1、青霉素類(lèi)抗生素藥物的研究摘要 本文主要對(duì)青霉素類(lèi)藥物的分類(lèi)、影響其抗菌作用的主要因素、細(xì)菌對(duì)-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素耐藥機(jī)制、使用青霉素類(lèi)藥物應(yīng)注意的問(wèn)題以及青霉素類(lèi)藥物的配伍禁忌等幾個(gè)方面進(jìn)行分析闡述。關(guān)鍵詞 霉素類(lèi) -內(nèi)酰胺類(lèi) 抗生素青霉素類(lèi)是一類(lèi)重要的-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素，它們可由發(fā)酵液提取或半合成而制得，各種-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素的作用機(jī)制均相似，內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素與細(xì)胞膜上的青霉素結(jié)合蛋白（PBP）結(jié)合而阻礙細(xì)菌細(xì)胞壁粘肽的合成，使之不能交聯(lián)而造成細(xì)胞壁的缺損，致使細(xì)菌細(xì)胞破裂而死亡。這一過(guò)程發(fā)生在細(xì)菌細(xì)胞的繁殖期，因此本類(lèi)藥物為繁殖期殺菌藥。細(xì)菌細(xì)胞有細(xì)胞壁，而哺乳動(dòng)物的細(xì)胞無(wú)細(xì)胞壁，故此青霉素類(lèi)對(duì)動(dòng)物

2、細(xì)胞的毒性很低，有效抗菌濃度的青霉素對(duì)動(dòng)物細(xì)胞幾乎無(wú)任何影響。1青霉素類(lèi)藥物的分類(lèi)青霉素類(lèi)可分為：天然青霉素和半合成青霉素（1）耐酸青霉素 苯氧青霉素包括青霉素V和苯氧乙基青霉素（2）耐酶青霉素化學(xué)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)是通過(guò)?；鶄?cè)鏈（R1）的空間位障作用保護(hù)了-內(nèi)酰胺環(huán)，使其不易被酶水解，耐酸、耐酶、可口服。用于耐青霉素的金葡菌感染。常用苯唑西林（新青霉素），氯唑西林，雙氯西林與氟氯西林。（3）廣譜青霉素對(duì)革蘭陽(yáng)性及陰性菌都有殺菌作用，還耐酸可口服，但不耐酶，對(duì)綠膿桿菌無(wú)效。常用氨芐西林， 阿莫西林， 匹氨西林。（4）抗綠膿桿菌廣譜青霉素 其抗菌譜與氨芐西林相似。特點(diǎn)是對(duì)綠膿桿菌及變形桿菌作用較強(qiáng)。常用羧

3、芐西林 磺芐西林 替卡西林，呋芐西林，（抗綠膿桿菌較羧芐西林強(qiáng)610倍），阿洛西林，哌拉西林。2 影響抗菌作用的主要因素影響青霉素類(lèi)藥物抗菌作用的因素主要有：（1）藥物透過(guò)革蘭陽(yáng)性菌細(xì)胞壁或陰性菌脂蛋白外膜（即第一道穿透屏障）的難易；（2）對(duì)-內(nèi)酰胺酶（第二道酶水解屏障）的穩(wěn)定性；（3）對(duì)抗菌作用靶位PBPs的親和性。3細(xì)菌對(duì)-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素的耐藥機(jī)制細(xì)菌對(duì)-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素耐藥機(jī)制可概括為：（1）細(xì)菌產(chǎn)生-內(nèi)酰胺酶（青霉素酶、頭孢菌素酶等）使易感抗生素水解而滅活。（2）對(duì)革蘭陰性菌產(chǎn)生的-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定的廣譜青霉素和第二、三代頭孢菌素，其耐藥發(fā)生機(jī)制不是由于抗生素被-內(nèi)酰胺酶水解 ，而是由于抗生

4、素與大量的-內(nèi)酰胺酶迅速、牢固結(jié)合，使其停留于胞膜外間隙中，因而不能進(jìn)入靶位（PBPs）發(fā)生抗菌作用。此種-內(nèi)酰胺酶的非水解機(jī)制又稱(chēng)為“牽制機(jī)制”。（3）PBPs靶蛋白與抗生素親和力降低、PBPs增多或產(chǎn)生新的PBPs均可使抗生素失去抗菌作用。（4）細(xì)菌的細(xì)胞壁或外膜的通透性改變，使抗生素不能或很少進(jìn)入細(xì)菌體內(nèi)到達(dá)作用靶位。（5）由于細(xì)菌缺少自溶酶而出現(xiàn)細(xì)菌對(duì)抗生素的耐藥性，即抗生素具有正常的抑菌作用，但殺菌作用差。細(xì)菌耐藥性是感染性疾病化學(xué)治療過(guò)程中經(jīng)常遇到的十分棘手的問(wèn)題。盡管青霉素對(duì)多數(shù)革蘭氏陽(yáng)性菌有很強(qiáng)的抗菌作用，但許多耐藥菌株如耐藥金黃色葡萄球菌對(duì)其失去了敏感性。所以可將抗生素制成脂

5、質(zhì)劑后提高其對(duì)耐藥菌株的抗菌活性，對(duì)金黃色葡萄球菌及其對(duì)外源性-內(nèi)酰胺酶的耐受性有顯著效果1。4青霉素類(lèi)藥物的配伍禁忌（1）不可與大環(huán)內(nèi)脂類(lèi)抗生素如紅霉素、麥迪霉素、螺旋霉素等合用。因?yàn)榧t霉素等是快效抑菌劑，當(dāng)服用紅霉素等藥物后，細(xì)菌生長(zhǎng)受到抑制，使青霉素?zé)o法發(fā)揮殺菌作用，從而降低藥效7。（2）不可與堿性藥物合用。如在含青霉素的溶液中加入氨茶堿、碳酸氫鈉或磺胺嘧啶鈉等，可使混合液的pH8，青霉素可因此失去活性。（3）青霉素在偏酸性的葡萄糖輸液中不穩(wěn)定，長(zhǎng)時(shí)間靜滴過(guò)程中會(huì)發(fā)生分解，不僅療效下降，而且更易引起過(guò)敏反應(yīng)。因此青霉素應(yīng)盡量用生理鹽水配制滴注，且滴注時(shí)間不可過(guò)長(zhǎng)。在治療時(shí)，青霉素，鏈霉素

6、應(yīng)忌喂含土霉素的飼料添加劑，并停喂青貯飼料和酒糟。因?yàn)檫@些飼料和飼料添加劑酸性較強(qiáng)，青霉素和鏈霉素在酸性條件下，藥效極易被破壞8。（4）青霉素在干燥狀態(tài)下較穩(wěn)定，一旦溶解即不斷分解。其溶液放置的時(shí)間越長(zhǎng)，分解也越多，且致敏物質(zhì)也不斷增加。因此要“現(xiàn)配現(xiàn)用”，不宜溶解后存放，以保證藥效，減少致敏物質(zhì)的產(chǎn)生。（5）每日一次靜滴給藥方法并不可取。因?yàn)楫?dāng)停止滴入后，體內(nèi)藥物迅速消除，待第二天給藥，因間隔時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，細(xì)菌又大量繁殖。（6）在搶救感染性休克時(shí)，不宜與阿拉明或新福林混合靜滴。因?yàn)榘⒗髋c青霉素G可起化學(xué)反應(yīng)，生成酒石酸鉀（鈉），影響兩者的效價(jià)；新福林與青霉素G鉀（鈉），可生成氯化鉀（鈉），使兩

7、者效價(jià)均降低。（7）不可與維生素C混合靜滴。因?yàn)榫S生素C具有較強(qiáng)的還原性，可使青霉素分解破壞，且維生素C注射液中的每一種成分，都能影響氨苯青霉素的穩(wěn)定性，使其降效或失效。（8）不可與含醇的藥物合用，如氫化可的松、氯霉素等均以乙醇為溶媒，乙醇能加速-內(nèi)酰胺環(huán)水解，而使青霉素降效。（9）青霉素與酚妥拉明、去甲腎上腺素、阿托品、撲爾敏、輔酶A、細(xì)胞色素C、維生素B6、催產(chǎn)素、利血平、苯妥英鈉、氯丙臻、異丙臻等藥混合后，可發(fā)生沉淀、混濁或變色，應(yīng)禁忌混合靜滴。（10）不宜與四環(huán)素、氯霉素、紅霉素、維生素C、氨基糖甙類(lèi)合并靜注。5. 青霉素和其他抗生素的聯(lián)合使用青霉素可以和其他抗生素聯(lián)合使用以增強(qiáng)它的藥

8、效，如一種有增效作用的青霉素溶酶A99在獸醫(yī)臨床上可以很好的應(yīng)用。A99是一種能夠提高青霉素鉀或鈉鹽及氨芐青霉素的臨床藥效，可以防止青霉素過(guò)敏反應(yīng)，并具有抗炎、清熱、改善消化，集多功能為一體的增效劑9。在治療事例上也有很好的體現(xiàn)，如在治療一例豬梭菌性腸炎（又稱(chēng)C型仔豬紅痢病）的病例中，采用青霉素配合鏈霉素做成舐劑對(duì)仔豬紅痢病進(jìn)行預(yù)防實(shí)驗(yàn)，效果顯著10。在另一例治療奶牛乳腺炎的病例中，抗生素的聯(lián)合使用也起了很大的作用。乳腺炎是影響奶產(chǎn)量的重要疾病之一，如何在干乳期有效地防治乳腺炎是一個(gè)十分重要的課題。國(guó)內(nèi)牧場(chǎng)通常采用青霉素、鏈霉素組合制劑來(lái)防治乳腺炎，它們對(duì)鏈球菌的效果較好，但對(duì)葡萄球菌效力較差

9、，且會(huì)產(chǎn)生抗球菌。浙江農(nóng)業(yè)大學(xué)研制的復(fù)方（長(zhǎng)效）青霉素油劑（TA-125）對(duì)防治干乳期及產(chǎn)后初期乳腺炎有良效，據(jù)此研制出的芐星鄰氯青霉素（油劑注射劑）有更好的效果11。而用青霉素混合油劑（由普魯卡因青霉素和硫酚鏈霉素混合而成的滅菌制劑）治療奶牛干乳期的乳房炎在獸醫(yī)臨床上也廣泛應(yīng)用12。再如在治療羔羊傳染性口膜炎（俗稱(chēng)口瘡）中運(yùn)用病毒靈混合青霉素使用，有良好效果13。還有許多復(fù)方制劑如阿莫克拉夫等藥可以增效14。6 青霉素的檢測(cè)青霉素是目前我國(guó)最常用的抗菌藥之一，為獸醫(yī)臨床的首選藥。近幾年來(lái)，在獸藥市場(chǎng)上出現(xiàn)了以無(wú)抗菌藥效的葡萄糖冒充青霉素的假劣產(chǎn)品，嚴(yán)重妨礙了畜禽疾病的治療，同時(shí)也對(duì)我們進(jìn)行青

10、霉素含量的定量分析監(jiān)測(cè)增加了一定的難度。目前用測(cè)定青霉素和葡萄糖單方含量時(shí)分別采用酸堿法和旋光度法，但對(duì)青霉素和葡萄糖混合物則不能用酸堿法準(zhǔn)確測(cè)定青霉素。因?yàn)槠咸烟窃趬A性條件下水浴后也顯紅色，干擾終點(diǎn)判斷。所以就摸索出用碘量法準(zhǔn)確測(cè)定混有葡萄糖的劣質(zhì)產(chǎn)品中青霉素的含量15。在畜牧業(yè)生產(chǎn)中。家畜人工受精作為先進(jìn)的繁殖技術(shù)中在轉(zhuǎn)化生產(chǎn)力方面取得顯著效益，越來(lái)月受到重視。在家畜人工受精技術(shù)中，家畜精液的稀釋是重要環(huán)節(jié)之一。一些微生物在-196下尚不能完全凍死。解凍后仍具致病力。所以在禽畜的精液保存過(guò)程中，為有效的抑制微生物的繁殖和滋生，絕大多數(shù)家畜精液稀釋液配方中都要加入青霉素、鏈霉素等抗菌藥物。其

11、加量一般為每100ml稀釋液中添加510萬(wàn)單位為宜。因此如何檢測(cè)家畜冷凍精液中青霉素的含量，這將是拓寬獸藥檢驗(yàn)為畜牧業(yè)生產(chǎn)服務(wù)的又一次值得開(kāi)發(fā)和探討的課題。后經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)“碘量法”很可行，很有效16。7. 使用青霉素類(lèi)藥物應(yīng)注意的問(wèn)題7.1 過(guò)敏反應(yīng)盡管青霉素類(lèi)藥物毒性較低，但有少數(shù)動(dòng)物對(duì)本類(lèi)藥物過(guò)敏，如產(chǎn)生皮疹、藥物熱、哮喘、血管神經(jīng)性水腫甚至過(guò)敏性休克，以后者最為兇險(xiǎn)，常于注射或皮試時(shí)發(fā)生，大約50在幾秒鐘至5分鐘內(nèi)發(fā)生，其余在20分鐘左右發(fā)生，應(yīng)十分注意。凡初次注射或停藥3大后再用者，都應(yīng)做皮膚過(guò)敏試驗(yàn)。如果皮試陰性（可以使用），但出現(xiàn)胸悶、氣喘、皮膚發(fā)癢等異常癥狀者，也不宜注射。注射青霉

12、素后，應(yīng)觀(guān)察20分鐘，一旦發(fā)生過(guò)敏性休克，應(yīng)立即用腎上腺素、氫化可的松等搶救。如有一病例：在注射青霉素和破傷風(fēng)抗毒素治療一匹病馬的過(guò)程中發(fā)生急性溶血性貧血。該馬在治療期間，直接抗球蛋白實(shí)驗(yàn)陽(yáng)性，而抗青霉素IgG抗體滴度高達(dá)1：1024。這匹馬的破傷風(fēng)和青霉素引發(fā)的溶血性貧血都被治愈，而后發(fā)生的肝功能衰竭可能是由于應(yīng)用了馬源破傷風(fēng)抗毒素引起的2。也可建立一種檢測(cè)犬青霉素過(guò)敏反應(yīng)的方法，以減少過(guò)敏現(xiàn)象的發(fā)生3。4.4應(yīng)盡量避免局部使用青霉素，避免過(guò)分饑餓時(shí)注射青霉素。因此時(shí)容易引起過(guò)敏反應(yīng)。7.2 劑量問(wèn)題目前使用青毒素劑量越來(lái)越大，有采用大劑量（1000萬(wàn)單位以上）或超大劑量的傾向。使用大劑量青

13、霉素可干擾凝血機(jī)制而造成出血，偶然因大量青霉素進(jìn)入中樞神經(jīng)而引起中毒，可產(chǎn)生抽搐、神經(jīng)根炎、大小便失禁，甚至癱瘓等“青霉素腦病”。因此不要隨意加大劑量。如果濫用則會(huì)導(dǎo)致中毒，如有一病例：一家養(yǎng)兔戶(hù)，剛開(kāi)始飼養(yǎng)便使用大量次類(lèi)抗生素加入飼料中長(zhǎng)期不間斷使用，3個(gè)月后有部分幼兔先后發(fā)病，表現(xiàn)為食欲減少或費(fèi)絕、水樣腹瀉，逐漸死亡，后送往治療，停止用藥，而后病情好轉(zhuǎn)，停止死亡4。所以次類(lèi)抗生素不可亂用，因?yàn)樗菀字率鼓c道正常菌落平衡失調(diào)，造成機(jī)能紊亂，進(jìn)而出現(xiàn)慢性中毒，損傷肝臟，因此在預(yù)防添加抗生素時(shí)，一定要根據(jù)實(shí)際情況合理安排。如果中毒雙黃連解毒。雙黃連為金銀花、黃芩、連翹的提取物、不但具有清熱解毒，

14、抗病毒，抗菌等功能，還可以改善微循環(huán)，消除自由基5?？梢愿鶕?jù)藥物劑量、用藥方法、療效等多方面提供合理的給藥方案6。7.3 現(xiàn)配現(xiàn)用青霉素類(lèi)藥物不宜溶解后，應(yīng)“現(xiàn)配現(xiàn)用”。因?yàn)榍嗝顾厝芤悍胖脮r(shí)間越長(zhǎng)，分解也越多，而且致敏物質(zhì)也不斷增多，易導(dǎo)致藥效降低以及過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生。參考文獻(xiàn)1. 楊永勝，劉明遠(yuǎn). 青霉素脂質(zhì)劑對(duì)耐藥金黃色葡萄球菌的抑菌效果的觀(guān)察.中國(guó)獸藥雜志. 1996，(1):302. Step ,DI 韓文沼. 青霉素引起破傷風(fēng)馬溶血性貧血和肝功能衰竭. 國(guó)外獸醫(yī)學(xué)：畜禽疾病. 1992，(5):153. 凌 雯，賀星亮. 犬青霉素皮內(nèi)過(guò)敏試驗(yàn). 中國(guó)獸藥雜志. 1995，(6):269

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