抗+IFN-索坦IFN-+6.5個(gè)月Motzer

13、RJ, et al. ECCO 2007.Escudier B, et al. Lancet 2007;370:21032111.Rini BI, et al. ASCO GU, 2008.Dutcher JP, et al. ASCO 2007.中位PFS時(shí)間 (月)貝伐單抗+IFN-索坦IFN-替西羅莫司*+6.9個(gè)月MSKCC危險(xiǎn)因素：HGB低、校正血鈣高、LDH高、全身狀態(tài)差、 初始診斷到開始治療的時(shí)間1年；低危0個(gè)；中危12個(gè)；高危3+個(gè)中位PFS時(shí)間 (月)貝伐單抗+IFN-索坦IFN-替西羅莫司*+2.7個(gè)月+2.8個(gè)月Motzer RJ, et al. ECCO 2007.Es

14、cudier B, et al. Lancet 2007;370:21032111.Rini BI, et al. ASCO GU, 2008.Dutcher JP, et al. ASCO 2007.MSKCC危險(xiǎn)因素：HGB低、校正血鈣高、LDH高、全身狀態(tài)差、 初始診斷到開始治療的時(shí)間1年；低危0個(gè)；中危12個(gè)；高危3+個(gè)1. Escudier B, et al. J Clin Oncol 2009; 27(15S): Abs. 5020. 2. Rini B, et al. J Clin Oncol 2009; 27(15S): LBA5019. 3. Motzer RJ, et al

15、. J Clin Oncol 2009; 27:3584-3590.23.318.3ITT26.4無后續(xù)治療人群28.1*21.317.421.814.1IFN-B+IFN-1B+IFN-2SUN3SUN3中位生存期 (月)101520253024B=貝伐單抗SOR=索拉非尼SUN=索坦首選推薦首選推薦2009索坦一線，最高級(jí)別證據(jù)索拉非尼二線2010首選推薦治療晚期腎細(xì)胞癌劑量50mg 一天一次方法用4周/停2周給藥口服膠囊，與食物同服或不同服均可Lee J, et al. 2011 ASCO-GU Abstract 325.索坦患者 (N=29)ECOG PS0-1可測(cè)量病灶足夠器官功能無

16、腦轉(zhuǎn)移主要終點(diǎn)：RR次要終點(diǎn)：TTP、安全性、OS 中位年齡：52(18-76)歲 既往腎切除：84% MSKCC危險(xiǎn)度高危：24%中危：45% 組織學(xué)類型乳頭狀腎癌：21例嫌色細(xì)胞腎癌：4例 2例患者在完成第一周期前因毒性中斷治療療效(%)療效N=29RR 38DCR90% 乳頭狀腎癌 43中位緩解持續(xù) (月) 12.7 (8.6-23.4) 嫌色細(xì)胞腎癌 25中位OS (月)17.9SD52p 兩組患者中，大多數(shù)治療相關(guān)AEs的發(fā)生率相似;p 乏力、咳嗽、納差、貧血、尿路感染等在高齡患者(70歲) 中的發(fā)生率較高；p 手足綜合癥、發(fā)色改變?cè)诘妄g組患者(70歲)發(fā)生率高pts75ypts75

17、yNumber1441237Median PFS5.5m7.5mp=0.139Median OS16.8m19.7mp=0.332ORR18%25%p=0.097結(jié)論：結(jié)論：高齡不是轉(zhuǎn)移性腎癌患者接受舒尼替尼治療的障礙高齡不是轉(zhuǎn)移性腎癌患者接受舒尼替尼治療的障礙定病人病人編號(hào)編號(hào)治療治療周期周期數(shù)數(shù)放射學(xué)評(píng)估放射學(xué)評(píng)估17腎和胰結(jié)節(jié)縮小24腎和腎上腺密度減少,肺部病灶尺寸反應(yīng)312胰腺結(jié)節(jié)縮小，腎臟病灶密度減少410腎和肝的結(jié)節(jié)縮小59腎臟病灶直徑和密度減少, 頭皮上的皮下病灶完全緩解611腎/肝病灶直徑和密度減少720腎結(jié)節(jié)縮小87腎臟病灶穩(wěn)定91尚未評(píng)估舒尼替尼在遺傳性透明細(xì)胞癌的反應(yīng)形式

18、結(jié)論: 舒尼替尼一線治療VHL綜合征病人，較好控制腎臟腫瘤，也可以控制伴隨VHL相關(guān)的損傷疾病無進(jìn)展生存期疾病無進(jìn)展生存期(PFS)(PFS)作為作為VEGFVEGF靶向藥物治靶向藥物治療晚期腎細(xì)胞癌患者總生存期的預(yù)測(cè)參數(shù)療晚期腎細(xì)胞癌患者總生存期的預(yù)測(cè)參數(shù)A 一線用藥一線用藥病例數(shù)病例數(shù)舒尼替尼91索拉非尼16阿西替尼8貝伐單抗&干擾素/依維莫司4對(duì)于PFS和OS的風(fēng)險(xiǎn)值均將HTN作為時(shí)間依賴的共同變量，通過Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型計(jì)算客觀緩解率，疾病無進(jìn)展生存期 ， 總生存期按高血壓狀況分析結(jié)論: 接受舒尼替尼治療后有高血壓的晚期腎癌患者，顯著提高患者預(yù)后，并且未顯著提高患者的高血壓不良

19、反應(yīng)，高血壓已經(jīng)成為舒尼替尼療效的預(yù)測(cè)因子手足皮膚反應(yīng)是舒尼替尼治療晚期腎細(xì)胞癌患者療效的潛在生物標(biāo)記SUN with HFS(+)SUN with HFS(-)N179591ORR(%)55.632.7PFS(m)14.38.3OS(m)38.318.9結(jié)論:晚期腎癌患者，接受舒尼替尼治療,發(fā)生手足皮膚反應(yīng)能提高患者預(yù)后，這些發(fā)現(xiàn)預(yù)示手足皮膚反應(yīng)可能成為療效預(yù)測(cè)的潛在生物標(biāo)記 Michaelson MD, et al. 2011 ASCO-GU abstract320Phase II Study of Sunitinib in Patients With MetastaticUrotheli

20、al CancerD. J. Gallagher, M. I. Milowsky, S. R. Gerst, A. Iasonos, M. G. Boyle, A. Trout, J. Riches, D. F. Bajorin /ct2/show/NCT00794950/ct2/show/NCT01118351MD Michaelson, S Oudard, Y-C Ou, L Sengelv, F Saad, N Houede, P Ostler, A Stenzl, G Daugaard, R

21、 Jones, F Laestadius, A Bahl, D Castellano, J Gschwend, T Maurina, D Ye, I Chen, S-L Wang, E Chow Maneval靶向藥物靶向藥物Wilhelm S et al. Clin Cancer Res. 2004;64:7099-7109.靶向治療藥物作用機(jī)理雙通道雙通道微血管形成微血管形成RAS內(nèi)皮細(xì)胞或周圍細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞或周圍細(xì)胞增殖增殖轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)移血管生成血管生成:PDGF-VEGFVEGFR-2分化分化線粒體線粒體細(xì)胞凋亡細(xì)胞凋亡腫瘤細(xì)胞腫瘤細(xì)胞PDGFVEGFEGF增殖增殖存活存活線粒體線粒體EGFHIF-2