1、原發(fā)性膽汁性肝硬化優(yōu)秀 原發(fā)性膽汁性肝硬化原發(fā)性膽汁性肝硬化Primary Biliary CirrhosisPrimary Biliary Cirrhosis （PBCPBC） 原發(fā)性膽汁性肝硬化優(yōu)秀發(fā)現(xiàn)史發(fā)現(xiàn)史 18261826年，年，RayerRayer發(fā)表了第一篇有關(guān)發(fā)表了第一篇有關(guān)黃瘤發(fā)生黃瘤發(fā)生在中年婦女在中年婦女身上的文章，身上的文章， 在在18511851Ad disonAd dison和和GallGall觀察到了皮膚的結(jié)節(jié)性觀察到了皮膚的結(jié)節(jié)性黃瘤和肝黃瘤和肝臟病理臟病理的相關(guān)性。的相關(guān)性。 VirchonVirchon是第一位描述這些是第一位描述這些皮膚損害和膽汁郁積和肝硬

2、皮膚損害和膽汁郁積和肝硬化化的相關(guān)性。的相關(guān)性。 在在18761876年，年，HanotHanot描述了高營養(yǎng)肝硬化和慢性搔氧之間描述了高營養(yǎng)肝硬化和慢性搔氧之間的關(guān)系，這闡明了由于肝實質(zhì)損害所致的的關(guān)系，這闡明了由于肝實質(zhì)損害所致的膽汁郁積是搔膽汁郁積是搔癢的原因癢的原因。原發(fā)性膽汁性肝硬化優(yōu)秀What is Primary Biliary CirrhosisPrimary Biliary Cirrhosis （PBCPBC）？）？ Etiology unknown Chronic nonsuppurativeChronic nonsuppurative destructive destru

3、ctive cholangitis cholangitis exclusively intrahepatic bile ducts原發(fā)性膽汁性肝硬化優(yōu)秀病原學(xué)病原學(xué)PBC PBC 發(fā)病原因不清楚，有以下因素：發(fā)病原因不清楚，有以下因素：1 1、遺傳因素、遺傳因素2 2、環(huán)境因素、環(huán)境因素3 3、免疫學(xué)的因素、免疫學(xué)的因素4 4、細(xì)菌學(xué)的因素、細(xì)菌學(xué)的因素5 5、淋巴細(xì)胞改變、淋巴細(xì)胞改變6 6、白三烯做為致病因素、白三烯做為致病因素7 7、肝細(xì)胞膜抗體、肝細(xì)胞膜抗體原發(fā)性膽汁性肝硬化優(yōu)秀流行病學(xué)流行病學(xué) 亞洲人、白種人、猶太人、黑人和東方亞洲人、白種人、猶太人、黑人和東方人都容易被感染人都容易

4、被感染 有家庭聚集性有家庭聚集性 第二代較早期出現(xiàn)第二代較早期出現(xiàn) 母女發(fā)病率最高母女發(fā)病率最高 病人親屬的線粒體抗體檢出率升病人親屬的線粒體抗體檢出率升高高 環(huán)境因素環(huán)境因素 原發(fā)性膽汁性肝硬化優(yōu)秀臨臨 床床 表表 現(xiàn)現(xiàn)原發(fā)性膽汁性肝硬化優(yōu)秀概述一概述一 90%90%的的PBCPBC患者為女性患者為女性 年齡多為年齡多為40604060歲，也有小至歲，也有小至2020歲或大至歲或大至8080歲歲 起病隱襲起病隱襲 瘙癢與黃疸瘙癢與黃疸原發(fā)性膽汁性肝硬化優(yōu)秀概述二、概述二、瘙癢與黃疸瘙癢與黃疸 病人最初可能因瘙癢到皮膚科就診病人最初可能因瘙癢到皮膚科就診 多數(shù)：瘙癢開始后多數(shù)：瘙癢開始后6 6

5、個月到兩年個月到兩年出現(xiàn)黃疸出現(xiàn)黃疸 約約1/41/4的病人，瘙癢與黃疸同時開始的病人，瘙癢與黃疸同時開始 先黃后癢者極少見先黃后癢者極少見 只黃不癢更為罕見只黃不癢更為罕見 瘙癢可發(fā)生于妊娠期間，易與瘙癢可發(fā)生于妊娠期間，易與妊娠膽汁妊娠膽汁淤積癥淤積癥混淆混淆 原發(fā)性膽汁性肝硬化優(yōu)秀概述三概述三其他癥狀其他癥狀 慢性右上腹疼痛常見（慢性右上腹疼痛常見（1717），可持續(xù)），可持續(xù)或緩解，需進(jìn)行或緩解，需進(jìn)行ERCPERCP才能診斷才能診斷 常出現(xiàn)乏力常出現(xiàn)乏力原發(fā)性膽汁性肝硬化優(yōu)秀有癥狀患者有癥狀患者 中年女性中年女性 皮膚瘙癢伴慢性進(jìn)行性黃疸皮膚瘙癢伴慢性進(jìn)行性黃疸 可觸及肝臟可觸及肝臟

6、 肝功：肝功： - -血清膽紅素血清膽紅素 2 2 ULMULM - - ALP-4 ALP-4 ULMULM - -AST-2AST-2 ULMULM - -白蛋白正常白蛋白正常 血清線粒體抗體血清線粒體抗體1 1：4040 肝臟組織學(xué)表現(xiàn)支持肝臟組織學(xué)表現(xiàn)支持 ERCPERCP（如果診斷可疑）：正常的肝內(nèi)膽管（如果診斷可疑）：正常的肝內(nèi)膽管原發(fā)性膽汁性肝硬化優(yōu)秀無癥狀患者無癥狀患者 常規(guī)實驗室檢查常規(guī)實驗室檢查ALPALP升高升高 血清抗線粒體抗體陽性血清抗線粒體抗體陽性 調(diào)查其他疾病，特別是膠原病或甲狀腺調(diào)查其他疾病，特別是膠原病或甲狀腺疾病疾病 肝腫大肝腫大原發(fā)性膽汁性肝硬化優(yōu)秀PBC

7、: Clinical PBC: Clinical manifestationmanifestation Fatigue（乏力）（乏力） 70 Pruritus （瘙癢）（瘙癢） 69 Jaundice（黃疸）（黃疸） 30 Pigmentation （色素沉著）（色素沉著） 55 Hepatomegaly（肝腫大）（肝腫大） 50 Splenomegaly（脾腫大）（脾腫大） 30 Xanthoma（黃瘤）（黃瘤） 20 Asymptomatic（無癥狀無癥狀 ） 30原發(fā)性膽汁性肝硬化優(yōu)秀臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)原發(fā)性膽汁性肝硬化優(yōu)秀SchaffnerSchaffner和和PopperPopper劃

8、分劃分PBCPBC為為5 5個期個期1 1、前驅(qū)期、前驅(qū)期2 2、少癥狀期、少癥狀期3 3、有癥狀無黃疸期、有癥狀無黃疸期4 4、黃疸期、黃疸期5 5、后期、后期原發(fā)性膽汁性肝硬化優(yōu)秀 1 1、前驅(qū)期、前驅(qū)期 無特征性癥狀（如乏力、虛脫、短暫的輕無特征性癥狀（如乏力、虛脫、短暫的輕度瘙癢度瘙癢 ） 輕度肝腫大（輕度肝腫大（30%30%），不伴脾腫大），不伴脾腫大 若酶學(xué)提示膽汁郁積和抗線粒體抗體升高，若酶學(xué)提示膽汁郁積和抗線粒體抗體升高，就可以做出早期診斷就可以做出早期診斷 原發(fā)性膽汁性肝硬化優(yōu)秀 2 2、少癥狀期、少癥狀期頻繁加重的頻繁加重的瘙癢瘙癢 輕度心理改變?nèi)タ淳窨戚p度心理改變?nèi)タ淳?/p>

9、神科乏力，可能發(fā)生關(guān)節(jié)痛乏力，可能發(fā)生關(guān)節(jié)痛肝腫大（肝腫大（50%50%） ，多無脾大，食管靜，多無脾大，食管靜脈曲張出血少見脈曲張出血少見原發(fā)性膽汁性肝硬化優(yōu)秀 3 3、有癥狀無黃疸期、有癥狀無黃疸期瘙癢瘙癢-瘙痕遍布背部、四肢瘙痕遍布背部、四肢乏力減輕乏力減輕瞼黃瘤和黃瘤不常觀察到瞼黃瘤和黃瘤不常觀察到可導(dǎo)致肢體感覺異?？蓪?dǎo)致肢體感覺異常 可見肝掌，蜘蛛痣可見肝掌，蜘蛛痣，偶見手指桿狀變。，偶見手指桿狀變。原發(fā)性膽汁性肝硬化優(yōu)秀3 3、有癥狀無黃疸期（續(xù)）、有癥狀無黃疸期（續(xù)） 肝大（肝大（70-80% ) 70-80% ) 脾大脾大 ( (20%)20%) 病人對病人對藥物的敏感性藥物的

10、敏感性增加，這些因素誘發(fā)或激化增加，這些因素誘發(fā)或激化了膽汁郁積和臨床癥狀了膽汁郁積和臨床癥狀 孕期黃疸，產(chǎn)后仍持續(xù)孕期黃疸，產(chǎn)后仍持續(xù)存在通常提示存在通常提示PBC PBC 膽汁中膽固醇分泌增加膽汁中膽固醇分泌增加-膽石膽石原發(fā)性膽汁性肝硬化優(yōu)秀分別出現(xiàn)什么分別出現(xiàn)什么現(xiàn)象現(xiàn)象 4 4、黃疸期、黃疸期 瘙癢、黃疸瘙癢、黃疸 血清膽紅素通常超過血清膽紅素通常超過5mg% 5mg% 脂溶性維生素吸收障礙（脂溶性維生素吸收障礙（VAVA、 VDVD、 VKVK） 少數(shù)病人出現(xiàn)血銅少數(shù)病人出現(xiàn)血銅 尿銅排出尿銅排出 原發(fā)性膽汁性肝硬化優(yōu)秀 5 5、后期、后期 肝硬化完整征象肝硬化完整征象 黃疸可伴隨

11、黃疸可伴隨皮膚黑色素沉著皮膚黑色素沉著，瞼黃瘤、黃瘤瞼黃瘤、黃瘤以及以及肝掌增多肝掌增多 腹水，食管胃底靜脈曲張出血腹水，食管胃底靜脈曲張出血 膿毒病或肝昏迷最終引致死亡膿毒病或肝昏迷最終引致死亡 肝細(xì)胞癌發(fā)生肝細(xì)胞癌發(fā)生 （33%33%的男性和的男性和5%5%的女性病人）的女性病人）原發(fā)性膽汁性肝硬化優(yōu)秀 原發(fā)性膽汁性肝硬化優(yōu)秀PBC患者面部的黃斑瘤患者面部的黃斑瘤原發(fā)性膽汁性肝硬化優(yōu)秀相關(guān)疾病相關(guān)疾病 幾乎與所有的自身免疫性疾病有關(guān)幾乎與所有的自身免疫性疾病有關(guān) 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎皮肌炎皮肌炎混合性結(jié)締組織病混合性結(jié)締組織病系統(tǒng)性紅斑狼瘡系統(tǒng)性紅斑狼瘡 其他其他 Sj干燥綜合征干

12、燥綜合征 硬皮病硬皮病原發(fā)性膽汁性肝硬化優(yōu)秀輔助檢查輔助檢查原發(fā)性膽汁性肝硬化優(yōu)秀Clincal biochemistryClincal biochemistry ALT/ASTALT/AST AKP/rGT AKP/rGT Bilirubin Bilirubin (in late stages)(in late stages) Cholesterol Cholesterol in early cases, in early cases, in in late stageslate stages Bile acid Bile acid 原發(fā)性膽汁性肝硬化優(yōu)秀Immunological abno

13、rmalityImmunological abnormality Autoantibody Autoantibody Positive ratePositive rate AMA/AMA-M2 96%AMA/AMA-M2 96% RF RF 70%70% SMA SMA 66%66% Thyroid specific antibody 41Thyroid specific antibody 41 ANA ANA 23%23% anti-DNA Ab 22anti-DNA Ab 22 (IgM (IgM 80%) 80%)原發(fā)性膽汁性肝硬化優(yōu)秀HistologyHistology組織學(xué)上分四期：

14、組織學(xué)上分四期：1 1期期 ，鮮紅色膽管病變，鮮紅色膽管病變2 2期，期，小膽管增生小膽管增生3 3期，期，疤痕（間隔纖維化和橋接形成）疤痕（間隔纖維化和橋接形成）4 4期，期，肝硬化肝硬化 唯一有診斷意義的病變是間隔或小葉間膽管唯一有診斷意義的病變是間隔或小葉間膽管受損受損 這種分期具有局限性，因為肝臟的這種分期具有局限性，因為肝臟的變化是局灶性的，所以不同部分以變化是局灶性的，所以不同部分以不同速度進(jìn)展，各期可重疊。不同速度進(jìn)展，各期可重疊。原發(fā)性膽汁性肝硬化優(yōu)秀膽管炎期：膽管炎期： 基底膜破碎，上皮細(xì)胞不規(guī)則，單基底膜破碎，上皮細(xì)胞不規(guī)則，單 核細(xì)胞侵潤入界板核細(xì)胞侵潤入界板 （ 660

15、）原發(fā)性膽汁性肝硬化優(yōu)秀病理組化：肉芽腫病理組化：肉芽腫 （ 330）原發(fā)性膽汁性肝硬化優(yōu)秀病理組化：病理組化：PBC病人的馬洛里小體病人的馬洛里小體 （ 820）原發(fā)性膽汁性肝硬化優(yōu)秀病理組化：病理組化： PBC病人的膽汁郁積病人的膽汁郁積 （ 1600）原發(fā)性膽汁性肝硬化優(yōu)秀病理組化：病理組化： 四期四期PBC病人的肝硬化改變病人的肝硬化改變 （125）原發(fā)性膽汁性肝硬化優(yōu)秀診斷及鑒別診斷診斷及鑒別診斷原發(fā)性膽汁性肝硬化優(yōu)秀 ALT , rGT ： US, CT, MRI() AMA/AMA-M2 +，OR histology AMA/AMA-M2 +，with normal bioche

16、mistry and histology- followup!PBC: DiagnosisPBC: Diagnosis原發(fā)性膽汁性肝硬化優(yōu)秀PBC: Differential PBC: Differential diagnosisdiagnosis PBC female + pruritus+ ALT/ASL AKP/rGT AMA-M2 ERCP Sjogren AIHyoung and middle age femlepruritus+ALT/ASTAKP/rGTANA/SMA/LKM1/SLAERCP SLE/RA PSCmale+pruritus+ALT/ASLAKP/rGTANCAE

17、RCPUC原發(fā)性膽汁性肝硬化優(yōu)秀治治 療療原發(fā)性膽汁性肝硬化優(yōu)秀PBC: therapeutic agentsPBC: therapeutic agents 藥物藥物(medicine)皮質(zhì)激素（皮質(zhì)激素（corticosteroids)硫唑嘌呤硫唑嘌呤(azothioprine)環(huán)孢素環(huán)孢素(cyclosporine A)D-青霉胺（青霉胺（penicillamine)甲氨喋呤甲氨喋呤(Methotrexate)秋水仙素秋水仙素 (cochicine)馬洛替脂馬洛替脂 （malotilate)沙利度胺（沙利度胺（Thalidomide）熊去氧膽酸熊去氧膽酸(UDCA) efficacypro

18、baleminimalnono in trialminimalnonodefinite side effect 000原發(fā)性膽汁性肝硬化優(yōu)秀Ursodeoxycholic AcidUrsodeoxycholic AcidUDCAUDCA原發(fā)性膽汁性肝硬化優(yōu)秀The goal of UDCA in PBCThe goal of UDCA in PBC 癥狀改善癥狀改善( relieving symptoms) 生化指標(biāo)改善生化指標(biāo)改善(improving biochemical tests) 組織學(xué)改善組織學(xué)改善( halting histological progression) 生存改善生存

19、改善( improving survival) 肝移植的需求減少肝移植的需求減少( decreasing the need of OLT)原發(fā)性膽汁性肝硬化優(yōu)秀Beuers U, et al. Hepatology 1998; 28:原發(fā)性膽汁性肝硬化優(yōu)秀 Promote bile secretion Ca+ influx, PKC, MAPK：Erk-1, 2 Anti-apoptosis oppose cytotoxicity of hydrophobic bile acids Immune regulation ? inhibit HLA-I, II expression in hepa

20、tocytes, bile duct epithelium inhibit production of IL-2, IL-4, IFNg g byPBMC corticosteriod-like action?UDCA: mechanism of actionBeuers U, et al. Hepatology 1998; 28Gastroenterol and Hepatol 1998; 13:659-64.原發(fā)性膽汁性肝硬化優(yōu)秀UDCA improves survial of PBC UDCA improves survial of PBC patientspatientsPoupan

21、RE, et al. N Engl J Med 1994; 330:1332-7.原發(fā)性膽汁性肝硬化優(yōu)秀UDCA Prolongs OLT-free UDCA Prolongs OLT-free Survival in PBC PatientsSurvival in PBC PatientsProbability of survival %Poupan RE, et al. Gastroenterology 1997; 113:884原發(fā)性膽汁性肝硬化優(yōu)秀PBC- 10 yearPBC- 10 years UDCAs UDCAPoupan RE, et al. Hepatology 1999;

22、29;1668-71.原發(fā)性膽汁性肝硬化優(yōu)秀PBC:symptomatic treatmentPBC:symptomatic treatment瘙癢瘙癢(pruritus) 膽酪胺膽酪胺(choletyramine) 4g早餐前后（早餐前后（16g/d) 利福平利福平(rifampicin) 150 mg, bid 其它試驗性藥物那絡(luò)酮其它試驗性藥物那絡(luò)酮(naloxone)、那曲酮那曲酮(naltrexone) 肝移植肝移植(Orthotopic Liver Transplantation, OLT)骨質(zhì)疏松骨質(zhì)疏松(osteopenia) Ca 1.5g /d, Vit D 1000 IU/d (絕經(jīng)后婦女絕經(jīng)后婦女 HRT) 二膦酸鹽二膦酸鹽(biphosphonates)脂溶性維生素脂溶性維生素( fat soluble vitamins) Vit K 10 mg, im/iv, 每月一次每月一次 (Vit E 100 mg, bid) Vit D (Vit A 2.55萬萬IU, biwtiW) Heathcote EJ. Hepatology 2000; 31:1005-13 原發(fā)性膽汁性肝硬化優(yōu)秀OLT improves survivalsOLT improves survivals 1 yr 83%1 yr 83% 5 yr 78%5 yr