無菌藥品風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估大全質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理本章將探討以下問題： 注射劑產(chǎn)品的特殊要求是什么？ 怎樣在注射劑產(chǎn)品的生產(chǎn)過程中運(yùn)用風(fēng)險(xiǎn)管理？ 對(duì)于注射劑車間的風(fēng)險(xiǎn)管理需考慮哪些方面？ 非最終滅菌產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)管理有無特殊要求？藥品生產(chǎn)許可持有人必須制造確保適合預(yù)期用途，符合上市許可要求的藥品，不能由于安全性、質(zhì)量或有效性不足而將患者置于風(fēng)險(xiǎn)。達(dá)到該質(zhì)量目標(biāo)是高級(jí)管理者的職責(zé)，同時(shí)也需要企業(yè)內(nèi)部各層次、各部門員工，以及企業(yè)的供應(yīng)商、銷售商共同參與并承擔(dān)義務(wù)。要可靠達(dá)到這樣的質(zhì)量目標(biāo)，必須有一個(gè)綜合設(shè)計(jì)、正確實(shí)施的質(zhì)量系統(tǒng)，整合GMP法規(guī)、質(zhì)量控制、質(zhì)量保證體系與質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理。其應(yīng)當(dāng)全部文件化并對(duì)有效性進(jìn)行監(jiān)測(cè)。應(yīng)配備勝任人員，合適和足夠的廠房、設(shè)備與設(shè)施。建立、實(shí)施并維護(hù)一個(gè)有效的質(zhì)量管理系統(tǒng)是為了持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合質(zhì)量要求的產(chǎn)品，從而實(shí)現(xiàn)公眾和個(gè)人的共同目標(biāo)，即：為患者提供高質(zhì)量的藥品，具體表現(xiàn)在以下方面。為生產(chǎn)符合法規(guī)要求、注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)，并滿足內(nèi)外部客戶的需求的產(chǎn)品提供保證。能夠減少或防止產(chǎn)品召回、退貨或損毀，以及有缺陷的產(chǎn)品進(jìn)人市場(chǎng)。為一系列新的概念和方法提供了實(shí)施的架構(gòu)，比如：質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（指將質(zhì)量管理貫穿于從產(chǎn)品開發(fā)開始的整個(gè)生命周期）、持續(xù)改進(jìn)，以及藥品生產(chǎn)工藝中的風(fēng)險(xiǎn)管理等。 企業(yè)可以根據(jù)自身的規(guī)模、工藝復(fù)雜程度和有限的資源等特定的條件，量身制定相應(yīng)的質(zhì)量系統(tǒng)。 使系統(tǒng)始終處于受控狀態(tài)，即，通過對(duì)工藝運(yùn)行和產(chǎn)品質(zhì)量的有效監(jiān)控，為工藝能力及其穩(wěn)定性提供保障。 推動(dòng)持續(xù)改進(jìn)，包括：產(chǎn)品質(zhì)量改進(jìn)、工藝改進(jìn)、降低不穩(wěn)定性、技術(shù)創(chuàng)新、加強(qiáng)企業(yè)的質(zhì)量系統(tǒng)管理等，增強(qiáng)企業(yè)不斷地滿足自身質(zhì)量需求的能力。另外，建立并實(shí)施一個(gè)有效的質(zhì)量系統(tǒng)，同時(shí)深人理解生產(chǎn)工藝和產(chǎn)品知識(shí)，并運(yùn)用風(fēng)險(xiǎn)管理方法，在這些措施的基礎(chǔ)上對(duì)設(shè)施、設(shè)備和工藝進(jìn)行變更，有可能因此減少藥監(jiān)部門對(duì)企業(yè)的檢查次數(shù)或縮短檢査時(shí)間。本章重點(diǎn)討論無菌制劑風(fēng)險(xiǎn)管理的要點(diǎn)與要求，質(zhì)量系統(tǒng)的構(gòu)建和管理等詳細(xì)內(nèi)容，請(qǐng)參考本叢書的質(zhì)量管理體系分冊(cè)。2. 1 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)近年來，歐美國(guó)家和ICH等國(guó)際組織或修訂其GMP 規(guī)范或發(fā)布一系列指南性文件,核心內(nèi)容借鑒了ISO 9001質(zhì)量管理體系的概念和方法,以滿足GMP在建立質(zhì)量管理體系方面的要求。2010版GMP在“質(zhì)量管理”和“質(zhì)量控制與質(zhì)量保證”中也提出了一系列構(gòu)建全面質(zhì)量管理體系的新概念和新要求，諸如質(zhì)量目標(biāo)、高層管理者的責(zé)任、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理、質(zhì)量回顧、糾正和預(yù)防措施、持續(xù)改進(jìn)，對(duì)1998版GMP中的某些要求進(jìn)行了深入和細(xì)化，如偏差管理、變更控制、審計(jì)、OOS的處理、驗(yàn)證管理、投訴處理、產(chǎn)品召回等。一套有效的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理方法可以在開發(fā)和生產(chǎn)過程中提供一主動(dòng)的方法以對(duì)可能的質(zhì)量問題進(jìn)行標(biāo)識(shí)和控制，以進(jìn)一步確?；颊咚盟幤返母哔|(zhì)量。此外，運(yùn)用質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理可以在出現(xiàn)質(zhì)量問題時(shí)促進(jìn)決策有效的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理可以促進(jìn)更好和更富有知識(shí)的決策，可以給管理者處理公司潛在風(fēng)險(xiǎn)的能力提供更大的保障。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的兩大主要原則是：質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估應(yīng)基于科學(xué)知識(shí)并最終與保護(hù)患者相聯(lián)系；質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的資源投入、形式和文件應(yīng)與風(fēng)險(xiǎn)的水平相適應(yīng)。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的一般方式見圖2 - 1?！痉ㄒ?guī)要求】藥品生產(chǎn)成質(zhì)量管理規(guī)范(2010年修訂) 第十三條質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理是在整個(gè)產(chǎn)品生命周期中采用前瞻或顧的方式，對(duì)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估、控制、溝通、審核的系統(tǒng)過程。第十四條應(yīng)當(dāng)根據(jù)科學(xué)知識(shí)及經(jīng)驗(yàn)對(duì)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。第十五條質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理過程所采用的方法、措施、形式及形成的文件應(yīng)當(dāng)與存在風(fēng)險(xiǎn)的級(jí)別相適應(yīng)。無菌制劑是指法定藥品標(biāo)準(zhǔn)列有無菌檢査項(xiàng)目的制劑，而注射劑系指藥物制成的供注入體內(nèi)的無菌溶液（包括乳濁液和混懸液）以及供臨用前配成溶液或混懸液的無菌粉末或濃溶液，其質(zhì)量保證的重點(diǎn)在于無菌保證、細(xì)菌內(nèi)毒素和微粒污染的控制，也需要特別關(guān)注防止混淆和交叉污染。本章以注射劑為例探討無菌制劑風(fēng)險(xiǎn)管理的要點(diǎn)與要求。生產(chǎn)人員的技能、所接受的培訓(xùn)及其工作態(tài)度是達(dá)到上述目標(biāo)的關(guān)鍵因素，設(shè)施和公共系統(tǒng)的驗(yàn)證需強(qiáng)調(diào)潔凈廠房的技術(shù)要求，生產(chǎn)必須按以風(fēng)險(xiǎn)分析和控制為基礎(chǔ)精心設(shè)計(jì)并經(jīng)驗(yàn)證的方法和規(guī)程進(jìn)行，產(chǎn)品無菌或其他質(zhì)量特性也不能僅依賴于任何形式的最終處理或成品檢驗(yàn)。因此，整個(gè)風(fēng)險(xiǎn)管理的理念應(yīng)貫穿于生產(chǎn)與質(zhì)量管理的全過程。2 . 2 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理案例注射劑包含有多個(gè)常見的風(fēng)險(xiǎn)因素。具體的風(fēng)險(xiǎn)因素，不同的企業(yè)和生產(chǎn)線各不相同，需要具體問題具體分析。注射劑按照藥物制劑根據(jù)滅菌工藝不同分為最終滅菌產(chǎn)品和非最終滅菌產(chǎn)品。因此以下分別論述最終滅菌、非最終滅菌產(chǎn)品和注射劑車間常見的風(fēng)險(xiǎn)因素及其控制方法。在具體案例的介紹中，最終滅菌案例從理論上對(duì)無菌、微粒和內(nèi)毒素的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行詳細(xì)論述，非最終滅菌案例以凍干產(chǎn)品為案例進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的運(yùn)用，注射劑車間的風(fēng)險(xiǎn)分析從設(shè)施和工藝的驗(yàn)證角度進(jìn)行論述。注射劑生產(chǎn)關(guān)鍵控制點(diǎn)見圖2 - 2。2.2.1 最終滅菌產(chǎn)品的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估案例A. 無菌保證風(fēng)險(xiǎn)與質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制點(diǎn)無菌保證的風(fēng)險(xiǎn)主要來自于以下，即: 產(chǎn)品滅菌前微生物污染水平 滅菌工藝的可靠性 容器密封完整性 無菌保證管理體系(1) 產(chǎn)品滅菌前微生物污染水平產(chǎn)品滅菌前通常都存在一定程度的微生物污染。微生物污染主要受以下因素影響： 原材料和包裝材料中的微生物風(fēng)險(xiǎn)在于其可能進(jìn)入產(chǎn)品。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制方法： 制定原輔料采購(gòu)標(biāo)準(zhǔn)，規(guī)定微生物限度。通常應(yīng)不超過100CFU/g，并不得檢出致病菌。 進(jìn)行供應(yīng)商的確認(rèn)時(shí)應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注供應(yīng)商的生產(chǎn)過程對(duì)微生物污染、細(xì)菌內(nèi)毒素污染、產(chǎn)品混淆和交叉污染風(fēng)險(xiǎn)的控制措施。 對(duì)供應(yīng)商及其供應(yīng)的原料進(jìn)行年度質(zhì)量回顧分析，以評(píng)估其質(zhì)量狀況。對(duì)有質(zhì)量不良趨勢(shì)的供應(yīng)商應(yīng)采取針對(duì)性的措施，如增加現(xiàn)場(chǎng)檢查的頻率，更嚴(yán)格的抽樣方案。 嚴(yán)格管理倉(cāng)儲(chǔ)條件，確保原料儲(chǔ)存過程中質(zhì)量受控。如干燥、防蟲、防鼠等。包裝材料如玻璃瓶應(yīng)定點(diǎn)采購(gòu)，其包裝應(yīng)能防止昆蟲進(jìn)入，儲(chǔ)存過程防止受潮長(zhǎng)霉。 生產(chǎn)環(huán)境注射劑的生產(chǎn)從原料稱量開始直至完成密封，都分別在相應(yīng)的衛(wèi)生潔凈區(qū)中進(jìn)行。生產(chǎn)過程各步驟都可能存在藥物直接暴露于環(huán)境的環(huán)節(jié)，存在來自于生產(chǎn)環(huán)境中的微生物污染的風(fēng)險(xiǎn)。為控制上述風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)采用A 、B 、C、D 四個(gè)等級(jí)的潔凈區(qū)標(biāo)準(zhǔn)，分別對(duì)應(yīng)注射劑的各生產(chǎn)工序。如能證明在動(dòng)態(tài)下生產(chǎn)區(qū)的潔凈度能符合上述標(biāo)準(zhǔn)，則來自環(huán)境的微生物污染風(fēng)險(xiǎn)是較低的。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制方法： 潔凈區(qū)應(yīng)配置設(shè)計(jì)良好并經(jīng)過驗(yàn)證、定期再驗(yàn)證且良好維護(hù)的空調(diào)凈化系統(tǒng)。潔凈區(qū)新風(fēng)和人員數(shù)量的關(guān)系，應(yīng)至少達(dá)到GB 504572008醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設(shè)計(jì)規(guī)范規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)。 空調(diào)凈化系統(tǒng)應(yīng)保證持續(xù)穩(wěn)定地運(yùn)行。 空調(diào)凈化系統(tǒng)停機(jī)超出規(guī)定時(shí)間后，應(yīng)重新進(jìn)行潔凈區(qū)的驗(yàn)證。 精心設(shè)計(jì)、實(shí)施動(dòng)態(tài)環(huán)境監(jiān)控方案，保證監(jiān)控?cái)?shù)據(jù)能反映潔凈區(qū)的實(shí)際情況。 對(duì)環(huán)境監(jiān)控結(jié)果進(jìn)行環(huán)境質(zhì)量統(tǒng)計(jì)分析。 根據(jù)環(huán)境質(zhì)量統(tǒng)計(jì)結(jié)果制定、修訂環(huán)境監(jiān)控警戒標(biāo)準(zhǔn)和糾偏標(biāo)準(zhǔn)，確保能及時(shí)發(fā)現(xiàn)、糾正環(huán)境惡化的趨勢(shì)。 養(yǎng)成良好的個(gè)人衛(wèi)生習(xí)慣和意識(shí)，即環(huán)境監(jiān)控取樣時(shí)段與非取樣時(shí)段的行為一致。 制定SOP明確規(guī)定發(fā)生諸如停電、空調(diào)凈化系統(tǒng)故障、環(huán)境超標(biāo)等偏差應(yīng)對(duì)措施。 生產(chǎn)設(shè)備注射劑通常采用固定的設(shè)備，安裝了生產(chǎn)及在線清洗、消毒等多種工藝管道。因此設(shè)備存在殘留物或微生物的可能，對(duì)產(chǎn)品有潛在風(fēng)險(xiǎn)。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制方法： 設(shè)備在線清潔和在線滅菌的方法應(yīng)足夠詳細(xì)，應(yīng)包含所有影響清潔效果的參數(shù)，如水溫、清潔劑濃度、流速、時(shí)間、閥門的開閉次序和時(shí)間、蒸汽溫度、壓力等的書面規(guī)定，以確保清潔效果的重現(xiàn)性。 清潔與滅菌方法，包括清潔、滅菌后最長(zhǎng)存放時(shí)間應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證。 認(rèn)真執(zhí)行、記錄清潔和滅菌過程，發(fā)生偏差應(yīng)及時(shí)調(diào)査、糾正。 最好采用經(jīng)驗(yàn)證的計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)，自動(dòng)執(zhí)行、記錄清潔和滅菌程序，設(shè)備狀態(tài)管理由計(jì)算機(jī)完成。 與藥品接觸的公用介質(zhì)（如壓縮空氣、惰性氣體等），將對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生直接影響，因此需要對(duì)公用介質(zhì)的質(zhì)量進(jìn)行嚴(yán)格控制，要求其質(zhì)量等級(jí)應(yīng)滿足ISO8573.1 (GB/T 1327791)的要求，即露點(diǎn)- 40。C , 塵粒數(shù)0.1mg/m3 (藥品生產(chǎn)企業(yè)可按照A級(jí)空氣標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定），含油量0.1mg/m3。 人員與生產(chǎn)操作人員及其活動(dòng)被視為最大的污染源。一方面通過人員對(duì)環(huán)境的污染間接影響產(chǎn)品帶菌量，另一方面，某些生產(chǎn)操作中，人員與物料或藥液有可能相互接觸，從而直接污染產(chǎn)品。生產(chǎn)設(shè)備的狀況、尤其是對(duì)降低藥液帶菌量有顯著作用的過濾器、清洗輸液瓶和膠塞的設(shè)備、滅菌設(shè)備等狀態(tài)和性能，都對(duì)產(chǎn)品滅菌前微生物污染水平產(chǎn)生影響。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制方法： 生產(chǎn)操作人員應(yīng)掌握微生物的基本知識(shí)，養(yǎng)成良好的衛(wèi)生習(xí)慣。 應(yīng)配備質(zhì)地良好的個(gè)人防護(hù)服裝。所有進(jìn)入潔凈室的人員需經(jīng)過更衣程序培訓(xùn)，制定合理的工作服管理制度。 工藝及生產(chǎn)操作設(shè)計(jì)應(yīng)能盡量降低人員和生產(chǎn)操作導(dǎo)致污染的風(fēng)險(xiǎn)。 選用質(zhì)量可靠的藥液終端過濾器，配合使用適當(dāng)?shù)念A(yù)過濾器，以截留藥液中的微生物。終端過濾器使用后須經(jīng)完整性測(cè)試，使用周期經(jīng)過驗(yàn)證。 滅菌前各工序的最長(zhǎng)時(shí)限應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證。 生產(chǎn)設(shè)備或生產(chǎn)過程發(fā)生偏差后應(yīng)分批，并增補(bǔ)產(chǎn)品滅菌前微生物污染水平樣品為質(zhì)量評(píng)價(jià)提供依據(jù)。， 包裝材料的清洗設(shè)備，如洗瓶機(jī)應(yīng)經(jīng)清洗效果和微生物殘留驗(yàn)證。設(shè)置設(shè)備關(guān)鍵參數(shù)監(jiān)控和報(bào)警裝置。 微生物在產(chǎn)品中的增殖活微生物在適宜的條件下能迅速繁殖而使產(chǎn)品帶菌量急劇增加。充足的水分是必要條件，不同的微生物適宜的繁殖溫度跨度很大。藥液的性質(zhì)，如有無抑菌性、PH等也能顯著影響微生物的繁殖速度。通?？蓪⒃虾退旌献鳛樯a(chǎn)的起始時(shí)間。一般分為配制時(shí)間，從配制結(jié)束到灌裝結(jié)束的時(shí)間，從灌裝開始到最后一瓶產(chǎn)品滅菌的時(shí)間等。在配制罐或灌裝前的儲(chǔ)罐中的藥液的微生物和內(nèi)毒素污染可視為均勻的，但經(jīng)過灌裝后，就有可能存在污染不均勻的情況。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制方法： 根據(jù)經(jīng)驗(yàn)和驗(yàn)證制定各步驟的時(shí)限。對(duì)每一種產(chǎn)品都應(yīng)進(jìn)行微生物繁殖驗(yàn)證。通過在產(chǎn)品中接人有代表性的菌株并在生產(chǎn)工藝溫度下培養(yǎng)，可直觀地獲得微生物數(shù)量和時(shí)間的關(guān)系曲線。 生產(chǎn)過程中嚴(yán)格執(zhí)行各步驟時(shí)限。發(fā)生偏差后應(yīng)分批、取樣。 對(duì)以上各風(fēng)險(xiǎn)因素和風(fēng)險(xiǎn)控制方法效果的評(píng)價(jià)，可通過對(duì)一定周期內(nèi)產(chǎn)品滅菌前微生物污染水平檢驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析而進(jìn)行，如果超過95% 的樣品為低污染水平（如藥液不超過10CFU/100ml)，則說明生產(chǎn)過程整體上微生物污染風(fēng)險(xiǎn)控制措施是有效的。 微生物耐熱性檢查從滅菌原理可知，產(chǎn)品無菌保證水平不僅與滅菌前產(chǎn)品中的污染數(shù)量有關(guān)，也與污染菌的耐熱參數(shù)相關(guān)。耐熱參數(shù)值（D值）的測(cè)定是非常繁瑣且費(fèi)時(shí)的工作，僅在滅菌工藝驗(yàn)證的微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)中進(jìn)行，很難用在日常質(zhì)量控制。由于日常生產(chǎn)中產(chǎn)品污染的微生物絕大多數(shù)是不耐熱的，因此可以通過簡(jiǎn)便可行的耐熱性檢查作為日常監(jiān)控手段。耐熱性檢査的步驟如下（應(yīng)遵循無菌操作的要求）。 將100ml滅菌前的產(chǎn)品經(jīng)0.45m濾膜過濾。 濾膜浸沒于裝有產(chǎn)品的試管中，將試管置于沸水浴中，保持15分鐘，迅速冷卻。 試管中加入一定量的液體培養(yǎng)基，于30。C 35。C培養(yǎng)7天。 如無生長(zhǎng)，則通過。如有生長(zhǎng)，則說明可能存在耐熱菌，需做進(jìn)一步確認(rèn)，如：測(cè)定D值或與驗(yàn)證用生物指示劑做耐熱性比較，以確定產(chǎn)品是否達(dá)到無菌保證水平。(2) 滅菌工藝的可靠性滅菌工藝的目的是使具有一定微生物污染水平的產(chǎn)品，經(jīng)滅菌后達(dá)到殘存微生物概率不超過百萬分之一的水平。滅菌工藝的可靠性通過以下四個(gè)環(huán)節(jié)保證。 滅菌設(shè)備的適用性滅菌設(shè)備的適用性是指滅菌設(shè)備執(zhí)行滅菌工藝的能力，即滅菌設(shè)備對(duì)滅菌工藝各參數(shù)的控制準(zhǔn)確度和精確度能否使任意位置的產(chǎn)品的實(shí)際F0 值符合滅菌工藝規(guī)定的F0 值范圍。例如：某500ml規(guī)格的氯化鈉注射液的滅菌工藝為121。C1。C，F(xiàn)0值為1220分鐘，通過執(zhí)行特定的滅菌程序，滅菌設(shè)備如能保證一定的裝載方式下腔室內(nèi)任意位置的產(chǎn)品實(shí)際達(dá)到的F0 值在1220分鐘內(nèi)，就說明該設(shè)備的適用性良好。顯然，滅菌工藝允許的F0 值范圍越窄，對(duì)滅菌設(shè)備的控制精確度、熱分布均勻的要求越高?，F(xiàn)代化的滅菌設(shè)備為加熱、冷卻介質(zhì)的流量，以實(shí)現(xiàn)預(yù)定的滅菌工藝，計(jì)算機(jī)同時(shí)自動(dòng)記錄整個(gè)滅菌過程數(shù)據(jù)。影響滅菌設(shè)備適用性的因素主要為滅菌設(shè)備的設(shè)計(jì)制造，安裝、傳感器的準(zhǔn)確性和精確度、計(jì)算機(jī)程序、設(shè)備的維護(hù)保養(yǎng)等。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制方法： 通過滅菌設(shè)備的設(shè)計(jì)確認(rèn)，使滅菌設(shè)備以預(yù)定的滅菌工藝為設(shè)計(jì)目標(biāo)。 通過安裝確認(rèn)、運(yùn)行確認(rèn)、性能確認(rèn)、滅菌工藝驗(yàn)證，證明設(shè)備性能達(dá)到設(shè)計(jì)要求適用于滅菌工藝。 至少每半年校驗(yàn)一次關(guān)鍵參數(shù)傳感器，如溫度傳感器，至少每年進(jìn)行一次滅菌設(shè)備再確認(rèn)。 滅菌工藝的驗(yàn)證滅菌工藝的驗(yàn)證都要經(jīng)以下四個(gè)步驟，因此質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制方法需確保各步驟的有效性。 選擇能抵抗滅菌工藝的生物指示劑。 考察各種變量對(duì)生物指示劑耐受性的影響（例如，生物指示劑的繁殖，生物指示劑與被滅菌物質(zhì)之間的相互影響）。 建立生物指示劑在滅菌過程中破壞的定量指標(biāo)。 測(cè)定被滅菌物質(zhì)在特定工藝條件下實(shí)現(xiàn)無菌的可能性。 滅菌工藝的執(zhí)行應(yīng)確保滅菌設(shè)備執(zhí)行了滅菌程序，完成了滅菌工藝。主要風(fēng)險(xiǎn)在于： 滅菌設(shè)備中的溫度傳感器準(zhǔn)確度發(fā)生漂移，使記錄的滅菌數(shù)據(jù)與真實(shí)值不符合導(dǎo)致的偏差。 意外事件如停電等導(dǎo)致的滅菌中斷和數(shù)據(jù)丟失。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制方法： 至少每6個(gè)月進(jìn)行一次溫度傳感器的校驗(yàn)，每年對(duì)滅菌設(shè)備進(jìn)行一次再驗(yàn)驗(yàn)證或校驗(yàn)應(yīng)至少重復(fù)運(yùn)行兩次滅菌程序，以證明其重現(xiàn)性。 啟動(dòng)滅菌程序之前，操作人員必須確認(rèn)設(shè)備、滅菌工藝、測(cè)溫探頭等均在驗(yàn)證或校驗(yàn)的有效期內(nèi)。 防止二次微生物污染產(chǎn)品經(jīng)滅菌后再次污染微生物稱為二次微生物污染。二次污染的主要原因是高溫滅菌完成后用于冷卻產(chǎn)品的介質(zhì)中存在的微生物穿過密封屏障進(jìn)人產(chǎn)品。高溫狀態(tài)時(shí)產(chǎn)品的密封可能和平時(shí)存在差異。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制方法： 滅菌設(shè)備設(shè)計(jì)應(yīng)充分考慮二次微生物污染風(fēng)險(xiǎn)。盡量采用過熱噴淋或過熱水浴的滅菌方式。 定期監(jiān)控冷卻水的微生物質(zhì)量。定期維護(hù)滅菌設(shè)備，確保冷卻水不發(fā)生微生物污染。(3) 藥品容器密封完整性注射劑容器應(yīng)能在整個(gè)藥品有效期內(nèi)有完好的密封性，防止微生物的侵入。在有密封系統(tǒng)的部件發(fā)生變更時(shí)，必須評(píng)估其對(duì)密封系統(tǒng)完好性的影響，必要時(shí)重新進(jìn)行密封完好性驗(yàn)證。(4) 無菌保證管理體系無菌保證管理體系涉及GMP關(guān)注的各個(gè)方面管理，對(duì)注射劑而言需要特別強(qiáng)調(diào)的有以下兩個(gè)方面。 生產(chǎn)管理應(yīng)采取必要的措施防止發(fā)生未滅菌產(chǎn)品和已滅菌產(chǎn)品的混淆。主要的措施可包括但不限于以下各項(xiàng)，應(yīng)根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的結(jié)果組合采用某些措施。 滅菌工作所在區(qū)域應(yīng)與其他工序隔離并上鎖，防止無關(guān)人員隨意進(jìn)入。 采用能防止未滅菌產(chǎn)品不受控離開滅菌車的裝置。 待滅菌區(qū)與已滅菌區(qū)之間最好有物理隔離。 在每輛滅菌車上放置滅菌指示膠帶。 滅菌結(jié)束后的產(chǎn)品在巳滅菌區(qū)卸載，并記數(shù)。不立即包裝的產(chǎn)品應(yīng)上鎖并有封簽，封簽的解封由雙人負(fù)責(zé)并記錄。 嚴(yán)格的物料平衡，待滅菌產(chǎn)品和已滅菌產(chǎn)品、滅菌破損產(chǎn)品的數(shù)量應(yīng)完全吻合。 質(zhì)量管理對(duì)生產(chǎn)過程及其產(chǎn)品應(yīng)實(shí)施嚴(yán)格的微生物學(xué)監(jiān)控。而可能導(dǎo)致監(jiān)控失敗的主要風(fēng)險(xiǎn)因素是樣品缺乏代表性和檢驗(yàn)方法有缺陷。以采用殘存概率滅菌工藝的產(chǎn)品為例，需要特別強(qiáng)調(diào)的措施主要如下。 在每批產(chǎn)品灌封的開始、中間、結(jié)束階段取樣進(jìn)行滅菌前微生物污染水平的檢査和污染菌的耐熱試驗(yàn)。 所有原輔料的含菌量檢驗(yàn)方法、產(chǎn)品滅菌前微生物污染水平的檢測(cè)方法及污染菌的耐熱試驗(yàn)方法均經(jīng)過科學(xué)的驗(yàn)證。質(zhì)量評(píng)價(jià)應(yīng)能發(fā)現(xiàn)生產(chǎn)和質(zhì)量控制試驗(yàn)中出現(xiàn)的偏差并正確地判斷和處理。相應(yīng)的管理措施包括以下幾方面。 嚴(yán)格的質(zhì)量評(píng)價(jià)程序：批生產(chǎn)記錄、中間控制記錄、質(zhì)量檢驗(yàn)記錄必須經(jīng)相應(yīng)的負(fù)責(zé)人審核。在此基礎(chǔ)上，QA質(zhì)量評(píng)價(jià)員、QA經(jīng)理對(duì)批生產(chǎn)、中控和檢驗(yàn)記錄進(jìn)行雙重審核。 應(yīng)設(shè)計(jì)科學(xué)合理的評(píng)價(jià)記錄表，防止遺漏對(duì)重要參數(shù)和質(zhì)量控制點(diǎn)的審核。 質(zhì)量評(píng)價(jià)人員應(yīng)有足夠的資質(zhì)和經(jīng)驗(yàn)，有能力發(fā)現(xiàn)潛在的問題并作出正確的決定。偏差和變更管理是質(zhì)量管理至關(guān)重要的部分。注射劑應(yīng)著重從微生物風(fēng)險(xiǎn)的角度判斷有關(guān)偏差和變更。具體的方法如下。 應(yīng)有嚴(yán)謹(jǐn)?shù)钠顖?bào)告和處理程序，確保所有偏差均經(jīng)微生物專業(yè)人員審核，對(duì)偏差的定性和結(jié)論應(yīng)征詢微生物專業(yè)人員的意見，質(zhì)量放行責(zé)任人應(yīng)授予微生物專業(yè)人員放行否決權(quán)。 應(yīng)有嚴(yán)謹(jǐn)?shù)淖兏芾沓绦?，確保微生物專業(yè)人員參加該程序，即所有的變更均需經(jīng)微生物專業(yè)人員審核，專業(yè)人員應(yīng)對(duì)變更是否增加微生物風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分析、判斷；對(duì)變更進(jìn)行的驗(yàn)證結(jié)果進(jìn)行審核并提出專業(yè)意見。B .細(xì)菌內(nèi)毒素風(fēng)險(xiǎn)與控制細(xì)菌內(nèi)毒素污染來自于以下兩個(gè)方面。 物料（原輔料、包裝材料）本身攜帶的細(xì)菌內(nèi)毒素。 產(chǎn)品中能產(chǎn)生細(xì)菌內(nèi)毒素的活微生物，在滅菌前繁殖代謝產(chǎn)生。因此，細(xì)菌內(nèi)毒素的風(fēng)險(xiǎn)控制主要針對(duì)這兩方面。(1) 物料的細(xì)菌內(nèi)毒素污染控制物料攜帶的細(xì)菌內(nèi)毒素可采取以下措施。 根據(jù)原輔料在成品中的含量合理制定原料和輔料細(xì)菌內(nèi)毒素限度。 原輔料的生產(chǎn)工藝中應(yīng)有降低、控制微生物污染和細(xì)菌內(nèi)毒素污染的措施。 在成品生產(chǎn)中合理使用活性炭，一方面達(dá)到降低細(xì)菌內(nèi)毒素的目的，另一方面盡量控制活性炭產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)。 可通過清洗及清洗驗(yàn)證消除包裝材料攜帶內(nèi)毒素的風(fēng)險(xiǎn)。注射劑的玻璃瓶、膠塞的清洗效果驗(yàn)證應(yīng)包括細(xì)菌內(nèi)毒素項(xiàng)目。(2) 產(chǎn)品中微生物代謝產(chǎn)生的細(xì)菌內(nèi)毒素這類風(fēng)險(xiǎn)因素的控制關(guān)鍵在于控制產(chǎn)品滅菌前微生物污染水平以及各工藝步驟的時(shí)限。應(yīng)注意雖然終端過濾器能截流藥液中的絕大部分微生物，但對(duì)降低藥液中已有細(xì)菌內(nèi)毒素?zé)o效，因此控制配制工序的微生物污染和配制工序時(shí)間相對(duì)重要。C. 微粒污染風(fēng)險(xiǎn)與控制注射劑中的微粒來源非常廣泛，可能的因素包括但不限于： 原輔料和包裝材料。 生產(chǎn)環(huán)境。 人員。 生產(chǎn)設(shè)備。 藥液穩(wěn)定性。 包裝材料的兼容性等。除因藥液穩(wěn)定性和包裝材料兼容性導(dǎo)致的微粒污染外，其余風(fēng)險(xiǎn)因素的控制與藥品中微生物污染的控制方法基本重疊，可參照控制藥液滅菌前微生物污染水平的措施。藥液穩(wěn)定性、藥液與包裝材料的兼容性應(yīng)在產(chǎn)品設(shè)計(jì)、研發(fā)階段研究解決。原材料和包裝材料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與供應(yīng)商的變更應(yīng)進(jìn)行相關(guān)的穩(wěn)定性試驗(yàn)和兼容性試驗(yàn)。2.2.2 非最終滅菌產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估案例非最終滅菌產(chǎn)品同樣考察無菌工藝過程中的微生物、內(nèi)毒素和微粒狀態(tài)，由于無法對(duì)半成品進(jìn)行滅菌處理，并且該類工藝在過程中有更多的暴露帶來的污染風(fēng)險(xiǎn)，因此在此類工藝中應(yīng)更關(guān)注無菌工藝失敗的風(fēng)險(xiǎn)。下面以凍干產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估來說明非最終產(chǎn)品工藝的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和控制。A. 目的對(duì)某公司凍干生產(chǎn)工藝風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，該公司對(duì)于凍干生產(chǎn)工藝進(jìn)行定期回顧和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。B. 范圍涵蓋某公司凍干制劑從物料準(zhǔn)備至燈檢生產(chǎn)的全過程，用于對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。C. 方法按照以下圖表進(jìn)行打分，縱坐標(biāo)為嚴(yán)重性（1 4分），橫坐標(biāo)為可能性（1 4 分），分?jǐn)?shù)的說明見表2 - 1。如果兩者的乘積為1 6 分為低風(fēng)險(xiǎn)，可以不制定下一步措施；如果兩者的乘積為816分為高風(fēng)險(xiǎn)，必須制定下一步措施消除或者降低風(fēng)險(xiǎn)。2.2.3 注射劑車間風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估實(shí)例A. 目的本案例目的是描述某公司為其注射劑車間進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估所使用的方法及所獲結(jié)果，該車間用于無菌工藝環(huán)境下生產(chǎn)注射劑產(chǎn)品。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估所獲結(jié)果能夠確認(rèn)車間相關(guān)潛在風(fēng)險(xiǎn)及其評(píng)估，以及應(yīng)采用的控制措施以最大限度地降低風(fēng)險(xiǎn)。因此，以后驗(yàn)證活動(dòng)的范圍及深度將根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的結(jié)果確定。B . 范圍本案例包括注射劑車間項(xiàng)目所涉及的工藝設(shè)備、控制系統(tǒng)及關(guān)鍵設(shè)施。據(jù)此，驗(yàn)證主計(jì)劃范圍如下。 安裝在該車間的工藝設(shè)備（包括其相關(guān)控制系統(tǒng)）。主要工藝設(shè)備如下：配料罐、洗瓶機(jī)、滅菌隧道、灌裝機(jī)、凍干機(jī)、滅菌柜、軋蓋機(jī)以及包裝設(shè)備。 生產(chǎn)產(chǎn)品所使用的新關(guān)鍵設(shè)施：純化水、注射用水、純蒸汽、氮?dú)?、壓縮空氣、空調(diào)系統(tǒng)。C . 方法進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估所用的方法遵循FMEA技術(shù)（失效模式與影響分析），它包括以下幾點(diǎn)。 風(fēng)險(xiǎn)確認(rèn)：可能影響產(chǎn)品質(zhì)量、產(chǎn)量、工藝操作或數(shù)據(jù)完整性的風(fēng)險(xiǎn)。 風(fēng)險(xiǎn)判定：包括評(píng)估先前確認(rèn)風(fēng)險(xiǎn)的后果，其基礎(chǔ)建立在嚴(yán)重程度、可能性及可檢測(cè)性上。 嚴(yán)重程度（S ) ：測(cè)定風(fēng)險(xiǎn)的潛在后果，主要針對(duì)可能危害產(chǎn)品質(zhì)量、患者健康及數(shù)據(jù)完整性的影響。嚴(yán)重程度分為四個(gè)等級(jí)，如下。嚴(yán)重程度（S）描述關(guān)鍵（4）直接影響產(chǎn)品質(zhì)量要素或工藝與質(zhì)量數(shù)據(jù)的可靠性、完整性或可跟蹤性。此風(fēng)險(xiǎn)可導(dǎo)致產(chǎn)品不能使用直接影響GMP原則，危害生產(chǎn)廠區(qū)活動(dòng)高（3）直接影響產(chǎn)品質(zhì)量要素或工藝與質(zhì)量數(shù)據(jù)的可靠性、完整性或可跟蹤性。此風(fēng)險(xiǎn)可導(dǎo)致產(chǎn)品召回或退回未能符合一些GMP原則，可能引起檢查或?qū)徲?jì)中產(chǎn)生偏差中（2）盡管不存在對(duì)產(chǎn)品或數(shù)據(jù)的相關(guān)影響，但仍間接影響產(chǎn)品質(zhì)量要素或工藝與質(zhì)量數(shù)據(jù)的可靠性、完整性或可跟蹤性此風(fēng)險(xiǎn)可能造成資源的極度浪費(fèi)或?qū)ζ髽I(yè)形象產(chǎn)生較壞影響低（1）盡管此類風(fēng)險(xiǎn)不對(duì)產(chǎn)品或數(shù)據(jù)產(chǎn)生最終影響，但對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量要素或工藝與質(zhì)量數(shù)據(jù)的可靠性、完整性或可跟蹤性仍產(chǎn)生較小影響 可能性程度（P) :測(cè)定風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)生的可能性。根據(jù)積累的經(jīng)驗(yàn)、工藝/操作復(fù)雜性知識(shí)或小組提供的其他目標(biāo)數(shù)據(jù)，可獲得可能性的數(shù)值。為建立統(tǒng)一基線，建立以下等級(jí)。可能性（1）描述極高（4）極易發(fā)生，如：復(fù)雜手工操作中的人為失誤高（3）偶爾發(fā)生，如：簡(jiǎn)單手工操作中因習(xí)慣造成的人為失誤中（2）很少發(fā)生，如：需要初始配置或調(diào)整的自動(dòng)化操作失敗低（1）發(fā)生可能性極低，如：標(biāo)準(zhǔn)設(shè)備進(jìn)行的自動(dòng)化操作失敗。 可檢測(cè)性（D）：在潛在風(fēng)險(xiǎn)造成危害前，檢測(cè)發(fā)現(xiàn)的可能性，定義如下?？蓹z測(cè)性（D）描述極低（4）不存在能夠檢測(cè)到錯(cuò)誤的機(jī)制低（3）通過周期性手動(dòng)控制可檢測(cè)到錯(cuò)誤中（2）通過應(yīng)用于每批的常規(guī)手動(dòng)控制或分析可檢測(cè)到錯(cuò)誤高（1）自動(dòng)控制裝置到位，監(jiān)測(cè)錯(cuò)誤（例：警報(bào)）或錯(cuò)誤明顯（例：錯(cuò)誤導(dǎo)致不能繼續(xù)進(jìn)入下一階段工藝）RPN (風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先系數(shù)）計(jì)算，將各不同因素相乘：嚴(yán)重程度、可能性及可檢測(cè)性，可獲得風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)（RPNSPD)RPN 16或嚴(yán)重程度4高風(fēng)險(xiǎn)水平：此為不可接受風(fēng)險(xiǎn)。必須盡快采用控制措施，通過提高可檢測(cè)性及降低風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)生的可能性來降低最終風(fēng)險(xiǎn)水平。驗(yàn)證應(yīng)先集中于確認(rèn)巳采用控制措施且持續(xù)執(zhí)行。由嚴(yán)重程度為4 導(dǎo)致的高風(fēng)險(xiǎn)水平，必須將其降低至RPN最大等于8。16 RPN 8中等風(fēng)險(xiǎn)水平：此風(fēng)險(xiǎn)要求采用控制措施，通過提高可檢測(cè)性及（或）降低風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)生的可能性來降低最終風(fēng)險(xiǎn)水平。所采用的措施可以是規(guī)程或技術(shù)措施，但均應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證。RPN 7低風(fēng)險(xiǎn)水平：此風(fēng)險(xiǎn)水平為可接受，無需采用額外的控制措施。2. 22 非最終滅菌產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估案例 非最終滅菌產(chǎn)品同樣考察無菌工藝過程中的微生物、內(nèi)毒素和微粒狀態(tài)，由于無法對(duì)半成品進(jìn)行滅菌處理，并且該類工藝在過程中有更多的暴露帶來的污染風(fēng)險(xiǎn)，因此在此類工藝中應(yīng)更關(guān)注無菌工藝失敗的風(fēng)險(xiǎn)。下面以凍干產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估來說明非最終產(chǎn)品工藝的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和控制。A.目的 對(duì)某公司凍干生產(chǎn)工藝風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，該公司對(duì)于凍干生產(chǎn)工藝進(jìn)行定期回顧和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。B 范圍 涵蓋某公司凍干制劑從物料準(zhǔn)備至燈檢生產(chǎn)的全過程，用于對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。C.方法 按照以下圖表進(jìn)行打分，縱坐標(biāo)為嚴(yán)重性(14分)，橫坐標(biāo)為可能性(14分)，分?jǐn)?shù)的說明見表21。如果兩者的乘積為16分為低風(fēng)險(xiǎn)，可以不制定下一步措施；如果兩者的乘積為816分為高風(fēng)險(xiǎn)，必須制定下一步措施消除或者降低風(fēng)險(xiǎn)。 表2-1 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估評(píng)分表分?jǐn)?shù)可能性嚴(yán)重性1近一年來沒有發(fā)生對(duì)產(chǎn)品無質(zhì)量影響2在6個(gè)月中發(fā)生1次可能對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量有影響，但不會(huì)有無菌性影響3在3個(gè)月中發(fā)生1次可能對(duì)產(chǎn)品無菌造成影響4在l周發(fā)生1次直接影響產(chǎn)品的無菌性表22風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估表(領(lǐng)料工段)序號(hào)關(guān)鍵點(diǎn)現(xiàn)有控制措施影響可能性嚴(yán)重性分?jǐn)?shù)風(fēng)險(xiǎn)l西林瓶在隔離帶另一側(cè)除去外包裝紙盒后將藍(lán)色托盤上的物料轉(zhuǎn)移至綠色托盤上，在每個(gè)包裝袋上貼上寫有鋁蓋批號(hào)、品名的標(biāo)簽，酒精消毒后拉至E級(jí)區(qū)儲(chǔ)藏室西林瓶包裝外表面消毒不徹底，致潔區(qū)污染2l2低2膠塞在隔離帶另一側(cè)除去外包裝紙盒后將膠塞轉(zhuǎn)移至存放于清潔間的小車上，在每個(gè)包裝袋上貼上寫有膠塞批號(hào)、品名的標(biāo)簽，酒精消毒后拉至E級(jí)區(qū)，在E級(jí)區(qū)再用酒精消毒后拉至c級(jí)區(qū)緩沖問，由c級(jí)區(qū)人員酒精消毒后拉至C級(jí)區(qū)進(jìn)行準(zhǔn)備膠塞包裝外表面消毒不徹底。致潔區(qū)污染3l3低3鋁蓋在隔離帶另一側(cè)將藍(lán)色托盤上的物料酒精消毒后轉(zhuǎn)移至綠色托盤上，拉至E級(jí)區(qū)儲(chǔ)藏室鋁蓋包裝外表面消毒不徹底，致潔區(qū)污染212低4原輔料配制好的主藥(藥物活性成分)和輔料由針劑人員核對(duì)直接從配料區(qū)領(lǐng)至針劑E級(jí)區(qū)，核對(duì)相關(guān)信息后在E級(jí)區(qū)用75乙醇消毒后放人C級(jí)區(qū)緩沖間，由C級(jí)區(qū)人員酒精再對(duì)外表面消毒后進(jìn)入C級(jí)區(qū)，存放于級(jí)區(qū)內(nèi)的物料儲(chǔ)存間包裝外表面消毒不徹底，致潔區(qū)污染或致配液污染224低結(jié)論：無污染風(fēng)險(xiǎn)，不需進(jìn)行額外的措施表23風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估表(物料準(zhǔn)備階段)序號(hào)關(guān)鍵點(diǎn)現(xiàn)有控制措施影響可能性嚴(yán)重性分?jǐn)?shù)風(fēng)險(xiǎn)1滅菌準(zhǔn)備注射用水沖洗，瀝干后滅菌釜滅菌，滅菌工藝有驗(yàn)證文件，并且定期回顧所滅菌部件滅菌不徹底，或滅菌后包裝破裂致部件污染243高2洗瓶間生產(chǎn)前檢查及準(zhǔn)備滅菌隧道在開始前需確認(rèn)工作狀態(tài)，并有SOP要求；在切換模式時(shí)必須將隧道A級(jí)區(qū)出口處的擋板放到最低，再打開進(jìn)瓶區(qū)的兩扇側(cè)門，在此期間在隧道內(nèi)放人生產(chǎn)用擋桿隧道模式切換過程中致A級(jí)區(qū)污染224低序號(hào)關(guān)鍵點(diǎn)現(xiàn)有控制措施影響可能性 性能性嚴(yán)重性分?jǐn)?shù)風(fēng)險(xiǎn)3配液?jiǎn)柹a(chǎn)前檢查及準(zhǔn)備配液罐進(jìn)行在線CIP、SIP、UT處理及測(cè)試：B取樣設(shè)備有滅菌合格證書或進(jìn)行滅菌處理未確認(rèn)取樣設(shè)備有效期帶人污染224低4灌裝線生產(chǎn)前檢查及準(zhǔn)備所有灌裝線用物料及工具均通過滅菌釜濕熱滅菌，并且所有裝載通過驗(yàn)證，定期進(jìn)行再驗(yàn)證確認(rèn)所滅菌部件滅菌不徹底，或滅菌后包裝破裂致部件污染248高5壓蓋間生產(chǎn)前檢查準(zhǔn)備壓蓋間的鋁蓋包裝袋通過轉(zhuǎn)移倉(cāng)進(jìn)行傳遞，在傳遞前用酒精清潔包裝袋鋁蓋包裝外表面消毒不徹底，致潔區(qū)污染l22低結(jié)論：通過風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，在滅菌準(zhǔn)備時(shí)發(fā)現(xiàn)高風(fēng)險(xiǎn)。措施為優(yōu)化滅菌工作流程：核對(duì)批號(hào)信息后在c級(jí)區(qū)工作臺(tái)檢查呼吸袋是否完好，對(duì)可能破損的地方用滅菌指示帶粘貼后放人籮筐中，在每輛小車上標(biāo)明批號(hào)及滅菌有效期，雙重復(fù)核后推入滅菌釜滅菌。滅菌釜出料后檢查包裝袋是否完好，并且放置在A級(jí)區(qū)下保護(hù)。表24風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估表(配液階段)序號(hào)關(guān)鍵點(diǎn)現(xiàn)有控制措施影響可能性嚴(yán)重性分?jǐn)?shù)風(fēng)險(xiǎn)l投料過程投料過程有SOP流程并通過培養(yǎng)基灌裝挑戰(zhàn)投料操作過程中，人員導(dǎo)致的污染326低2調(diào)節(jié)pH取樣過程有SOP要求并通過培養(yǎng)基灌裝挑戰(zhàn)；所有取樣工具通過滅菌取樣勺導(dǎo)致的污染，或人員操作導(dǎo)致的污染224低3微生物污染水平測(cè)定的取樣取樣過程有SOP要求并通過培養(yǎng)基灌裝挑戰(zhàn)；所有取樣工具通過滅菌取樣過程中。人員操作導(dǎo)致的污染224低4過濾過濾器過程有SOP流程并通過培養(yǎng)基灌裝挑戰(zhàn)；過濾器在裝之前通過完整性測(cè)試過濾器安裝過程中無菌操作失敗，致過濾器污染236低5藥液的壓送過程有SOP流程并通過培養(yǎng)基灌裝挑戰(zhàn)；罐體進(jìn)行泄漏測(cè)試SIP后至藥液壓送前管路未保壓l22低結(jié)論：無污染風(fēng)險(xiǎn)，不需進(jìn)行額外的措施。表25風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估表(灌裝過程)序號(hào)關(guān)鍵點(diǎn)現(xiàn)有控制措施影響可能性嚴(yán)重性分?jǐn)?shù)風(fēng)險(xiǎn)1裝機(jī)過程有裝機(jī)原則；裝機(jī)人員必須經(jīng)過培養(yǎng)基灌裝確認(rèn)并得到授權(quán)無菌操作失敗248高序號(hào)關(guān)鍵點(diǎn) 現(xiàn)有控制措施 影響可能性嚴(yán)重性分?jǐn)?shù)風(fēng)險(xiǎn)2灌裝前準(zhǔn)備灌裝線操作與清潔SOP中規(guī)定進(jìn)入層流臺(tái)的操作人員必須經(jīng)過培養(yǎng)基灌裝確認(rèn)并得到授權(quán)排氣過程中，人員操作導(dǎo)致的污染248高3裝載灌裝線操作與清潔SOP中規(guī)定進(jìn)入層流臺(tái)的操作人員必須經(jīng)過培養(yǎng)基灌裝確認(rèn)并得到授權(quán)無菌操作失敗224低4生產(chǎn)過程中的正常干擾灌裝線操作與清潔SOP中規(guī)定進(jìn)入層流臺(tái)的操作人員必須經(jīng)過培養(yǎng)基灌裝確認(rèn)并得到授權(quán)無菌操作失敗248高結(jié)論：通過風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，在灌裝過程中發(fā)現(xiàn)高風(fēng)險(xiǎn)。措施為細(xì)化現(xiàn)在的SOP流程，將明確操作要求，并識(shí)別干擾類型，在風(fēng)險(xiǎn)較大的干擾后需進(jìn)行取樣清潔；優(yōu)化現(xiàn)在的培養(yǎng)基灌裝流程，對(duì)不同灌裝部位和不同灌裝干擾進(jìn)行分類挑戰(zhàn)，使灌裝過程中的干擾帶來的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行更合理的評(píng)估。表26風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估表(生產(chǎn)結(jié)束后的產(chǎn)品處理)序號(hào)關(guān)鍵點(diǎn) 現(xiàn)有控制措施 影響可能性嚴(yán)重性分?jǐn)?shù)風(fēng)險(xiǎn)l配液?jiǎn)柷鍒?chǎng)有配液間清場(chǎng)SOP，在生產(chǎn)結(jié)束后對(duì)配液系統(tǒng)管路進(jìn)行CIP、SIP管路SlP程序無微生物挑戰(zhàn)224低2灌裝線清潔有灌裝線清場(chǎng)SOP，對(duì)灌裝設(shè)備進(jìn)行滅菌釜滅菌存在清潔死角(如吸膠塞塊)；清潔過程中外部引入的污染428高3凍干機(jī)出料目前認(rèn)為西林瓶經(jīng)全壓塞后即為密閉狀態(tài)，在保證瓶體完整性的前提下，外在污染不會(huì)侵入內(nèi)部，可認(rèn)為對(duì)產(chǎn)品沒有影響微生物影響248高4壓蓋C級(jí)區(qū)背景按照要求，壓蓋應(yīng)作為無菌工藝使用滅菌鋁蓋；或作為潔凈工藝在無菌區(qū)域外進(jìn)行，并同時(shí)保證西林瓶在壓蓋前處于A級(jí)空氣保護(hù)微生物影響248高結(jié)論：通過風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，在生產(chǎn)結(jié)束后產(chǎn)品處理過程中發(fā)現(xiàn)高風(fēng)險(xiǎn)。優(yōu)化措施為：優(yōu)化灌裝線的滅菌流程，將吸膠塞塊進(jìn)行滅菌釜滅菌。根據(jù)歐盟GMP附錄1(2010年3月生效)的要求，西林瓶必須經(jīng)壓鋁蓋后才認(rèn)為處于密閉狀態(tài)，出料至壓鋁蓋過程中的外在污染被認(rèn)為會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)品污染。因此需在凍干機(jī)出料中保證B級(jí)區(qū)背景下的A級(jí)區(qū)。按照要求，壓蓋應(yīng)作為無菌工藝使用滅菌鋁蓋；或作為潔凈工藝在無菌區(qū)域外進(jìn)行，并同時(shí)保證西林瓶在壓蓋前處于A級(jí)空氣保護(hù)。表2-7 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估表（實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)的準(zhǔn)備）序號(hào)關(guān)鍵點(diǎn) 現(xiàn)有控制措施 影響可能性嚴(yán)重性分?jǐn)?shù)風(fēng)險(xiǎn)l培養(yǎng)基的制備在實(shí)驗(yàn)室的環(huán)境中，非無菌的干粉培養(yǎng)基置于敞口的容器中溶解和分裝，配制成瓶裝的培養(yǎng)基，然后需要經(jīng)過滅菌釜的滅菌來達(dá)到培養(yǎng)基的無菌要求。滅菌后，確認(rèn)每瓶培養(yǎng)基的瓶蓋都已擰緊，冷卻后置于28冰箱保存。滅菌后的培養(yǎng)基在進(jìn)行質(zhì)量控制時(shí)，也需要進(jìn)行無菌檢查項(xiàng)目的檢測(cè)培養(yǎng)基滅菌不徹底，或滅菌結(jié)束后沒有保證瓶子的密封性236低2培養(yǎng)皿的制備采用自制的培養(yǎng)皿使用前包裝完整性的檢查遺漏或不徹底248高3平板的澆制澆制培養(yǎng)碟的背景環(huán)境控制和人員的無菌操作行為。培養(yǎng)碟的制備是在局部100級(jí)和背景10000級(jí)的限度實(shí)驗(yàn)室，每批澆制時(shí)都需進(jìn)行人員手套和100級(jí)區(qū)的表面接觸碟的監(jiān)測(cè)，同時(shí)限度實(shí)驗(yàn)室還進(jìn)行月度環(huán)境監(jiān)測(cè)無菌操作失敗339高4平板的包裝澆制好的培養(yǎng)碟用已滅菌的雙層包裝袋包裹，避免在運(yùn)輸和培養(yǎng)中的污染風(fēng)險(xiǎn)使用了已污染或破損的包裝袋224低5平板的檢查培養(yǎng)好的空白培養(yǎng)碟，在使用前100地進(jìn)行無菌檢查，同時(shí)對(duì)染菌碟進(jìn)行記錄和調(diào)查。每批澆制好的碟子都會(huì)根據(jù)澆制日期，來進(jìn)行空白碟子的批號(hào)管理 檢查過程中帶人污染236低6取樣工具和儀器取樣工具(如取樣頭)能進(jìn)行滅菌釜滅菌的，首先經(jīng)過2層包裝后經(jīng)滅菌釜滅菌然后通過表面消毒，才能進(jìn)入級(jí)區(qū)取樣儀器帶入B級(jí)區(qū)時(shí)只進(jìn)行表面消毒，存在毒死角339高結(jié)論：通過風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，在實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)準(zhǔn)備中發(fā)現(xiàn)高風(fēng)險(xiǎn)。優(yōu)化流程為：采購(gòu)現(xiàn)成的無菌空白培養(yǎng)碟，這些培養(yǎng)碟的無菌性是通過無菌生產(chǎn)工藝或是一定劑量要求的輻射滅菌來實(shí)現(xiàn)的，同時(shí)在使用時(shí)檢查包裝的完整性。供應(yīng)商采用輻射滅菌的方式來保證培養(yǎng)碟的無菌性，每包培養(yǎng)碟(10個(gè)一包)有3層包裝袋和3個(gè)月的有效期。確保在每次進(jìn)入級(jí)區(qū)時(shí)可以退去一層包裝袋。在使用之前100地進(jìn)行培養(yǎng)基的空白培養(yǎng)，100地?zé)o菌檢查后，方可用于取樣工作。沒有外包裝的(如瓶裝TSB溶液)，可考慮購(gòu)置有外包裝的現(xiàn)成培養(yǎng)基，這樣在進(jìn)入級(jí)區(qū)時(shí)可脫去外包裝減少表面可能有消毒死角的風(fēng)險(xiǎn)。表28風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估表(潔凈區(qū)環(huán)境監(jiān)測(cè))序號(hào)關(guān)鍵點(diǎn)現(xiàn)有控制措施影響可能性嚴(yán)重性分?jǐn)?shù)風(fēng)險(xiǎn)lA級(jí)區(qū)的取樣一MD8膜有環(huán)境監(jiān)測(cè)工作資質(zhì)的要求，需要經(jīng)過現(xiàn)場(chǎng)培訓(xùn)和實(shí)際的操作才能取得相應(yīng)的環(huán)境監(jiān)測(cè)資格，必要時(shí)對(duì)于取樣人員也需要進(jìn)行人員的表面取樣MD8取樣，在裝機(jī)結(jié)束后，在膜的上方會(huì)噴灑酒精，可能造成膜的孔徑發(fā)生變化無法截留微生物，無法識(shí)別環(huán)境污染4312高2A級(jí)區(qū)的取樣一浮游菌取樣采用空氣浮游菌取樣儀，通過殺孢子劑清潔進(jìn)入潔區(qū)空氣浮游菌取樣儀消毒不徹底339高3A級(jí)區(qū)的取樣一沉降菌取樣在A級(jí)區(qū)放置沉降碟，取樣時(shí)灌裝設(shè)備會(huì)停機(jī)，增加A級(jí)區(qū)的干擾次數(shù)，同時(shí)放置沉降碟的操作平面低于產(chǎn)品的生產(chǎn)操作平面避免對(duì)產(chǎn)品的影響收放平板時(shí)，無菌操作失敗236低4A級(jí)區(qū)的取樣一表面取樣灌裝針頭和膠塞軌道拭子直接接種法；其余關(guān)鍵表面接觸碟法，所有的表面取樣都在生產(chǎn)結(jié)束后進(jìn)行，減少對(duì)產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)無菌操作失敗236低5B級(jí)區(qū)的取樣儀器，取樣工具和取樣碟在進(jìn)入B級(jí)區(qū)之前，需要進(jìn)行表面消毒，人員應(yīng)注意取樣時(shí)的無菌操作技術(shù)。取樣儀器存在污染，或無菌操作失敗224低6C級(jí)區(qū)的取樣取樣頻率和取樣位置、物品的滅菌準(zhǔn)備工作、培養(yǎng)基，溶液及滅菌器具的制備，使用和儲(chǔ)存均有SOP要求取樣儀器存在污染。或無菌操作失敗224低7取樣表面的清潔取樣工作結(jié)束后，應(yīng)進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)的清潔，使用消毒劑擦拭去除取樣后殘留的培養(yǎng)基取樣表面存在培養(yǎng)基殘留或表面擦拭時(shí)造成交叉污染224低8樣品的運(yùn)輸和培養(yǎng)取好樣的碟子，用事先準(zhǔn)備好的已滅菌的包裝袋雙層包裝后，攜帶出級(jí)區(qū)，然后置于適宜的培養(yǎng)溫度的培養(yǎng)箱中進(jìn)行培養(yǎng)。培養(yǎng)箱的內(nèi)表面進(jìn)行月度表面環(huán)境監(jiān)測(cè)包裝袋破損或受污染224低結(jié)論：通過風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，在潔區(qū)環(huán)境監(jiān)測(cè)中發(fā)現(xiàn)高風(fēng)險(xiǎn)。優(yōu)化流程為：現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室正在進(jìn)行裝機(jī)時(shí)放置沉降碟(LTA)取代MD8膜，裝機(jī)后再放置MD8膜的實(shí)驗(yàn)工作。空氣浮游菌取樣儀的取樣軟管采用可滅菌的材質(zhì)，通過滅菌方式降低清潔不徹底的風(fēng)險(xiǎn)。表29風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估表(凍干機(jī)設(shè)備風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估表)輔助系統(tǒng)關(guān)鍵點(diǎn)現(xiàn)有控制措施影響可能性嚴(yán)重性分?jǐn)?shù)風(fēng)險(xiǎn)硅油罐泄漏常規(guī)控制：壓力表控制日常巡檢，季度年度維護(hù)不會(huì)直接影響產(chǎn)品l22低循環(huán)管路泄漏常規(guī)控制：日常巡檢，季度年度維護(hù)應(yīng)急措施：修補(bǔ)不會(huì)直接影響產(chǎn)品，由硅油罐補(bǔ)充l22低硅油系統(tǒng)加熱器故障常規(guī)控制：4個(gè)加熱器并聯(lián)，尚未達(dá)到最大工作效率；如果有故障，會(huì)報(bào)警通知中控室及現(xiàn)場(chǎng)；日常巡檢，季度年度維護(hù)應(yīng)急措施：有備件準(zhǔn)備硅油升溫程序無法控制(加熱器多數(shù)損壞)ll1低循環(huán)泵故障常規(guī)控制：日常巡檢，季度年度維護(hù)應(yīng)急措施：未有硅油溫度無法控制3412高液壓系統(tǒng)液壓門閂泄漏常規(guī)控制：清場(chǎng)檢查；壓力報(bào)警通知中控室及現(xiàn)場(chǎng)應(yīng)急措施：有備件準(zhǔn)備影響生產(chǎn)環(huán)境133低液壓桿泄漏常規(guī)控制：季度年度維護(hù)；壓力報(bào)警通知中控室及現(xiàn)場(chǎng)應(yīng)急措施：有備件準(zhǔn)備影響生產(chǎn)環(huán)境133低蘑菇閥泄漏常規(guī)控制：季度年度維護(hù)；壓力報(bào)警通知中控室及現(xiàn)場(chǎng)應(yīng)急措施：有備件準(zhǔn)備、影響生產(chǎn)環(huán)境l33低液壓泵故障常規(guī)控制：季度年度維護(hù)應(yīng)急措施：暫無不能繼續(xù)生產(chǎn)248高管路泄漏常規(guī)控制：日常巡檢，季度年度維護(hù)；壓力報(bào)警通知中控室及現(xiàn)場(chǎng)應(yīng)急措施：修補(bǔ)、影響生產(chǎn)環(huán)境133低通風(fēng)及過濾系統(tǒng)管路閥門泄漏常規(guī)控制：前一次UT測(cè)試結(jié)果；季度年度維護(hù)應(yīng)急措施：修補(bǔ)生產(chǎn)后UT不能通過壓力升不能通過l33低過濾器不通過IT常規(guī)控制：前一次IT測(cè)試結(jié)果應(yīng)急措施：兩個(gè)過濾器保證不能通過完整性測(cè)試224低 結(jié)論：通過風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，在硅油系統(tǒng)循環(huán)管路故障和液壓泵故障時(shí)處于高風(fēng)險(xiǎn)，因此需制定下一步措施降低風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于硅油系統(tǒng)循環(huán)管路故障，考慮現(xiàn)工作年限的增加，建議考慮增加循環(huán)泵作為備件；對(duì)于液壓泵故障，由于液壓泵使用時(shí)間不長(zhǎng)，不屬于易損部件，因此不考慮增加條件，在本地選擇有資質(zhì)的供應(yīng)商作為外包對(duì)象。223注射劑車問風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估實(shí)例A目的 本案例目的是描述某公司為其注射劑車間進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估所使用的方法及所獲結(jié)果，該車間用于無菌工藝環(huán)境下生產(chǎn)注射劑產(chǎn)品。 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估所獲結(jié)果能夠確認(rèn)車間相關(guān)潛在風(fēng)險(xiǎn)及其評(píng)估，以及應(yīng)采用的控制措施以最大限度地降低風(fēng)險(xiǎn)。因此，以后驗(yàn)證活動(dòng)的范圍及深度將根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的結(jié)果確定。B范圍 本案例包括注射劑車間項(xiàng)目所涉及的工藝設(shè)備、控制系統(tǒng)及關(guān)鍵設(shè)施。據(jù)此，驗(yàn)證主計(jì)劃范圍如下。 安裝在該車間的工藝設(shè)備(包括其相關(guān)控制系統(tǒng))。主要工藝設(shè)備如下：配料罐、洗瓶機(jī)、滅菌隧道、灌裝機(jī)、凍干機(jī)、滅菌柜、軋蓋機(jī)以及包裝設(shè)備。 生產(chǎn)產(chǎn)品所使用的新關(guān)鍵設(shè)施：純化水、注射用水、純