清洗驗證簡介 王寶藝 葛蘭素史克 天津 有限公司 涉及的主題 清洗驗證的簡介驗證vs確認清洗驗證的前提條件最初的評估階段清洗劑的使用產品矩陣接受限度的計算目測潔凈 干燥與無嗅樣品的采集變更控制 回顧 清洗驗證簡介 清洗驗證是用書面證據證明批準的清洗規(guī)程可以對設備進行有效的清洗并使清洗后的設備適用于產品的制造或包裝 王寶藝 葛蘭素史克 天津 有限公司 清洗驗證的要求 GMP的要求以防止交叉污染良好的商業(yè)習慣公司政策的要求 必須對被確認為對產品質量具有影響的清洗規(guī)程進行驗證 中國法規(guī)部門的要求 王寶藝 葛蘭素史克 天津 有限公司 驗證vs確認 清洗確認 在個別情況下證明某個清洗操作可以符合事先設定的接受標準的過程 清洗確認可以在以下情況下使用 例如 新產品引入臨床試制樣品的制造清洗規(guī)程的開發(fā)制造頻率極低的產品日常使用的清洗規(guī)程必須經過驗證 王寶藝 葛蘭素史克 天津 有限公司 清洗不充分的風險 污染 患者 顧客的安全客戶投訴外部法規(guī)的指責內部審計官的指責 王寶藝 葛蘭素史克 天津 有限公司 對于非藥用產品 法規(guī)關于清洗驗證的要求相對較低通常來講不會對顧客造成嚴重的傷害但是 仍然存在顧客投訴的鳳險清洗規(guī)程仍然需要進行驗證 但是清洗驗證的接受限度可以根據正規(guī)的危害 風險分析的結果進行設定側重于可能影響感官的產品污染以及可能的微生物對產品造成的破壞 王寶藝 葛蘭素史克 天津 有限公司 王寶藝 葛蘭素史克 天津 有限公司 清洗驗證的前提條件 清洗驗證的前提條件 健康 安全 對于所有的產品及清洗劑是否具有相應的健康與安全數據 是否對清洗操作進行了評估設備 設施的設計 設計是否易于清洗與檢查 是否對自動系統(tǒng)進行了確認 e g 在線清洗系統(tǒng) 清洗規(guī)程的開發(fā) 清洗規(guī)程是否全面 一致 詳盡 準確并且經過批準 是否定期對清洗規(guī)程進行回顧 王寶藝 葛蘭素史克 天津 有限公司 最初的評估階段 應盡早準備清洗驗證主計劃并批準必須確定清洗驗證的范圍與目的并書面進行記錄考慮所需要進行清洗驗證的水平開始最初的數據收集 王寶藝 葛蘭素史克 天津 有限公司 王寶藝 葛蘭素史克 天津 有限公司 設備的評估 設備的評估 將設備 部件按下述情況進行分類 接觸產品 應該在清洗驗證中進行確認不接觸產品 一般無需在清洗驗證中進行確認偶爾接觸產品 應該在清洗驗證確認該類設備 部件為 目測潔凈 干燥并且無嗅 關于是否某個產品 部件是否包含在清洗驗證中應該在理論依據的章節(jié)進行書面的記錄 王寶藝 葛蘭素史克 天津 有限公司 設備的評估 將產品接觸及偶爾接觸產品的設備 部件按下述方式分類 一次性使用 一次性使用的部件 e g 小桶的襯墊 某些過濾器 某個產品專用部件 e g 壓片機的沖子 震蕩篩的篩網 多個產品公用的部件每個部件的分類必須注明原因并進行詳細的記錄 王寶藝 葛蘭素史克 天津 有限公司 王寶藝 葛蘭素史克 天津 有限公司 產品的評估 產品的評估 對所有相關的產品獲得如下的信息 活性成分批量標準日劑量毒性溶解性生產量暴露劑量 王寶藝 葛蘭素史克 天津 有限公司 產品的評估 產品的輔料是否對清洗規(guī)程產生不利的影響 阻止設備表面變濕粘在設備表面顏色 香味或其他氣味不溶解 王寶藝 葛蘭素史克 天津 有限公司 王寶藝 葛蘭素史克 天津 有限公司 清洗規(guī)程的評估 清洗規(guī)程的評估 是否包括了所有的設備 清洗操作 清洗操作是手動還是自動的 是否具有在線清洗系統(tǒng) 清洗規(guī)程是否足夠詳細以便可以進行持續(xù)一致的操作 是否規(guī)定了干燥的方法以及干燥方法是否正確 標準操作規(guī)程是否規(guī)定了需要檢查與記錄的信息 清洗規(guī)程是否包括了狀態(tài)標識的要求 是否詳細描述了在完成檢查后如何確保存儲是安全的 王寶藝 葛蘭素史克 天津 有限公司 清洗劑的使用 如果有任何可能 不要使用清洗劑 由于需要對清洗劑的殘留進行驗證 因此清洗劑的使用引入了復雜及潛在的問題需要完全的信息 e g 健康與安全數據以及分析方法 以確保可以完成清洗劑殘留的驗證在某些情況下 清洗劑測定的分析方法驗證需要非常專業(yè)的知識與人力物力 王寶藝 葛蘭素史克 天津 有限公司 王寶藝 葛蘭素史克 天津 有限公司 清洗驗證的矩陣設計 清洗驗證的矩陣設計 適用于特定的設施與設備可能會減少清洗驗證的工作進行矩陣設計需要具有公用的設備及共用的清洗方法最差條件 標記產品的選擇必須在 依據 章節(jié)中進行解釋與判定 王寶藝 葛蘭素史克 天津 有限公司 清洗驗證的矩陣設計 進行選擇時需要考慮的因素 舉例 毒性劑量在清洗溶劑中的溶解性已知難于進行清洗接受限度產品含有顏色 香味或其他的味道生產的產量活性成分的濃度 王寶藝 葛蘭素史克 天津 有限公司 標記產品的選擇 王寶藝 葛蘭素史克 天津 有限公司 標記產品選擇的依據 從活性成分的毒性來講 a的毒性最大 其他依次為b c d 從溶解性方面來講 產品D20mg與D50mg屬于微溶 除產品D20mg與D50mg外其他均沒有已知的清洗問題 除產品D20mg與D50mg外 其他產品均沒有顏色及氣味的問題 A15mg與D50mg為相同的活性成分中 活性成分百分含量最高的 基于上述理由A15mg與D20mg被確定為清洗驗證的標記產品 王寶藝 葛蘭素史克 天津 有限公司 清洗驗證與接受限度 目前 法規(guī)部門沒有針對清洗驗證的接受限度給出任何明確的規(guī)定 但是 我們必須確保 清洗驗證必須是合理并且正式記錄的過程 清洗驗證必須按照確定的標準操作規(guī)程進行接受限度必須在清洗驗證開始前確定清洗驗證應適用于所有生產的產品及中國的法規(guī)要求清洗驗證的策略及接受限度需要在 依據 章節(jié)中進行陳述 清洗驗證的主計劃 王寶藝 葛蘭素史克 天津 有限公司 清洗驗證的方法 需要考慮的重點 連批的長度 生產的時間 活性成分的總量 生產的批次 產品接觸部分與偶爾產品接觸部分需要確定清洗驗證進行的次數在依據中應考慮微生物測試的信息 但對于非無菌生產而言 微生物測試通常包含在日常的監(jiān)測 王寶藝 葛蘭素史克 天津 有限公司 擦拭取樣點的選擇 不可能對所有的產品公用表面進行擦拭 因此必須確定具有代表性的擦拭取樣點 擦拭取樣點可能會因為設備的復雜程度及尺寸大小而變化擦拭取樣點必須涉及高的風險位置 eg備料 閥門 已知難以清洗的位置 在取樣方案中使用圖表或照片以便清洗了解擦拭取樣點的位置 王寶藝 葛蘭素史克 天津 有限公司 王寶藝 葛蘭素史克 天津 有限公司 清洗驗證接受限度的計算 清洗驗證接受限度的計算 在確定清洗驗證的接收限度時 通常需要按照如下三種方法進行判定 目測潔凈 干燥 無嗅1 1000治療劑量10ppm按照上述方法計算后 選擇最低的限度作為清洗驗證的接受限度 王寶藝 葛蘭素史克 天津 有限公司 目測潔凈 干燥 無嗅限度 在每個清洗驗證的方案中都必須包括該接受限度在每次清洗完成后以及每次連批之前都必須進行檢查并對檢查結果進行記錄在考慮活性成分的同時必須同時考慮輔料及清洗劑的目測檢查目測檢查時應鬧擴地面 墻面積天花板等應該作為清洗驗證接受限度的第一個接受標準注意 在進行無嗅檢查時考慮到產品的安全問題 王寶藝 葛蘭素史克 天津 有限公司 殘留限度的計算 進行接受限度計算需要獲得的信息 MTDa 清洗前產品最小每日給藥劑量中的活性成分含量Nb 清洗后產品的批量MDDb 清洗后產品的最大日給藥劑量的活性成分含量Sb 清洗后產品活性成分含量的百分比 w w 公用設備接觸產品的表面積 王寶藝 葛蘭素史克 天津 有限公司 殘留限度的計算 確定并記錄所有相關產品的最小每日給藥劑量中的活性成分含量確定并記錄所有相關產品的最大每日給藥劑量中的活性成分含量確定并記錄所有相關產品的批量確定并記錄公用設備的信息確定并記錄公用設備的產品接觸面積確定并記錄公用設備產品接觸面積的總和 王寶藝 葛蘭素史克 天津 有限公司 殘留限度的計算 采取最差的條件對公用面積進行計算采用最差的條件進行計算以便于進行計算 例如 采用最大容器的面積 接觸面積的計算無需絕對準確進行產品接觸面積的計算的結果必須在正式批準的文件中記錄以便可以在清洗驗證主計劃中作為參考在安裝確認中對產品接觸的表面積進行計算 包括計算的方法與結果 王寶藝 葛蘭素史克 天津 有限公司 假設 需要在依據中進行記錄 上批產品的殘留在所有的公用設備上是均勻分布的清洗前產品的殘留100 會轉移到隨后生產的第1批產品中清洗前產品的殘留在隨后生產的產品中是完全均勻分布的 王寶藝 葛蘭素史克 天津 有限公司 殘留限度的計算 王寶藝 葛蘭素史克 天津 有限公司 千分之一殘留限度的計算 按如下公式對產品之間的最大總體攜帶殘留限度進行計算 王寶藝 葛蘭素史克 天津 有限公司 千分之一殘留限度的計算 清洗前產品 清洗后產品 王寶藝 葛蘭素史克 天津 有限公司 10ppm殘留限度的計算 按如下公式對產品之間的最大總體攜帶殘留限度進行計算 王寶藝 葛蘭素史克 天津 有限公司 10ppm限度的計算 清洗前產品 清洗后產品 王寶藝 葛蘭素史克 天津 有限公司 限度的計算 根據2種計算方法得出產品之間的最大總體攜帶限度 清洗前產品 清洗后產品 王寶藝 葛蘭素史克 天津 有限公司 殘留限度的計算 產品之間公用設備表面積 王寶藝 葛蘭素史克 天津 有限公司 殘留限度的計算 按擦拭面積為100cm2 計算每個棉簽的殘留限度 清洗前產品 清洗后產品 王寶藝 葛蘭素史克 天津 有限公司 清洗驗證樣品的采集 清洗驗證的樣品包括 目測潔凈 無嗅 干燥擦拭沖洗水樣清洗完成后空白樣品的制造最容易被接受的清洗驗證樣品采集方法是擦拭取樣 王寶藝 葛蘭素史克 天津 有限公司 清洗驗證樣品的采集 必須對測試使用的分析方法的回收率進行評估對取樣人員的培訓應該與對回收率的評估相對照某些方法與擦拭表面可能不可以同時適用 eg對布袋過濾器表面進行擦拭 應該考慮溶劑的回收率 王寶藝 葛蘭素史克 天津 有限公司 分析測試方法 在清洗驗證開始之前 分析方法必須經過驗證并且對分析人員進行培訓 分析方法必須足夠靈敏以證明清洗驗證的樣品符合接受標準必須對分析方法及取樣方法的回收率進行測定應該對所使用的分析方法的范圍 線性 定量限 檢出限 回收率 樣品溶液及標準溶液的穩(wěn)定性進行確認 王寶藝 葛蘭素史克 天津 有限公司 清洗驗證的維護 在清洗驗證完成之后 清洗規(guī)程需要遵循變更控制的流程及進行日常的監(jiān)控關于產品 設備及規(guī)程的任何變更必須遵循變更控制流程對變更對驗證狀態(tài)的影響進行評估 評估清洗驗證是否持續(xù)地符合集團及中國法規(guī)的標準 某些更新的要求 對清洗驗證的回顧進行書面記錄以確認清洗操作仍然處于驗證的狀態(tài)清洗驗證回顧的頻率由各個工廠自主決定 一般的回顧頻率為 1年或者 每3年 王寶藝 葛蘭素史克 天津 有限公司 清洗驗證的維護 應對所有變更的累計效應進行評估對所有的產品矩陣進行回顧以確保信息是更新的對日常監(jiān)控的規(guī)程進行回顧 評估日常測試的結果作為清洗驗證的標記產品需要每年進行一次清洗驗證回顧以證明清洗規(guī)程是有效的 王寶藝 葛蘭素史克 天津 有限公司 關鍵的信息 所有的設備 產品及清洗規(guī)程必須進行正規(guī)的評估 驗證 監(jiān)控與回顧 非藥品的清洗驗證的接受限度相對較低依據及數據必須正規(guī)記錄在驗證主計劃中對清洗驗證的項目 依據 范圍及接受限度進行明確規(guī)定 王寶藝 葛蘭素史克 天津 有限公司 產品評估更新標記產品并對目前產品的影響進行評價 重新對接受限度進行計算 接受限度發(fā)生變化 進行驗證 日常監(jiān)控 失敗是否由于設備清洗規(guī)程引起的 對失敗情況進行調查 通過接受限度 采取整改活動 處于驗證狀態(tài) 繼續(xù)進行日常監(jiān)控 新產品引進 否 是否為新的標記產品 否 不需要進一步的行為 以前清洗驗證方案的測試結果符合更新的接受限度