演講人：日期:細(xì)胞衰老的核心特征CATALOGUE目錄01基因組不穩(wěn)定性02端粒功能障礙03表觀遺傳失調(diào)04線粒體功能衰退05蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)失衡06細(xì)胞周期阻滯01基因組不穩(wěn)定性DNA損傷累積外界因素如化學(xué)致癌物、輻射等，直接作用于DNA，引起損傷和突變。03DNA復(fù)制過(guò)程中可能出現(xiàn)堿基錯(cuò)配、插入或缺失，導(dǎo)致基因組突變。02復(fù)制錯(cuò)誤氧化應(yīng)激導(dǎo)致DNA堿基氧化、交聯(lián)或斷裂，增加基因組不穩(wěn)定性。01修復(fù)機(jī)制效率下降基因突變影響DNA修復(fù)相關(guān)基因的功能，導(dǎo)致修復(fù)能力下降。01酶活性降低隨著細(xì)胞衰老，一些DNA修復(fù)酶的活性逐漸降低，無(wú)法及時(shí)修復(fù)損傷。02修復(fù)通路受阻DNA損傷修復(fù)通路中的關(guān)鍵分子或信號(hào)傳導(dǎo)受阻，影響修復(fù)效率。03突變負(fù)荷顯著增加基因組突變率增加由于DNA損傷累積和修復(fù)機(jī)制效率下降，基因組突變率顯著增加。功能性基因突變突變可能發(fā)生在功能性基因上，導(dǎo)致細(xì)胞功能異?；蛩ダ霞铀?。突變譜系擴(kuò)大細(xì)胞在分裂過(guò)程中，突變基因可能傳遞給子代細(xì)胞，導(dǎo)致突變譜系擴(kuò)大。02端粒功能障礙端?？s短機(jī)制激活氧化應(yīng)激氧化應(yīng)激會(huì)加速端粒DNA的損傷和丟失，從而促進(jìn)端?？s短。端粒酶活性降低端粒酶具有延長(zhǎng)端粒長(zhǎng)度的功能，其活性降低會(huì)導(dǎo)致端?？s短加速。端粒DNA復(fù)制缺陷端粒DNA無(wú)法完全復(fù)制，導(dǎo)致端粒在每次細(xì)胞分裂后逐漸縮短。端粒相關(guān)蛋白異常表達(dá)端粒保護(hù)蛋白減少端粒保護(hù)蛋白如TRF、POT1等，它們的減少會(huì)導(dǎo)致端粒DNA暴露，進(jìn)而引發(fā)端粒功能障礙。端粒結(jié)合蛋白增多如RAP1等端粒結(jié)合蛋白的異常增多，會(huì)干擾端粒的正常功能，導(dǎo)致端粒異常。端粒酶組分表達(dá)異常端粒酶由多種蛋白質(zhì)組成，其中任何一種蛋白的表達(dá)異常都可能導(dǎo)致端粒酶活性降低，從而引發(fā)端粒功能障礙。細(xì)胞分裂極限觸發(fā)Hayflick界限細(xì)胞分裂次數(shù)存在一個(gè)極限，即Hayflick界限，當(dāng)細(xì)胞分裂達(dá)到這個(gè)界限時(shí)，細(xì)胞會(huì)進(jìn)入衰老狀態(tài)。細(xì)胞周期阻滯端粒功能障礙會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞周期阻滯在G1期，使得細(xì)胞無(wú)法繼續(xù)分裂增殖。細(xì)胞凋亡增加端粒功能障礙還會(huì)觸發(fā)細(xì)胞凋亡程序，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。03表觀遺傳失調(diào)DNA甲基化模式紊亂基因組水平DNA甲基化模式改變細(xì)胞衰老過(guò)程中，DNA甲基化水平發(fā)生顯著變化，包括全局性低甲基化和特定位點(diǎn)的高甲基化。異常DNA甲基化影響基因表達(dá)甲基化酶的活性變化DNA甲基化模式的紊亂可影響基因的表達(dá)，導(dǎo)致細(xì)胞功能異常，如細(xì)胞周期調(diào)控、DNA修復(fù)和代謝等。DNA甲基化酶的活性在細(xì)胞衰老過(guò)程中發(fā)生變化，導(dǎo)致DNA甲基化模式的維持和調(diào)控失衡。123細(xì)胞衰老過(guò)程中，組蛋白甲基化和去甲基化酶的活性發(fā)生變化，導(dǎo)致組蛋白甲基化水平異常。組蛋白修飾動(dòng)態(tài)失衡組蛋白甲基化與去甲基化失衡組蛋白乙酰化和去乙?；钦{(diào)控基因表達(dá)的重要機(jī)制，細(xì)胞衰老過(guò)程中其動(dòng)態(tài)平衡失衡，影響基因表達(dá)。組蛋白乙?；c去乙?；Ш饨M蛋白修飾酶的活性在細(xì)胞衰老過(guò)程中發(fā)生變化，導(dǎo)致組蛋白修飾模式的維持和調(diào)控失衡。組蛋白修飾酶的活性變化非編碼RNA調(diào)控異常ncRNA表達(dá)水平變化細(xì)胞衰老過(guò)程中，許多非編碼RNA（ncRNA）的表達(dá)水平發(fā)生變化，如miRNA、lncRNA等。ncRNA與染色質(zhì)重塑ncRNA可通過(guò)與染色質(zhì)重塑復(fù)合物相互作用，影響基因表達(dá)，細(xì)胞衰老過(guò)程中這種相互作用可能發(fā)生變化。ncRNA與蛋白質(zhì)相互作用ncRNA可通過(guò)與蛋白質(zhì)相互作用，調(diào)控蛋白質(zhì)的功能和穩(wěn)定性，細(xì)胞衰老過(guò)程中這種相互作用可能受到影響。04線粒體功能衰退線粒體膜電位降低膜電位與細(xì)胞活性線粒體膜電位是維持細(xì)胞生理功能的重要參數(shù)，其降低會(huì)直接影響細(xì)胞的活性與功能。01能量轉(zhuǎn)換效率線粒體膜電位降低導(dǎo)致ATP合成減少，能量轉(zhuǎn)換效率下降，細(xì)胞代謝水平降低。02細(xì)胞凋亡線粒體膜電位降低是細(xì)胞凋亡的重要信號(hào)，可引發(fā)細(xì)胞自我消亡過(guò)程。03ROS生成持續(xù)性增加ROS的清除機(jī)制雖然細(xì)胞存在ROS清除機(jī)制，但隨年齡增長(zhǎng)，其清除能力逐漸減弱，導(dǎo)致ROS積累。03ROS可誘導(dǎo)DNA損傷、蛋白質(zhì)交聯(lián)等反應(yīng)，加速細(xì)胞衰老過(guò)程。02ROS與細(xì)胞衰老ROS對(duì)線粒體損傷ROS是氧自由基的一種形式，持續(xù)性增加會(huì)對(duì)線粒體造成損傷，影響其正常功能。01能量代謝通路受阻胰島素抵抗能量代謝通路受阻與胰島素抵抗密切相關(guān)，可能引發(fā)糖尿病等代謝性疾病。代謝物質(zhì)堆積能量代謝通路受阻，導(dǎo)致代謝物質(zhì)在細(xì)胞內(nèi)堆積，影響細(xì)胞正常生理功能。呼吸鏈功能受損線粒體呼吸鏈?zhǔn)悄芰看x的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，其功能受損會(huì)導(dǎo)致ATP合成減少。05蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)失衡錯(cuò)誤折疊蛋白聚集蛋白質(zhì)構(gòu)象異常衰老細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)折疊錯(cuò)誤，形成不穩(wěn)定的立體結(jié)構(gòu)。細(xì)胞功能受損蛋白質(zhì)聚集體干擾正常細(xì)胞功能，影響細(xì)胞代謝。聚集體形成錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)相互聚集，形成不溶性沉淀物。自噬-溶酶體功能減弱自噬效率下降細(xì)胞自噬能力減弱，導(dǎo)致受損蛋白質(zhì)和細(xì)胞器堆積。01溶酶體酶活性降低溶酶體酶降解蛋白質(zhì)的能力減弱，蛋白質(zhì)降解受阻。02細(xì)胞內(nèi)廢物堆積自噬-溶酶體功能減弱導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)廢物和受損細(xì)胞器增多。03泛素化系統(tǒng)效率下降泛素化系統(tǒng)關(guān)鍵酶活性減弱，影響蛋白質(zhì)泛素化過(guò)程。泛素連接酶活性降低泛素化系統(tǒng)效率下降，導(dǎo)致蛋白質(zhì)降解速度減慢。蛋白質(zhì)降解受阻泛素化系統(tǒng)失調(diào)，加劇細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)失衡。細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)失衡06細(xì)胞周期阻滯周期蛋白表達(dá)抑制p16INK4a蛋白在衰老細(xì)胞中，p16INK4a蛋白表達(dá)上調(diào)，與CDK4/6結(jié)合，抑制其活性，從而阻止細(xì)胞進(jìn)入S期。p21Cip1/Waf1蛋白p21蛋白是CDK的廣泛抑制劑，能與多種CDK-Cyclin復(fù)合物結(jié)合，抑制其活性，導(dǎo)致細(xì)胞周期阻滯在G1期和G2期。p27Kip1蛋白p27蛋白也是CDK的抑制劑，通過(guò)阻止CDK-Cyclin復(fù)合物的組裝和活性，導(dǎo)致細(xì)胞周期阻滯。檢查點(diǎn)信號(hào)持續(xù)激活DNA損傷檢查點(diǎn)衰老細(xì)胞內(nèi)DNA損傷積累，DNA損傷檢查點(diǎn)信號(hào)通路被激活，導(dǎo)致細(xì)胞周期阻滯。紡錘體檢查點(diǎn)在細(xì)胞分裂過(guò)程中，紡錘體檢查點(diǎn)監(jiān)測(cè)染色體分離情況，當(dāng)染色體分離異常時(shí)，檢查點(diǎn)信號(hào)被激活，阻止細(xì)胞進(jìn)入下一個(gè)細(xì)胞周期。復(fù)制檢查點(diǎn)復(fù)制檢查點(diǎn)確保DNA復(fù)制過(guò)程準(zhǔn)確無(wú)誤，當(dāng)復(fù)制過(guò)程中出現(xiàn)錯(cuò)誤時(shí)，檢查點(diǎn)信號(hào)被激活，導(dǎo)致細(xì)胞周期阻滯。衰老細(xì)胞分泌大量炎性因子，如IL-6、IL-8、TNF-α等，這些炎性因子在衰老過(guò)程中發(fā)揮重要作用。衰老相關(guān)分泌表型形成炎性因子分泌增