1、細(xì)胞器與疾病,中西醫(yī)臨床4班 王志超 2011-3-20,細(xì)胞器,細(xì)胞器,主要介紹以下兩種細(xì)胞器,線粒體 溶酶體,線粒體,中文名稱：線粒體 英文名稱：mitochondrion 定義：真核細(xì)胞中由雙層高度特化的單位膜圍成的細(xì)胞器。主要功能是通過氧化磷酸化作用合成ATP，為細(xì)胞各種生理活動(dòng)提供能量。 所屬學(xué)科：細(xì)胞生物學(xué)（一級(jí)學(xué)科）；細(xì)胞結(jié)構(gòu)與細(xì)胞外基質(zhì)（二級(jí)學(xué)科,線粒體,線粒體是1850年發(fā)現(xiàn)的，1898年命名。線粒體由兩層膜包被,外膜平滑,內(nèi)膜向內(nèi)折疊形成嵴,兩層膜之間有腔,線粒體中央是基質(zhì)?；|(zhì)內(nèi)含 有與三羧酸循環(huán)所需的全部酶類,內(nèi)膜上具有呼吸鏈酶系及ATP酶復(fù)合體。線粒體能為細(xì)胞的生命活

2、動(dòng)提供場所，是細(xì)胞內(nèi)氧化磷酸化和形成ATP的主要場所,有細(xì)胞動(dòng)力工廠 (power plant)之稱。另外,線粒體有自身的DNA和遺傳體系, 但線粒體基因組的基因數(shù)量有限,因此,線粒體只是一種半自主性的細(xì)胞器,線粒體病理,數(shù)量的改變 大小改變 結(jié)構(gòu)的改變,數(shù)量的改變,線粒體的平均壽命約為10天。衰亡的線粒體可通過保留的線粒體直接分裂為二予以補(bǔ)充。在病理狀態(tài)下，線粒體的增生實(shí)際上是對(duì)慢性非特異性細(xì)胞損傷的適應(yīng)性反應(yīng)或細(xì)胞功能升高的表現(xiàn)。例如心瓣膜病時(shí)的心肌線粒體、周圍血液循環(huán)障礙伴間歇性跛行時(shí)的骨骼肌線粒體的呈增生現(xiàn)象。 線粒體數(shù)量減少則見于急性細(xì)胞損傷時(shí)線粒體崩解或自溶的情況下，持續(xù)約15分鐘

3、。慢性損傷時(shí)由于線粒體逐漸增生，故一般不見線粒體減少（甚至反而增多）。此外，線粒體的減少也是細(xì)胞未成熟和（或）去分化的表現(xiàn),大小改變,細(xì)胞損傷時(shí)最常見的改變?yōu)榫€粒體腫大。根據(jù)線粒體的受累部位可分為基質(zhì)型腫脹和嵴型腫脹二種類型，而以前者為常見?；|(zhì)型腫脹時(shí)線粒體變大變圓，基質(zhì)變淺、嵴變短變少甚至消失（圖19）。在極度腫脹時(shí)，線粒體可轉(zhuǎn)化為小空泡狀結(jié)構(gòu)。此型腫脹為細(xì)胞水腫的部分改變。光學(xué)顯微鏡下所謂的濁腫細(xì)胞中所見的細(xì)顆粒即腫大的線粒體。嵴型腫較少見，此時(shí)的腫脹局限于嵴內(nèi)隙，使扁平的嵴變成燒瓶狀乃至空泡狀，而基質(zhì)則更顯得致密。嵴型腫脹一般為可復(fù)性，但當(dāng)膜的損傷加重時(shí)，可經(jīng)過混合型而過渡為基質(zhì)型。

4、線粒體為對(duì)損傷極為敏感的細(xì)胞器，其腫脹可由多種損傷因子引起，其中最常見的為缺氧；此外，微生物毒素、各種毒物、射線以及滲透壓改變等亦可引起。但輕度腫大有時(shí)可能為其功能升高的表現(xiàn)，較明顯的腫脹則恒為細(xì)胞受損的表現(xiàn)。但只要損傷不過重、損傷因子的作用不過長，腫脹仍可恢復(fù)。 線粒體的增大有時(shí)是器官功能負(fù)荷增加引起的適應(yīng)性肥大，此時(shí)線粒體的數(shù)量也常增多，例如見于器官肥大時(shí)。反之，器官萎縮時(shí)，線粒體則縮小、變少,結(jié)構(gòu)的改變,線粒體嵴是能量代謝的明顯指征，但嵴的增多未必均伴有呼吸鏈酶的增加。嵴的膜和酶平行增多反映細(xì)胞的功能負(fù)荷加重，為一種適應(yīng)狀態(tài)的表現(xiàn)；反之，如嵴的膜和酶的增多不相平行，則是胞漿適應(yīng)功能障礙的

5、表現(xiàn)，此時(shí)細(xì)胞功能并不升高。 在急性細(xì)胞損傷時(shí)（大多為中毒或缺氧），線粒體的嵴被破壞；慢性亞致死性細(xì)胞損傷或營養(yǎng)缺乏時(shí)，線粒體的蛋白合成受障，以致線粒體幾乎不再能形成新的嵴。 根據(jù)細(xì)胞損傷的種類和性質(zhì)，可在線粒體基質(zhì)或嵴內(nèi)形成病理性包含物。這些包含物有的呈晶形或副晶形（可能由蛋白構(gòu)成），如在線粒體性肌病或進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良時(shí)所見,有的呈無定形的電子致密物，常見于細(xì)胞趨于壞死時(shí)，乃線粒體成分崩解的產(chǎn)物（脂質(zhì)和蛋白質(zhì)），被視為線粒體不可復(fù)性損傷的表現(xiàn)。線粒體損傷的另一種常見改變?yōu)樗枨蕵訉訝罱Y(jié)構(gòu)的形成，這是線粒體膜損傷的結(jié)果。 衰亡或受損的線粒體，最終由細(xì)胞的自噬過程加以處理并最后被溶酶體酶所降解消化

6、,線粒體病,線粒體病(mitochondrial disorders)是遺傳缺損引起線粒體代謝酶缺陷，致使ATP合成障礙、能量來源不足導(dǎo)致的一組異質(zhì)性病變。線粒體是密切與能量代謝相關(guān)的細(xì)胞器，無論是細(xì)胞的成活(氧化磷酸化)和細(xì)胞死亡(凋亡)均與線粒體功能有關(guān)，特別是呼吸鏈的氧化磷酸化異常與許多人類疾病有關(guān)。Luft等(1962)首次報(bào)道一例線粒體肌病，生化研究證實(shí)為氧化磷酸化脫耦聯(lián)引起,疾病概述,線粒體病的命名和某些以侵犯人體部位而命名的疾病一樣（比如心臟?。?yàn)樗鼈兌记址肝覀兩眢w細(xì)胞的某一特殊部分，線粒體病主要侵犯有“人體細(xì)胞內(nèi)部發(fā)動(dòng)機(jī)”之稱的線粒體,1. 神經(jīng)系統(tǒng)：驚厥、痙攣、發(fā)育遲緩、

7、聽力障礙、癡呆、40歲之前的中風(fēng)癥狀、視覺系統(tǒng)損害、平衡功能障礙以及周神經(jīng)病變等。 2. 眼：眼瞼下垂（上瞼下垂）、眼球運(yùn)動(dòng)動(dòng)障礙（眼外肌麻痹）、失明（視網(wǎng)膜炎、視神經(jīng)萎縮）、白內(nèi)障。 3. 心臟：原發(fā)性心肌?。ㄐ募∷ト酰鲗?dǎo)阻滯。 4. 肝：肝功能衰竭（僅在mtDNA缺失綜合征患兒中常見）。 5. 腎：范可尼綜合征（尿基本代謝產(chǎn)物喪失）、肌紅蛋白尿。 6. 骨骼肌：肌無力、運(yùn)動(dòng)不能、抽筋。 7. 消化道：反酸、嘔吐、慢性腹瀉、腸梗阻。 8. 胰腺：糖尿病,線粒體病可由核基因缺陷或線粒體基因缺陷造成，因此這類疾病可有多種遺傳模式，如母系遺傳、孟德爾遺傳，或者兩者均有,首先，線粒體病表型多樣且

8、可相互重疊。同樣的mtDNA突變可以產(chǎn)生不同的表現(xiàn)型，不同的mtDNA突變可以產(chǎn)生相似的表現(xiàn)型。 第二，除少數(shù)線粒體病僅影響單一器官外，絕大多數(shù)可影響多器官系統(tǒng)。線粒體呼吸鏈?zhǔn)怯醒醮x必需的和最終的通路，因而往往那些依賴于有氧代謝的組織和器官如心、腦和肌肉最先受累，而且癥狀突出。 第三，任何年齡都可發(fā)生線粒體病。一般來說，由nDNA異常所致者發(fā)病于幼年時(shí)期，由mtDNA異常所致者則發(fā)病于童年和成年以后。 第四，許多病人表現(xiàn)為一系列臨床癥狀，屬于一類分散的臨床征候群，其常見的臨床表現(xiàn)包括眼瞼下垂、外眼肌麻痹、近端肌病、運(yùn)動(dòng)不耐受、心肌病、感覺神經(jīng)性耳聾、視神經(jīng)萎縮、色素性視網(wǎng)膜病、糖尿病、痙攣或

9、驚厥、癡呆、偏頭痛、類卒中樣發(fā)作、舞蹈癥和癡呆等。 第五，在許多病例中母系病史可強(qiáng)烈提示線粒體病,常見疾病,能造成明顯肌肉問題的線粒體病稱為線粒體肌?。╩itochondrial myopathy，myo的意思是肌肉,pathos指疾病），而同時(shí)造成明顯的肌肉和神經(jīng)癥狀的則稱為線粒體腦肌?。╩itochondrial encephalomyopathy，encephalo的意思是“腦”,Kearns-Sayre綜合征（KSS） Leigh綜合征 線粒體DNA缺失綜合征（mitochondrial DNA depletion syndrome，MDS） 線粒體腦肌病、乳酸中毒以及卒中樣發(fā)作（mi

10、tochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis and strokelike episodes，MELAS） 肌陣攣性癲癇發(fā)作伴破碎紅纖維（myoclonus epilepsy with ragged red fibers，MERRF） 線粒體神經(jīng)消化道腦肌?。╩itochondrial neurogastrointestinal encephalomyopathy，MNGIE） 神經(jīng)病、共濟(jì)失調(diào)及色素性視網(wǎng)膜炎（neuropathy, ataxia and retinitis pigmentosa，NARP） Pearson綜合征 進(jìn)行性眼外肌麻

11、痹（progressive external ophthalmoplegia，PEO,KSS：Kearns-Sayre綜合征,發(fā)病年齡：20周歲之前 特征：該病癥表現(xiàn)為PEO（PEO一般是該疾病的初期癥狀）和色素性視網(wǎng)膜炎（即視網(wǎng)膜上有影響視覺的“鹽-胡椒”樣色素沉著，但通常視力不受太大影響）。該病的其他一般癥狀包括心臟傳導(dǎo)阻滯和共濟(jì)失調(diào)。另一些不典型的癥狀有智力發(fā)育遲緩或有智力衰退跡象，性成熟推遲以及過短身材等。 Leigh綜合征：亞急性壞死性線粒體腦肌病 （MILS= maternally inherited Leighs,syndrome，母系遺傳Leigh綜合征,發(fā)病年齡：嬰兒期 特征

12、：通常該病癥導(dǎo)致肌肉無力和/或肝功能衰竭，腦損傷則非常罕見?！皯猩睢?，喂食困難，發(fā)育遲緩也很常見，PEO和驚厥較少見。 MELAS：線粒體腦肌病、乳酸中毒以及卒中樣發(fā)作 發(fā)病年齡：童年期或成年早期 特征：MELAS導(dǎo)致大腦周期性卒中發(fā)作，由此常使患者發(fā)生偏頭痛、嘔吐及（少見）驚厥，有時(shí)造成大腦發(fā)生永久性損傷。其他常見癥狀包括PEO、主動(dòng)肌群無力、運(yùn)動(dòng)不耐受、聽力障礙、糖尿病和過短身材,MERRF：肌陣攣性癲癇發(fā)作伴破碎紅纖維,發(fā)病年齡：童年后期至青春期 特征：最常見的體征是肌陣攣（肌肉陣發(fā)性痙攣）、驚厥、共濟(jì)失調(diào)及肌肉無力。該病也能導(dǎo)致聽力障礙和過短身材,MNGIE：線粒體神經(jīng)消化道腦肌病,

13、發(fā)病年齡：通常20歲之前 特征：該并可導(dǎo)致PEO、上瞼下垂癥、四肢無力以及消化道（消化系統(tǒng)）癥狀，包括慢性腹瀉及腹痛。另一個(gè)常見癥狀是外周神經(jīng)疾?。ㄖ車窠?jīng)障礙癥狀，可導(dǎo)致感覺喪失及肌肉無力,MARP：神經(jīng)病、共濟(jì)失調(diào)及色素性視網(wǎng)膜炎,發(fā)病年齡：嬰兒期至成年 特征：MARP可導(dǎo)致神經(jīng)疾?。ㄒ娚鲜觯?、共濟(jì)失調(diào)以及色素性視網(wǎng)膜炎（視網(wǎng)膜惡性病變，導(dǎo)致視覺喪失）。亦能導(dǎo)致發(fā)育遲緩、驚厥和癡呆,Pearson綜合征,發(fā)病年齡：嬰兒期 特征：該疾病導(dǎo)致嚴(yán)重的貧血和胰腺疾病。罹患此病的兒童若未死亡可轉(zhuǎn)發(fā)為KSS,PEO：進(jìn)行性外周眼肌麻痹,發(fā)病年齡：通常為青春期或成年早期 特征：如上所述，PEO往往是線粒

14、體病的一種癥狀，但有時(shí)候它也是一種獨(dú)立的病癥。一般情況下，它和運(yùn)動(dòng)不耐受相關(guān)聯(lián),線粒體疾病分類,線粒體肌病 線粒體腦肌病 線粒體腦病,線粒體肌病,多在20歲時(shí)起病，也有兒童及中年起病，男女均受累。臨床特征是骨骼肌極度不能耐受疲勞，輕度活動(dòng)即感疲乏，常伴肌肉酸痛及壓痛，肌萎縮少見。易誤診為多發(fā)性肌炎、重癥肌無力和進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良等,線粒體腦肌病,慢性進(jìn)行性眼外肌癱瘓（CPEO）：多在兒童期起病，首發(fā)癥狀為眼瞼下垂，緩慢進(jìn)展為全部眼外肌癱瘓，眼球運(yùn)動(dòng)障礙，雙側(cè)眼外肌對(duì)稱受累，復(fù)視不常見；部分病人有咽肌和四肢肌無力。 KearnsSayre綜合征（KSS）：20歲前起病，進(jìn)展較快，表現(xiàn)CPEO和視網(wǎng)

15、膜色素變性，常伴心臟傳導(dǎo)阻滯、小腦性共濟(jì)失調(diào)、CSF蛋白增高、神經(jīng)性耳聾和智能減退等。 線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發(fā)作（MELAS）綜合征：40歲前起病，兒童期發(fā)病較多。表現(xiàn)突發(fā)的卒中樣發(fā)作，如偏癱、偏盲和皮質(zhì)盲、反復(fù)癲癇發(fā)作、偏頭痛和嘔吐等，病情逐漸加重。CT和MRI可見枕葉腦軟化，病灶范圍與主要腦血管分布不一致，常見腦萎縮、腦室擴(kuò)大和基底節(jié)鈣化；血和腦脊液乳酸增高。 肌陣攣性癲癇伴肌肉蓬毛樣紅纖維（MERRF）綜合征：多在兒童期發(fā)病，主要表現(xiàn)肌陣攣性癲癇，小腦共濟(jì)失調(diào)和四肢近端無力等，可伴多發(fā)行對(duì)稱性脂肪瘤,線粒體腦病,包括Leer遺傳性視神經(jīng)?。↙HOW）、亞急性壞死性腦脊髓病（L

16、eigh?。?、Alpers病及Menkes病等,溶酶體,溶酶體是一種細(xì)胞器, 最初由德杜費(fèi)(deDuve)等于1955 年用分級(jí)分離技術(shù)從鼠肝細(xì)胞分離出來的,這是一種含有多種水解酶,對(duì)蛋白質(zhì)、核酸和多糖等起溶解與消化作用的小體,故名溶酶體,溶酶體與人類疾病有著較密切的關(guān)系,如果溶酶體異常,會(huì)引發(fā)很多疾病,如痛風(fēng)、矽肺等,溶酶體與人類疾病,溶酶體膜失常與疾病 先天性溶酶體病 溶酶體與癌癥的關(guān)系,溶酶體膜失常與疾病,溶酶體膜是一層單位膜,在正常情況下,它有明顯的屏障作用,可防止水解酶進(jìn)入胞質(zhì),以免細(xì)胞的結(jié)構(gòu)被破壞而造成細(xì)胞的死亡。如果因某種原因使溶酶體膜受損,各種水解酶進(jìn)入胞質(zhì)可使細(xì)胞分解;如果進(jìn)

17、入細(xì)胞間質(zhì),可破壞細(xì)胞間質(zhì),導(dǎo)致組織自溶,如矽肺、痛風(fēng)等病就與溶酶體膜遭受破壞有關(guān)。矽肺是肺部吸入矽塵后, 矽粉末(SiO2 ) 被組織中的吞噬細(xì)胞吞噬,但是溶酶體不能破壞矽粉末,而矽粉末卻能使溶酶體膜破壞,釋放出其中的水解酶,引起細(xì)胞死亡;釋放出的矽粉末再被健康的吞噬細(xì)胞吞噬可得到同樣的結(jié)果,肺部細(xì)胞死亡,導(dǎo)致肺原纖維沉積,減底肺的彈性,損傷肺的功能。痛風(fēng)是破壞物質(zhì)沉積在骨膜腔和結(jié)締組織中的尿酸結(jié)晶,該結(jié)晶被中性粒細(xì)胞吞噬,釋放肺原酶,破壞軟骨組織而產(chǎn)生炎癥,先天性溶酶體病,先天性溶酶體病是指遺傳所致溶酶體某種酶缺乏,造成次級(jí)溶酶體內(nèi)相應(yīng)底物不能被消化,底物積蓄,代謝障礙,故又稱貯積性疾病。

18、目前已知此類疾病有40 種以上,大致可分為糖原貯積病、脂質(zhì)沉積病、粘多糖沉積病等幾大類,先天性溶酶體病,糖原貯積病 Gaucher 病 Tay sachs 粘多糖沉積病,糖原貯積病,又名Pompe 病,是由于肝和肌細(xì)胞中溶酶體內(nèi)缺乏一種酸性- 葡萄糖苷酶。正常時(shí)此酶分解糖原,當(dāng)缺乏此酶時(shí),溶酶體吞噬的過剩糖原無法降解,大量堆積在次級(jí)溶酶體內(nèi)使其腫脹,最后,溶酶體破裂,其他酶漏出,嚴(yán)重破壞組織細(xì)胞,此病屬常染色體缺陷性遺傳病,患者多為小孩,常在兩周歲以前死亡,Gaucher 病,此病又稱腦苷脂沉積病,是巨噬細(xì)胞和腦神經(jīng)細(xì)胞的溶酶體缺乏- 葡萄糖苷酶造成的。大量的葡萄糖腦苷脂沉積在這些細(xì)胞溶酶體內(nèi),巨噬細(xì)胞變成Gaucher 細(xì)胞,患者的肝、脾、淋巴結(jié)等腫大,中樞神經(jīng)系統(tǒng)和腦干神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生變性、萎縮。此病多發(fā)生于嬰兒,病程進(jìn)展很快,常在1 歲內(nèi)死亡,如果幼年后才發(fā)病,則病程進(jìn)展慢,最長者可活10 多年,Tay - sachs,又稱GM2 I