第47章抗惡性腫瘤藥品AntineoplasticAgents內(nèi)容提綱一、抗惡性腫瘤藥二、影響免疫功效的藥品學(xué)習(xí)目的：1.熟悉腫瘤細胞增殖周期動力學(xué)及其臨床意義。2.掌握抗癌藥品作用的細胞生物學(xué)機制與生化機制及共同的不良反映。3.理解腫瘤細胞的耐藥機制。4.熟悉各類抗癌藥的重要適應(yīng)證及用藥原則。5.理解影響免疫功效的藥品。概述腫瘤的發(fā)病狀況現(xiàn)在治療方法：化療、放射、手術(shù)、中醫(yī)、免疫療法、基因治療、腫瘤疫苗、抗體

五年生存率

化療前化療后

妊娠滋養(yǎng)細胞疾病

絨毛膜癌2085~90

惡性葡萄胎20>90急性白血病050…

藥理學(xué)基礎(chǔ)一、抗腫瘤藥作用機制（一）抗腫瘤作用的細胞細胞生物學(xué)機制腫瘤細胞的特點：與細胞增殖有關(guān)的基因被啟動或激活，而與細胞分化有關(guān)的基因被關(guān)閉或克制，從而使腫瘤細胞體現(xiàn)為不受機體控制的無限增殖狀態(tài)。1、增殖細胞群---治療靶向增加快速的腫瘤,其GF較大,對藥品敏感。2、非增殖細胞群腫瘤細胞的構(gòu)成：涉及靜止期細胞、無增殖力細胞(已分化細胞)和死亡細胞三部分，其中靜止期細胞對藥品不敏感,是腫瘤復(fù)發(fā)的本源。

GF

(growthfraction)

生長比率:

增殖細胞群在全細胞群中的比率。

增殖周期中的細胞分期：

1.DNA合成前期（G1期）：DNA的合成準(zhǔn)備時期

2.DNA合成期（S期）：DNA復(fù)制的時期

3.DNA合成后期（G2期）：為有絲分裂作準(zhǔn)備

4.絲狀分裂期（M期）：細胞一分為二細胞增殖動力學(xué)（二）抗腫瘤作用的生化機制1.干擾核酸的生物合成：通過制止DNA合成，克制細胞分裂增殖，而使腫瘤細胞死亡。2.直接影響DNA的構(gòu)造與功效：通過破壞DNA構(gòu)造或克制拓撲異構(gòu)酶活性，影響DNA的復(fù)制和修復(fù)功效。3.干擾轉(zhuǎn)錄過程和制止RNA合成的藥品：藥品可嵌入DNA堿基對之間，干擾轉(zhuǎn)錄過程，制止mRNA的形成。4.干擾蛋白質(zhì)合成與功效：藥品可干擾微管裝配和紡錘絲形成，干擾核蛋白體功效，影響氨基酸供應(yīng)。藥品可通過補充或拮抗調(diào)節(jié)體內(nèi)激素平衡，從而克制某些激素依賴性腫瘤。5.調(diào)節(jié)體內(nèi)激素平衡：二、抗腫瘤藥的分類周期非特異性藥品

對增殖周期各期,選擇特異性不強,其量效曲線呈指數(shù)直線型，如烷化劑、抗生素、鉑類等。周期特異性藥品

能夠特異性的作用于增殖周期中某一時相的腫瘤細胞,量效曲線呈漸進線型。如作用于S期的抗代謝藥品和作用于M期的長春堿等。根據(jù)作用周期或時相分其它（1）影響核酸合成(抗代謝藥);抗腫瘤藥的分類根據(jù)抗腫瘤作用的生化機制干擾核酸合成藥二氫葉酸還原酶抑制藥：甲胺蝶呤胸苷酸合成酶抑制藥：氟尿嘧啶嘌呤核苷酸合成酶抑制藥：巰嘌呤核苷酸還原酶抑制藥：羥基脲DNA多聚酶抑制藥：阿糖胞苷（2）直接破壞DNA構(gòu)造和功效;破壞DNA的藥DNA交聯(lián)劑:氮芥,環(huán)磷酰胺,塞替哌破壞DNA的鉑類配合物：順鉑破壞DNA的抗生素:絲裂霉素,博來霉素

拓樸異構(gòu)酶抑制藥:喜樹堿,鬼臼毒素衍生物DNA多聚酶抑制藥：阿糖胞苷（3）干擾轉(zhuǎn)錄過程制止RNA合成;如多柔比星、放線菌素D等。（4）影響蛋白質(zhì)合成與功效；如長春堿類、紫杉醇類、三尖杉生物堿類、L-門冬酰胺酶等。（5）影響體內(nèi)激素平衡;如糖皮質(zhì)激素、雌激素、雄激素、選擇性雌激素受體拮抗藥----他莫昔芬。（6）其它。抗腫瘤藥的分類根據(jù)藥品化學(xué)構(gòu)造和來源分烷化劑：氮芥，環(huán)磷酰胺抗代謝藥：甲氨蝶呤，氟尿嘧啶，羥基脲，阿糖胞苷抗腫瘤抗生素：阿霉素，絲裂霉素抗腫瘤植物成分藥：長春新堿，喜樹堿激素類藥：地塞米松，他莫昔芬其它藥品：順鉑，門冬酰胺酶，干擾素

⒈全身性腫瘤

如：造血系統(tǒng)惡性腫瘤白血病、多發(fā)性骨髓瘤、惡性淋巴瘤

2.某些化療效果好的實體瘤：皮膚癌、絨癌、惡性葡萄胎、睪丸癌、小細胞肺癌。

3.作為放療和手術(shù)后的鞏固和輔助治療4.晚期、廣泛轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)性腫瘤姑息療法三、抗腫瘤藥的適應(yīng)征?耐藥性?毒性反映大四、化療的存在的問題天然耐藥性（naturalresistance）：對藥品一開始就不敏感現(xiàn)象，如處在非增殖的G0期腫瘤細胞普通對多數(shù)抗惡性腫瘤藥不敏感。

獲得性耐藥性（acquiredresistance）：有的腫瘤細胞對于原來敏感的藥品，治療一段時間后才產(chǎn)生不敏感現(xiàn)象。五、耐藥性及耐藥機制多藥耐藥性（multidrugresistance，MDR）多向耐藥性（pleiotropicdrugresistance）：是指腫瘤細胞在接觸一種抗惡性腫瘤藥后，產(chǎn)生了對多個構(gòu)造不同、作用機制各異的其它抗惡性腫瘤藥的耐藥性。耐藥機制：1、變化跨膜轉(zhuǎn)運機制使藥品不能通過正常方式達成腫瘤細胞的作用部位。2、產(chǎn)生特殊的膜蛋白如Ｐ－糖蛋白，加速藥品從細胞內(nèi)泵出細胞外。3、變化代謝途徑使藥品作用靶點發(fā)生變化，失去抗代謝作用。4、產(chǎn)生耐藥基因其體現(xiàn)產(chǎn)物可修復(fù)藥品損傷的DNA，使障礙腫瘤細胞凋亡。（一）近期毒性之一共有的毒性反映

骨髓毒性——白細胞，血小板減少特殊：激素，博來霉素，門冬酰氨酶

胃腸毒性——惡心、嘔吐（特別是烷化劑，抗代謝藥多見）

毛囊毒性——皮膚及毛發(fā)損害，脫發(fā)六、抗腫瘤藥的不良反映（二）近期毒性之二特有的毒性反映

腎毒性及膀胱毒性環(huán)磷酰胺（出血性膀胱炎）肺毒性：博來霉素，環(huán)磷酰胺心肌毒性：阿霉素，柔紅霉素，順鉑神經(jīng)毒性：長春新堿耳毒性：順鉑免疫克制、肝毒性（三）遠期毒性

不育、致突變、致畸致癌：第二原發(fā)性腫瘤七、抗惡性腫瘤藥的用藥原則臨床上可根據(jù)抗腫瘤藥品的作用機制和細胞增殖動力學(xué)，設(shè)計出聯(lián)合用藥方案，以提高療效，延緩耐藥性的產(chǎn)生，削弱藥品毒性等。普通原則以下：1．根據(jù)細胞增殖動力學(xué)規(guī)律增加緩慢的實體瘤，其G0期細胞較多，普通先用周期非特異性藥品，殺滅增殖期及部分G0期細胞，使瘤體縮小而驅(qū)動其它G0期細胞進入增殖周期。繼用周期特異性藥品殺死之。相反，對生長比率高的腫瘤如急性白血病，則先用殺滅S期或M期的周期特異性藥品，后來再用周期非特異性藥品殺滅其它各期細胞。待G0期細胞進入增殖周期時，可重復(fù)上述療程。2．從抗腫瘤藥品的作用機制考慮不同作用機制的抗腫瘤藥品合用可能增加療效，如甲氨蝶呤和巰嘌呤的合用。3．從藥品的毒性考慮多數(shù)抗腫瘤藥均可克制骨髓，而潑尼松、長春新堿、博來霉素的骨髓克制作用較少，可合用以減少毒性并提高療效。4．從抗瘤譜考慮胃腸道腺癌宜用氟尿嘧啶、塞替派、環(huán)磷酰胺、絲裂霉素等。鱗癌可用博來霉素、甲氨蝶呤等。肉瘤可用環(huán)磷酰胺、順鉑、多柔比星等。這類藥品又稱抗代謝藥，它們的化學(xué)構(gòu)造與核酸代謝的必需物質(zhì)如葉酸、嘌呤、嘧啶等相似。因此，能特異性地干擾核酸代謝，制止腫瘤細胞的分裂繁殖。重要作用于S期，屬周期特異性藥品。一、干擾核酸生物合成的藥品慣用抗腫瘤藥共性：重要干擾DNA合成，也能克制RNA合成，從而克制蛋白質(zhì)合成，瘤細胞可通過變化代謝途徑，對藥品產(chǎn)生耐藥性。選擇性不高，多數(shù)能引發(fā)造血系統(tǒng)克制、胃腸道黏膜損害、肝損害等。現(xiàn)在較慣用的藥品有：1.二氫葉酸還原酶克制藥甲氨蝶呤（MTX）2.制止嘧啶類核苷酸形成的藥5-氟尿嘧啶（5-FU）3.嘌呤核苷酸互變克制藥6-巰基嘌呤（6-MP）4.核苷酸還原酶克制藥羥基脲（HU）5.DNA多聚酶克制藥阿糖胞苷（Ara-C）藥物作用時期作用機制臨床應(yīng)用甲氨蝶呤（MTX）

（-）脫氧胸苷酸合成兒童急白；絨癌；實體瘤骨肉瘤、鱗癌、乳腺癌5-氟尿嘧啶（5-FU）S期（-）脫氧胸苷酸合成消化道癌；女性癌；皮膚癌；頭頸部腫瘤6-巰嘌呤（6-MP）S期（-）嘌呤核苷酸合成急淋；慢粒；絨癌羥基脲（HU）S期（-）核苷酸還原酶慢粒；黑色素瘤；結(jié)腸癌；頭頸部癌阿糖胞苷（Ara-C）

S期-DNA多聚酶干擾DNA復(fù)制急粒；消化道癌單核細胞白血病二、影響DNA構(gòu)造與功效的藥品1.烷化劑?特點：化學(xué)性質(zhì)高度活潑，含有一或兩個烷基?？沽鲎V廣,選擇性高?作用機制：與DNA或蛋白質(zhì)分子中親核基團（氨基、羧基、羥基、磷酸基）起烷化反映交叉聯(lián)結(jié)或脫嘌呤DNA鏈斷裂或復(fù)制時堿基配對錯碼DNA構(gòu)造和功效損害/細胞死亡。藥物作用時期作用機制臨床應(yīng)用氮芥（HN2）非特異性破壞DNA結(jié)構(gòu)霍杰金??；非霍杰金淋巴瘤環(huán)磷酰胺（CTX）非特異性經(jīng)C色素P-450氧化生成醛磷酰胺烷化廣譜；惡性淋巴瘤；骨髓瘤；急淋；肺癌；乳腺癌；卵巢癌噻替派（TSPA）非特異性破壞DNA結(jié)構(gòu)廣譜；乳腺癌；卵巢癌肝癌；惡性黑色素瘤膀胱癌白消安（馬利蘭）非特異性破壞DNA結(jié)構(gòu)慢性粒細胞白血病慢粒急性變無效卡莫司汀非特異性破壞DNA結(jié)構(gòu)腦瘤；骨髓瘤；惡性淋巴瘤2.破壞DNA的鉑類配合物藥物作用時期作用機制臨床應(yīng)用順鉑DDP非特異性與DNA交叉聯(lián)結(jié)廣譜：頭頸部磷癌；卵巢癌非精原細胞性睪丸腫瘤；膀胱癌；前列腺癌；淋巴肉瘤；肺癌等?？ㄣKDCP非特異性與DNA交叉聯(lián)結(jié)小細胞肺癌；頭頸部腫瘤；卵巢癌，睪丸癌等。3.破壞DNA的抗生素類

藥物作用時期作用機制臨床應(yīng)用絲裂霉素MMC非特異性斷裂DNA單鏈，抑制其復(fù)制廣譜；胃癌；肺癌；乳腺癌；慢粒；惡性淋巴瘤等。博萊霉素BLM非特異性（G2;S期）與Cu2+或Fe2+絡(luò)合，促進氧自由基生成斷裂DNA單鏈磷狀上皮細胞癌（頭、頸、口腔、食管、陰莖、外陰、宮頸）4.拓樸異構(gòu)酶（I或II）克制藥藥物作用時期作用機制臨床應(yīng)用喜樹堿（CTP）非特異性（S期）干擾DNA拓撲異構(gòu)酶Ⅰ胃癌；絨癌；急慢粒惡性葡萄胎；惡性淋巴瘤；膀胱癌鬼臼毒素類依托泊苷S;G2期干擾DNA拓撲異構(gòu)酶II肺癌；睪丸癌；惡性淋巴瘤等。三、干擾轉(zhuǎn)錄過程和制止RNA合成的藥品藥物作用時期作用機制臨床應(yīng)用放線菌素DACT非特異性(G1期)嵌入DNA（G-C）堿基對之間，阻礙RNA多聚酶的功能，抑制RNA的合成絨癌；惡性葡萄胎；霍杰金?。粣盒粤馨土?；多柔比星ADM非特異性(S期)嵌入DNA堿基對之間，阻礙RNA轉(zhuǎn)錄，抑制RNA的合成急慢粒；惡性淋巴瘤；乳腺癌；卵巢癌；小細胞肺癌；胃癌四、干擾蛋白質(zhì)合成與功效的藥品藥物作用時期作用機制臨床應(yīng)用長春堿類（VLB）M期干擾紡錘絲微管蛋白的合成，影響微管裝配和紡錘絲的形成VLB：急性白血病惡性淋巴瘤、絨癌VCR：兒童急淋。紫杉醇paclitaxelM期與微管蛋白結(jié)合，影響紡錘絲的形成卵巢癌；乳腺癌有特效。三尖杉酯堿M期干擾核蛋白體功能急性粒細胞白血病急單核細胞白血病門冬酰胺酶G2期水解血清中的門冬酰胺，缺乏門冬酰胺供應(yīng)，抑制癌細胞生長急性粒細胞白血病藥物作用時期作用機制臨床應(yīng)用雌激素1.負反饋抑制下丘腦-垂體-皮質(zhì)釋放雄激素2.直接對抗雄激素前列腺癌；絕經(jīng)期乳腺癌雄激素抑制垂體前葉分泌促卵泡激素減少雌激素分泌，對抗雌激素晚期乳癌或乳癌骨轉(zhuǎn)移

他莫昔芬

雌激素競爭性拮抗劑

乳腺癌；卵巢癌腎上腺皮質(zhì)激素

抑制淋巴組織，使淋巴細胞溶解

急慢淋；霍杰金病惡性淋巴瘤；

非霍杰金淋巴瘤

五、調(diào)節(jié)體內(nèi)激素平衡的藥品影響免疫功效的藥品免疫系統(tǒng)的重要生理功效是識別、破壞和去除異物，以維持機體的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。當(dāng)免疫功效異常時，可出現(xiàn)免疫病理反映，涉及變態(tài)反映（過敏反映）、本身免疫性疾病、免疫缺點病和免疫增殖