IL-31：皮膚炎癥的關(guān)鍵因子與作用機(jī)制新探一、引言1.1研究背景皮膚作為人體最大的器官，是抵御外界病原體入侵的第一道防線，同時(shí)也參與了許多生理和病理過程。皮膚炎癥是一類常見的皮膚疾病，其發(fā)病率在全球范圍內(nèi)呈上升趨勢。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球約有20%-30%的人口受到不同程度的皮膚炎癥困擾，如特應(yīng)性皮炎、銀屑病、接觸性皮炎等。這些皮膚炎癥不僅影響患者的外貌美觀，還會(huì)給患者帶來身體上的不適和心理上的壓力，嚴(yán)重降低患者的生活質(zhì)量。特應(yīng)性皮炎是一種慢性、復(fù)發(fā)性、炎癥性皮膚病，其主要癥狀包括皮膚瘙癢、紅斑、丘疹、滲出等，常伴有皮膚干燥和屏障功能受損。特應(yīng)性皮炎的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，涉及遺傳、免疫、環(huán)境等多種因素。近年來的研究表明，免疫系統(tǒng)的異常激活在特應(yīng)性皮炎的發(fā)病中起著關(guān)鍵作用，其中細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)的失衡是導(dǎo)致炎癥發(fā)生和發(fā)展的重要原因之一。銀屑病是一種常見的慢性炎癥性皮膚病，其特征是皮膚出現(xiàn)紅斑、鱗屑，嚴(yán)重時(shí)可累及全身。銀屑病的發(fā)病機(jī)制也與免疫系統(tǒng)的異常激活密切相關(guān)，炎癥細(xì)胞的浸潤和細(xì)胞因子的釋放導(dǎo)致皮膚細(xì)胞的過度增殖和分化異常。接觸性皮炎是由于皮膚接觸外界物質(zhì)后，在接觸部位發(fā)生的炎癥反應(yīng)。其癥狀包括皮膚紅腫、瘙癢、水皰等，嚴(yán)重程度因接觸物質(zhì)的性質(zhì)、濃度和接觸時(shí)間而異。接觸性皮炎的發(fā)生與皮膚的免疫反應(yīng)和屏障功能受損有關(guān)。白細(xì)胞介素31（Interleukin-31，IL-31）作為一種新型細(xì)胞因子，在皮膚炎癥的發(fā)生和發(fā)展過程中發(fā)揮著重要作用。IL-31屬于IL-6細(xì)胞因子家族，主要由輔助性T細(xì)胞2（Thelper2，Th2）細(xì)胞產(chǎn)生，此外，Th17細(xì)胞、天然淋巴細(xì)胞2（Innatelymphoidcells2，ILC2）等也能分泌IL-31。IL-31通過與受體IL-31受體A（IL-31RA）和抑瘤素受體M（OSMR）組成的異二聚體受體復(fù)合物結(jié)合，激活下游信號(hào)通路，從而發(fā)揮其生物學(xué)功能。大量研究表明，IL-31在多種皮膚炎癥性疾病中表達(dá)上調(diào)，如特應(yīng)性皮炎、銀屑病、結(jié)節(jié)性癢疹等。在特應(yīng)性皮炎患者的皮膚組織和血清中，IL-31的水平明顯高于健康對(duì)照組，且與疾病的嚴(yán)重程度和瘙癢程度密切相關(guān)。IL-31可以直接刺激感覺神經(jīng)元，導(dǎo)致瘙癢的產(chǎn)生，同時(shí)還能促進(jìn)炎癥細(xì)胞的浸潤和活化，加重皮膚炎癥反應(yīng)。在銀屑病患者中，IL-31的表達(dá)也顯著增加，它可以通過調(diào)節(jié)角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖和分化，以及促進(jìn)炎癥因子的釋放，參與銀屑病的發(fā)病過程。此外，IL-31還與皮膚的屏障功能密切相關(guān)。它可以抑制皮膚角質(zhì)形成細(xì)胞中絲聚蛋白和兜甲蛋白等屏障相關(guān)蛋白的表達(dá)，破壞皮膚的屏障功能，使皮膚更容易受到外界刺激，從而加重皮膚炎癥。因此，深入研究IL-31在皮膚炎癥中的作用及作用機(jī)制，對(duì)于揭示皮膚炎癥的發(fā)病機(jī)制、尋找新的治療靶點(diǎn)具有重要意義。通過對(duì)IL-31的研究，有望開發(fā)出針對(duì)皮膚炎癥的新型治療方法，為廣大皮膚炎癥患者帶來福音。1.2研究目的與意義1.2.1研究目的本研究旨在深入探究IL-31在皮膚炎癥中的具體作用及詳細(xì)作用機(jī)制。通過對(duì)IL-31在不同皮膚炎癥模型中的功能分析，明確其在炎癥發(fā)生、發(fā)展以及皮膚屏障功能破壞等過程中的關(guān)鍵作用環(huán)節(jié)。具體而言，一是精確檢測IL-31在特應(yīng)性皮炎、銀屑病、接觸性皮炎等常見皮膚炎癥疾病患者皮膚組織和血清中的表達(dá)水平，并與健康人群進(jìn)行對(duì)比分析，以確定其表達(dá)變化與疾病嚴(yán)重程度之間的關(guān)聯(lián)；二是借助細(xì)胞實(shí)驗(yàn)和動(dòng)物模型，深入研究IL-31對(duì)皮膚細(xì)胞如角質(zhì)形成細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、免疫細(xì)胞等的生物學(xué)功能影響，包括細(xì)胞增殖、分化、凋亡以及炎癥因子分泌等；三是全面解析IL-31激活的下游信號(hào)通路，以及這些信號(hào)通路如何調(diào)控皮膚炎癥相關(guān)基因的表達(dá)，從而揭示其在分子水平上的作用機(jī)制；四是探索針對(duì)IL-31及其信號(hào)通路的干預(yù)措施，觀察其對(duì)皮膚炎癥的治療效果，為開發(fā)新型治療方法提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。1.2.2研究意義從理論意義上講，對(duì)IL-31在皮膚炎癥中作用及機(jī)制的深入研究，有助于完善我們對(duì)皮膚炎癥發(fā)病機(jī)制的理解。目前，雖然對(duì)皮膚炎癥的發(fā)病機(jī)制有了一定認(rèn)識(shí)，但仍存在許多未知領(lǐng)域。IL-31作為一種在皮膚炎癥中起重要作用的細(xì)胞因子，其作用機(jī)制的闡明將為我們揭示皮膚炎癥發(fā)生發(fā)展的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)提供新的視角，填補(bǔ)該領(lǐng)域在細(xì)胞因子作用機(jī)制方面的部分空白，豐富和發(fā)展皮膚免疫學(xué)理論，為進(jìn)一步研究其他細(xì)胞因子在皮膚炎癥中的作用提供參考和借鑒。從臨床意義來看，皮膚炎癥性疾病嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，目前的治療方法存在一定的局限性，如部分藥物療效不佳、副作用較大等。深入研究IL-31的作用及機(jī)制，有望發(fā)現(xiàn)新的治療靶點(diǎn)，為開發(fā)更加有效、安全的治療方法奠定基礎(chǔ)。例如，針對(duì)IL-31及其受體或下游信號(hào)通路開發(fā)特異性的抑制劑或拮抗劑，可能為特應(yīng)性皮炎、銀屑病等皮膚炎癥患者提供新的治療選擇，從而顯著改善患者的癥狀，減輕患者的痛苦，提高患者的生活質(zhì)量。此外，對(duì)IL-31的研究還有助于建立更加準(zhǔn)確的疾病診斷和預(yù)后評(píng)估指標(biāo)，通過檢測IL-31的表達(dá)水平，醫(yī)生可以更準(zhǔn)確地判斷疾病的嚴(yán)重程度和發(fā)展趨勢，為制定個(gè)性化的治療方案提供依據(jù)。1.3研究方法與創(chuàng)新點(diǎn)1.3.1研究方法文獻(xiàn)研究法：系統(tǒng)檢索國內(nèi)外關(guān)于IL-31與皮膚炎癥相關(guān)的文獻(xiàn)資料，包括學(xué)術(shù)期刊論文、學(xué)位論文、研究報(bào)告等。運(yùn)用WebofScience、PubMed、中國知網(wǎng)等權(quán)威數(shù)據(jù)庫，以“IL-31”“皮膚炎癥”“特應(yīng)性皮炎”“銀屑病”“接觸性皮炎”等為關(guān)鍵詞進(jìn)行組合檢索，全面梳理IL-31的研究現(xiàn)狀，分析已有研究的成果與不足，為本研究提供理論基礎(chǔ)和研究思路。實(shí)驗(yàn)分析法：樣本采集與檢測：收集特應(yīng)性皮炎、銀屑病、接觸性皮炎患者及健康對(duì)照者的皮膚組織和血清樣本。采用免疫組織化學(xué)、實(shí)時(shí)熒光定量PCR、Westernblot等技術(shù)，檢測IL-31在皮膚組織中的表達(dá)定位和相對(duì)表達(dá)量，以及在血清中的含量，并分析其與疾病臨床指標(biāo)如疾病嚴(yán)重程度評(píng)分、瘙癢程度評(píng)分等的相關(guān)性。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)：培養(yǎng)人角質(zhì)形成細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞等皮膚相關(guān)細(xì)胞系，以及原代分離的皮膚細(xì)胞。通過細(xì)胞轉(zhuǎn)染、基因沉默等技術(shù)，調(diào)控細(xì)胞中IL-31及其受體的表達(dá)水平。利用ELISA、RT-PCR等方法檢測細(xì)胞培養(yǎng)上清中炎癥因子如IL-6、IL-8、TNF-α等的分泌水平，以及細(xì)胞內(nèi)炎癥相關(guān)基因的表達(dá)變化；通過CCK-8法、EdU染色等實(shí)驗(yàn)檢測細(xì)胞增殖能力；采用流式細(xì)胞術(shù)分析細(xì)胞凋亡情況，從而探究IL-31對(duì)皮膚細(xì)胞生物學(xué)功能的影響。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)：構(gòu)建小鼠特應(yīng)性皮炎、銀屑病、接觸性皮炎模型，如通過局部涂抹過敏原、咪喹莫特誘導(dǎo)等方法。對(duì)模型小鼠進(jìn)行腹腔注射、皮下注射或局部涂抹IL-31重組蛋白、中和抗體或相關(guān)信號(hào)通路抑制劑等干預(yù)措施。定期觀察小鼠皮膚炎癥癥狀，如紅斑、鱗屑、腫脹、瘙癢行為等，并進(jìn)行評(píng)分。實(shí)驗(yàn)結(jié)束后，取小鼠皮膚組織進(jìn)行HE染色，觀察組織病理學(xué)變化；采用免疫組化、ELISA等方法檢測皮膚組織和血清中IL-31及相關(guān)炎癥因子的表達(dá)水平，進(jìn)一步明確IL-31在體內(nèi)對(duì)皮膚炎癥的作用及機(jī)制。信號(hào)通路研究：利用Westernblot技術(shù)檢測IL-31刺激皮膚細(xì)胞或在動(dòng)物模型中激活的下游信號(hào)通路相關(guān)蛋白的磷酸化水平，如JAK/STAT、PI3K/AKT、MAPK等信號(hào)通路。通過使用特異性的信號(hào)通路抑制劑或基因敲低技術(shù)，阻斷相關(guān)信號(hào)通路，觀察對(duì)IL-31誘導(dǎo)的細(xì)胞生物學(xué)功能改變和炎癥反應(yīng)的影響，從而深入解析IL-31的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制。1.3.2創(chuàng)新點(diǎn)多維度分析IL-31的作用：本研究不僅從細(xì)胞和分子水平探究IL-31對(duì)皮膚細(xì)胞生物學(xué)功能及炎癥因子分泌的影響，還結(jié)合動(dòng)物模型在整體水平上分析其對(duì)皮膚炎癥發(fā)生發(fā)展的作用，從多個(gè)維度全面深入地研究IL-31在皮膚炎癥中的作用，彌補(bǔ)了以往研究可能僅側(cè)重于單一水平的不足。綜合研究多種皮膚炎癥疾?。和瑫r(shí)研究IL-31在特應(yīng)性皮炎、銀屑病、接觸性皮炎等多種常見皮膚炎癥疾病中的作用及機(jī)制，對(duì)比不同疾病中IL-31的表達(dá)變化、作用方式和信號(hào)通路差異，有助于發(fā)現(xiàn)IL-31在皮膚炎癥中的共性和特性，為皮膚炎癥的分類治療和精準(zhǔn)治療提供更全面的理論依據(jù)。探索新的治療靶點(diǎn)和干預(yù)策略：在深入研究IL-31作用機(jī)制的基礎(chǔ)上，嘗試尋找針對(duì)IL-31及其信號(hào)通路的新型治療靶點(diǎn)，并對(duì)相關(guān)干預(yù)措施進(jìn)行驗(yàn)證研究，為開發(fā)治療皮膚炎癥的創(chuàng)新藥物和治療方法提供新思路，具有潛在的臨床轉(zhuǎn)化價(jià)值。二、IL-31概述2.1IL-31的發(fā)現(xiàn)與基本特性白細(xì)胞介素31（IL-31）于2004年被Dillon等人首次發(fā)現(xiàn)，它的出現(xiàn)為細(xì)胞因子領(lǐng)域的研究注入了新的活力。當(dāng)時(shí)，研究人員在對(duì)活化的輔助性T細(xì)胞進(jìn)行深入研究時(shí)，發(fā)現(xiàn)了這種新型的細(xì)胞因子。經(jīng)過進(jìn)一步的探索和分析，確定了IL-31屬于IL-6細(xì)胞因子家族，盡管它與該家族其他成員的同源性較低，但卻在免疫調(diào)節(jié)和炎癥反應(yīng)等過程中發(fā)揮著獨(dú)特而關(guān)鍵的作用。從分子結(jié)構(gòu)上看，IL-31是一種具有4個(gè)螺旋結(jié)構(gòu)的單鏈分子，其空間構(gòu)象賦予了它特定的生物學(xué)活性。在基因?qū)用?，IL-31基因位于人類染色體12q24.31，基因全長904bp，其中開放閱讀框?yàn)?95bp，精確編碼了一條由164個(gè)氨基酸殘基組成的多肽鏈。在蛋白質(zhì)的加工和成熟過程中，經(jīng)過一系列復(fù)雜的修飾和剪切，最終形成的成熟IL-31分子含有141個(gè)氨基酸。這種由特定基因編碼并經(jīng)過精細(xì)加工形成的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，是IL-31發(fā)揮其生物學(xué)功能的物質(zhì)基礎(chǔ)。研究表明，IL-31在人體多個(gè)組織和器官中呈現(xiàn)出不同水平的表達(dá)。在睪丸、骨髓、胸腺、脾臟、腎臟和骨骼肌等組織中，IL-31有低水平的表達(dá)，這暗示著它可能在這些組織的生理功能維持或潛在的病理過程中扮演著一定的角色。而其主要產(chǎn)生細(xì)胞為輔助性T細(xì)胞2（Th2），當(dāng)Th2細(xì)胞受到特定的抗原刺激或在特定的免疫微環(huán)境中被激活時(shí)，就會(huì)大量表達(dá)和分泌IL-31。此外，Th17細(xì)胞、天然淋巴細(xì)胞2（ILC2）、肥大細(xì)胞、單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞以及樹突狀細(xì)胞等在特定條件下也能分泌IL-31。不同細(xì)胞來源的IL-31在不同的免疫和炎癥場景中發(fā)揮作用，共同參與機(jī)體的免疫調(diào)節(jié)和病理生理過程。2.2IL-31的來源與分泌調(diào)節(jié)IL-31的產(chǎn)生細(xì)胞來源較為廣泛，這決定了其在不同生理和病理過程中發(fā)揮作用的多樣性。輔助性T細(xì)胞2（Th2）是IL-31的主要產(chǎn)生細(xì)胞。當(dāng)Th2細(xì)胞受到抗原刺激后，通過一系列復(fù)雜的免疫應(yīng)答過程被激活，進(jìn)而啟動(dòng)IL-31基因的轉(zhuǎn)錄和翻譯過程，產(chǎn)生并分泌IL-31。在特應(yīng)性皮炎等以Th2型免疫反應(yīng)為主導(dǎo)的疾病中，Th2細(xì)胞大量活化，使得IL-31的分泌顯著增加，這與疾病的炎癥發(fā)展和瘙癢癥狀密切相關(guān)。Th17細(xì)胞也能分泌IL-31。Th17細(xì)胞在感染、炎癥等免疫反應(yīng)中發(fā)揮重要作用，其分泌的IL-31參與了多種炎癥性疾病的病理過程。在銀屑病中，Th17細(xì)胞及其分泌的細(xì)胞因子如IL-17、IL-22等在疾病的發(fā)病機(jī)制中起關(guān)鍵作用，同時(shí)Th17細(xì)胞分泌的IL-31也可能通過與其他細(xì)胞因子相互作用，共同調(diào)節(jié)皮膚角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖、分化以及炎癥細(xì)胞的浸潤，從而影響銀屑病的病情發(fā)展。天然淋巴細(xì)胞2（ILC2）同樣是IL-31的來源之一。ILC2主要存在于黏膜組織和皮膚等部位，在受到過敏原、細(xì)胞因子等刺激后，ILC2能夠快速活化并分泌IL-31等細(xì)胞因子。在過敏性炎癥反應(yīng)中，ILC2分泌的IL-31可以促進(jìn)炎癥細(xì)胞的募集和活化，加重炎癥反應(yīng)，同時(shí)還可能通過作用于感覺神經(jīng)元，參與瘙癢的產(chǎn)生。此外，肥大細(xì)胞、單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞以及樹突狀細(xì)胞等免疫細(xì)胞在特定條件下也能分泌IL-31。肥大細(xì)胞在過敏反應(yīng)中起著關(guān)鍵作用，當(dāng)肥大細(xì)胞被激活時(shí)，除了釋放組胺等炎癥介質(zhì)外，還能分泌IL-31，進(jìn)一步放大炎癥反應(yīng)；單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞在吞噬病原體或受到炎癥信號(hào)刺激后，也會(huì)分泌IL-31，參與免疫調(diào)節(jié)和炎癥反應(yīng)；樹突狀細(xì)胞作為重要的抗原呈遞細(xì)胞，在激活T細(xì)胞免疫應(yīng)答的過程中，也可能分泌IL-31，調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的強(qiáng)度和方向。IL-31的分泌受到多種因素的精細(xì)調(diào)節(jié)，這些調(diào)節(jié)機(jī)制確保了IL-31在適當(dāng)?shù)臅r(shí)間和部位發(fā)揮其生物學(xué)功能，同時(shí)避免過度分泌導(dǎo)致的免疫紊亂和疾病發(fā)生?？乖碳な钦{(diào)節(jié)IL-31分泌的重要因素之一。當(dāng)T細(xì)胞表面的T細(xì)胞受體（TCR）識(shí)別抗原呈遞細(xì)胞呈遞的抗原肽-MHC復(fù)合物后，T細(xì)胞被激活，進(jìn)而促進(jìn)IL-31的分泌。在特應(yīng)性皮炎患者中，皮膚接觸過敏原后，抗原呈遞細(xì)胞攝取、加工并呈遞過敏原抗原肽，激活Th2細(xì)胞，使其分泌大量IL-31，引發(fā)皮膚炎癥和瘙癢反應(yīng)。細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)對(duì)IL-31的分泌也起著重要的調(diào)節(jié)作用。IL-4、IL-13等Th2型細(xì)胞因子可以促進(jìn)Th2細(xì)胞分泌IL-31，它們通過與Th2細(xì)胞表面的相應(yīng)受體結(jié)合，激活細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)通路，上調(diào)IL-31基因的表達(dá)。IL-4可以通過激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子6（STAT6），促進(jìn)IL-31基因的轉(zhuǎn)錄，從而增加IL-31的分泌。而干擾素-γ（IFN-γ）等Th1型細(xì)胞因子則可以抑制IL-31的分泌，IFN-γ通過激活STAT1，抑制Th2細(xì)胞的分化和功能，進(jìn)而減少IL-31的產(chǎn)生，這種細(xì)胞因子之間的相互制衡維持了免疫反應(yīng)的平衡。轉(zhuǎn)錄因子在IL-31的分泌調(diào)節(jié)中也扮演著關(guān)鍵角色。在Th2細(xì)胞中，缺氧誘導(dǎo)因子2α（HIF-2α，也稱為EPAS1）在靜止?fàn)顟B(tài)下與MST1和DOCK8分子相互關(guān)聯(lián)。當(dāng)Th2細(xì)胞被激活，例如受到葡萄球菌腸毒素B刺激時(shí)，EPAS1從細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核內(nèi)，并與特異性蛋白1（SP1）形成異二聚體。該異二聚體EPAS1/SP1能夠結(jié)合到IL-31基因的啟動(dòng)子區(qū)域，啟動(dòng)IL-31基因的轉(zhuǎn)錄過程，從而促進(jìn)IL-31的分泌。這一轉(zhuǎn)錄調(diào)控機(jī)制的發(fā)現(xiàn)，為深入理解IL-31的分泌調(diào)節(jié)提供了重要的分子生物學(xué)基礎(chǔ)，也為開發(fā)針對(duì)IL-31的靶向治療策略提供了潛在的作用靶點(diǎn)。2.3IL-31受體及信號(hào)傳導(dǎo)通路IL-31發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)離不開其特異性受體的介導(dǎo)。IL-31受體屬于Ⅰ型細(xì)胞因子受體gp130亞家族，是由IL-31受體A（IL-31RA）和抑瘤素受體M（OSMR）亞單位組成的異二聚體復(fù)合物。IL-31RA具有單個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域，該細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域具有富含脯氨酸的基序，在介導(dǎo)JAK家族激酶的下級(jí)傳遞過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，對(duì)信號(hào)傳播至關(guān)重要。OSM受體則可以提高IL-31RA與IL-31結(jié)合的親和力，兩者共同構(gòu)成了IL-31發(fā)揮功能的受體基礎(chǔ)。這兩種受體亞基在多種細(xì)胞類型中均有表達(dá)，如活化的單核細(xì)胞、未受刺激的上皮細(xì)胞、感覺神經(jīng)纖維以及皮膚中的角質(zhì)形成細(xì)胞等，使得IL-31能夠作用于多種細(xì)胞，參與不同的生理和病理過程。當(dāng)IL-31與IL-31RA和OSMR組成的異二聚體受體復(fù)合物結(jié)合后，會(huì)激活一系列復(fù)雜的信號(hào)傳導(dǎo)通路，從而將細(xì)胞外信號(hào)傳遞到細(xì)胞內(nèi)，引發(fā)細(xì)胞的生物學(xué)效應(yīng)。目前研究發(fā)現(xiàn)，IL-31主要通過三條經(jīng)典的信號(hào)通路進(jìn)行信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，分別是磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶（PI3K/AKT）通路、Janus激酶/信號(hào)轉(zhuǎn)換器和轉(zhuǎn)錄激活因子（JAK/STAT）通路及絲裂原激活的蛋白激酶（MAPK）通路。在PI3K/AKT通路中，IL-31與受體結(jié)合后，首先激活PI3K，PI3K催化磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸（PIP2）生成磷脂酰肌醇-3，4，5-三磷酸（PIP3）。PIP3作為第二信使，招募并激活A(yù)KT，使其磷酸化。磷酸化的AKT進(jìn)一步激活下游的一系列效應(yīng)分子，如哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）等。mTOR在細(xì)胞生長、增殖、代謝等過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，通過調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)合成、細(xì)胞周期進(jìn)程等，參與皮膚炎癥反應(yīng)。在特應(yīng)性皮炎中，IL-31激活的PI3K/AKT通路可能促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖和炎癥因子的分泌，加重皮膚炎癥和瘙癢癥狀。JAK/STAT通路也是IL-31信號(hào)傳導(dǎo)的重要途徑。IL-31與受體結(jié)合導(dǎo)致JAK家族激酶（如JAK1、JAK2等）的活化，活化的JAK激酶使受體亞基上的酪氨酸殘基磷酸化。這些磷酸化位點(diǎn)成為信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子（STAT）的停泊位點(diǎn)，STAT蛋白被招募到受體復(fù)合物并被JAK激酶磷酸化。磷酸化的STAT蛋白發(fā)生二聚化，然后轉(zhuǎn)位進(jìn)入細(xì)胞核，與靶基因的啟動(dòng)子區(qū)域結(jié)合，調(diào)控基因的轉(zhuǎn)錄。在皮膚炎癥中，IL-31通過JAK/STAT通路可上調(diào)促炎細(xì)胞因子（如IL-6、IL-8等）和趨化因子（如CCL17、CCL22等）的基因表達(dá)，促進(jìn)炎癥細(xì)胞的募集和活化，加劇皮膚炎癥反應(yīng)。例如，在銀屑病患者的皮膚組織中，IL-31激活的JAK/STAT通路可能促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞的異常增殖和分化，以及炎癥細(xì)胞的浸潤，從而參與銀屑病的發(fā)病過程。MAPK通路同樣在IL-31信號(hào)傳導(dǎo)中扮演重要角色。IL-31刺激可激活MAPK通路中的多個(gè)成員，包括細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（ERK）、c-Jun氨基末端激酶（JNK）和p38絲裂原活化蛋白激酶（p38MAPK）。這些激酶通過依次磷酸化級(jí)聯(lián)反應(yīng)被激活，激活后的激酶進(jìn)一步磷酸化下游的轉(zhuǎn)錄因子和其他效應(yīng)分子。ERK主要參與細(xì)胞增殖、分化和存活的調(diào)節(jié)；JNK和p38MAPK則主要參與細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)、炎癥和凋亡的調(diào)控。在皮膚炎癥中，IL-31激活的MAPK通路可以調(diào)節(jié)炎癥因子的表達(dá)和釋放，以及細(xì)胞的增殖和凋亡。在接觸性皮炎中，IL-31通過激活MAPK通路，促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞分泌炎癥因子，引發(fā)皮膚的炎癥反應(yīng)。這三條信號(hào)通路并非孤立存在，它們之間存在復(fù)雜的相互作用和交叉對(duì)話，共同構(gòu)成了一個(gè)精細(xì)的信號(hào)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，精確地調(diào)節(jié)著細(xì)胞對(duì)IL-31的應(yīng)答，在皮膚炎癥的發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。三、IL-31在皮膚炎癥中的作用表現(xiàn)3.1在特應(yīng)性皮炎中的作用3.1.1臨床癥狀關(guān)聯(lián)特應(yīng)性皮炎（AtopicDermatitis，AD）作為一種常見的慢性、復(fù)發(fā)性、炎癥性皮膚病，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。其臨床癥狀表現(xiàn)多樣，濕疹樣皮疹是AD的典型癥狀之一，患者皮膚可出現(xiàn)紅斑，這些紅斑大小不一，邊界可能清晰也可能模糊，顏色多為淡紅色至鮮紅色，通常是炎癥初期的表現(xiàn)，會(huì)隨著病情發(fā)展而變化。丘疹也是常見癥狀，多為針頭至米粒大小，質(zhì)地較為堅(jiān)實(shí)，可散在分布或密集出現(xiàn)，常伴有瘙癢感，搔抓后可能會(huì)出現(xiàn)破潰、滲出等情況。水皰在病情進(jìn)展中也可能出現(xiàn)，皰液清澈，破裂后會(huì)形成糜爛面，容易繼發(fā)感染。糜爛和滲出往往是皮膚炎癥較為嚴(yán)重的表現(xiàn)，滲出的液體中含有蛋白質(zhì)、細(xì)胞等成分，會(huì)使皮膚表面潮濕，增加感染風(fēng)險(xiǎn)，給患者帶來不適。隨著病程延長，皮膚還會(huì)出現(xiàn)苔蘚化，表現(xiàn)為皮膚增厚、紋理加深，呈現(xiàn)出皮革樣外觀，這是由于長期搔抓和炎癥刺激導(dǎo)致皮膚角質(zhì)層增厚和真皮纖維化。皮膚干燥在AD患者中也極為常見，這是因?yàn)槠つw屏障功能受損，水分流失增加。皮膚表面缺乏足夠的水分，導(dǎo)致皮膚粗糙、脫屑，鱗屑細(xì)小如糠秕，嚴(yán)重時(shí)會(huì)出現(xiàn)大片的脫屑現(xiàn)象，使患者皮膚外觀不佳，且進(jìn)一步加重瘙癢感。瘙癢是AD患者最為困擾的癥狀，嚴(yán)重影響患者的睡眠和日常生活。瘙癢感在夜間往往更為明顯，這可能與夜間人體的神經(jīng)敏感性增加、注意力更加集中以及皮膚溫度升高有關(guān)?；颊邥?huì)因瘙癢而不自覺地搔抓皮膚，搔抓不僅會(huì)導(dǎo)致皮膚破損，引發(fā)感染，還會(huì)形成惡性循環(huán)，進(jìn)一步加重炎癥和瘙癢程度。搔抓還可能導(dǎo)致皮膚出現(xiàn)抓痕、血痂等繼發(fā)性損害，影響皮膚的美觀和健康。眾多研究表明，IL-31水平與AD癥狀嚴(yán)重程度密切相關(guān)。一項(xiàng)對(duì)28例AD患兒和22例正常兒童的研究發(fā)現(xiàn)，AD患兒外周血單個(gè)核白細(xì)胞（PBMC）中IL-31表達(dá)顯著高于正常對(duì)照，且IL-31表達(dá)與疾病嚴(yán)重程度SCORAD評(píng)分呈正相關(guān)（r=0.495，P<0.05），同時(shí)與瘙癢評(píng)分也呈正相關(guān)關(guān)系（r=0.584，P<0.05）。在臨床實(shí)踐中也觀察到，AD患者病情加重時(shí)，皮膚炎癥明顯，紅斑、丘疹、滲出等癥狀加劇，血清和皮膚組織中的IL-31水平也隨之升高；而當(dāng)病情得到控制，癥狀緩解時(shí)，IL-31水平則相應(yīng)下降。這充分說明IL-31在AD的發(fā)病過程中起著關(guān)鍵作用，其水平的變化可以作為評(píng)估AD病情嚴(yán)重程度和治療效果的重要指標(biāo)。3.1.2參與疾病進(jìn)程的證據(jù)臨床數(shù)據(jù)和實(shí)驗(yàn)研究均有力地表明IL-31在推動(dòng)特應(yīng)性皮炎發(fā)展中扮演著關(guān)鍵角色。從臨床數(shù)據(jù)來看，大量的臨床病例觀察和統(tǒng)計(jì)分析顯示，AD患者體內(nèi)IL-31水平顯著高于健康人群。對(duì)不同嚴(yán)重程度AD患者的研究發(fā)現(xiàn)，隨著疾病嚴(yán)重程度的增加，IL-31的表達(dá)水平也呈現(xiàn)上升趨勢。在輕度AD患者中，IL-31水平可能僅有輕度升高；而在中度和重度AD患者中，IL-31水平則大幅升高，且與疾病的活動(dòng)度密切相關(guān)。這意味著IL-31的高表達(dá)與AD病情的惡化密切相關(guān)，提示其在疾病發(fā)展過程中起到了重要的推動(dòng)作用。在實(shí)驗(yàn)研究方面，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)為IL-31參與AD發(fā)病進(jìn)程提供了直接證據(jù)。構(gòu)建AD小鼠模型時(shí)，通過向小鼠體內(nèi)注射IL-31或誘導(dǎo)其體內(nèi)IL-31高表達(dá)，小鼠會(huì)出現(xiàn)典型的AD樣癥狀，如皮膚紅斑、丘疹、瘙癢、搔抓行為增加等。皮膚組織病理學(xué)檢查顯示，小鼠皮膚出現(xiàn)明顯的炎癥細(xì)胞浸潤，包括嗜酸性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等，角質(zhì)形成細(xì)胞增殖異常，皮膚屏障功能受損。而當(dāng)使用抗IL-31抗體或抑制IL-31信號(hào)通路時(shí)，小鼠的AD樣癥狀得到明顯改善，炎癥細(xì)胞浸潤減少，皮膚屏障功能有所恢復(fù)。這表明IL-31可以直接誘導(dǎo)AD樣癥狀的產(chǎn)生，促進(jìn)疾病的發(fā)展，抑制IL-31的作用則能夠緩解病情。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)也進(jìn)一步揭示了IL-31在AD發(fā)病中的作用機(jī)制。在體外培養(yǎng)的角質(zhì)形成細(xì)胞中，加入IL-31刺激后，角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖能力增強(qiáng)，同時(shí)分泌大量的炎癥因子，如IL-6、IL-8、TNF-α等。這些炎癥因子可以吸引免疫細(xì)胞如嗜酸性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等向皮膚組織浸潤，進(jìn)一步加重炎癥反應(yīng)。IL-31還可以抑制角質(zhì)形成細(xì)胞中絲聚蛋白、兜甲蛋白等皮膚屏障相關(guān)蛋白的表達(dá)，破壞皮膚的屏障功能，使皮膚更容易受到外界刺激，從而促進(jìn)AD的發(fā)展。IL-31可以直接作用于感覺神經(jīng)元，通過與感覺神經(jīng)元上的IL-31受體結(jié)合，激活相關(guān)信號(hào)通路，導(dǎo)致瘙癢的產(chǎn)生。在AD患者中，皮膚中的感覺神經(jīng)元對(duì)IL-31的敏感性增加，使得患者更容易感受到瘙癢，搔抓行為又進(jìn)一步加重了皮膚炎癥和損傷，形成惡性循環(huán)，推動(dòng)AD病情不斷發(fā)展。3.2在結(jié)節(jié)性癢疹中的作用3.2.1瘙癢與皮損的影響結(jié)節(jié)性癢疹是一種以劇烈瘙癢和皮膚結(jié)節(jié)為主要特征的慢性炎癥性皮膚病，給患者帶來極大的痛苦，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。瘙癢是結(jié)節(jié)性癢疹最為突出的癥狀，其程度往往較為劇烈，患者常因難以忍受的瘙癢而頻繁搔抓，嚴(yán)重影響睡眠和日常生活，長期的瘙癢還可能導(dǎo)致患者出現(xiàn)焦慮、抑郁等心理問題。皮膚結(jié)節(jié)則是另一個(gè)顯著特征，這些結(jié)節(jié)通常質(zhì)地堅(jiān)實(shí)，大小不一，可散在分布或成群出現(xiàn)，好發(fā)于四肢伸側(cè)、背部等部位，嚴(yán)重影響皮膚的美觀。IL-31在結(jié)節(jié)性癢疹的發(fā)病過程中扮演著關(guān)鍵角色，與瘙癢和皮損的形成密切相關(guān)。IL-31可以直接作用于感覺神經(jīng)元，通過與感覺神經(jīng)元表面的IL-31受體結(jié)合，激活神經(jīng)元內(nèi)的信號(hào)通路，導(dǎo)致瘙癢信號(hào)的產(chǎn)生和傳遞。研究表明，在結(jié)節(jié)性癢疹患者的皮膚組織中，感覺神經(jīng)元上的IL-31受體表達(dá)上調(diào)，使得感覺神經(jīng)元對(duì)IL-31的敏感性增加，從而更容易產(chǎn)生瘙癢感。IL-31還可以促進(jìn)炎癥細(xì)胞的浸潤和活化，釋放多種炎癥介質(zhì)，如組胺、前列腺素等，這些炎癥介質(zhì)進(jìn)一步刺激感覺神經(jīng)元，加重瘙癢癥狀。在皮損形成方面，IL-31通過多種途徑發(fā)揮作用。IL-31可以刺激角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖和分化異常，導(dǎo)致皮膚表皮增厚，形成結(jié)節(jié)。在體外實(shí)驗(yàn)中，用IL-31處理角質(zhì)形成細(xì)胞后，發(fā)現(xiàn)角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖能力增強(qiáng)，細(xì)胞周期相關(guān)蛋白的表達(dá)發(fā)生改變，同時(shí)表皮分化相關(guān)蛋白的表達(dá)也出現(xiàn)異常，如絲聚蛋白、兜甲蛋白等表達(dá)減少，導(dǎo)致皮膚屏障功能受損。IL-31還可以促進(jìn)成纖維細(xì)胞的活化，使其分泌更多的膠原蛋白和細(xì)胞外基質(zhì)成分，導(dǎo)致真皮纖維化，進(jìn)一步加重結(jié)節(jié)的形成。IL-31可以吸引免疫細(xì)胞如嗜酸性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等向皮膚組織浸潤，這些免疫細(xì)胞釋放的細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)，如IL-5、IL-13、TNF-α等，不僅可以加重炎癥反應(yīng)，還可以促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞和成纖維細(xì)胞的異常增殖和分化，共同參與皮損的形成和發(fā)展。3.2.2與疾病特征的內(nèi)在聯(lián)系IL-31與結(jié)節(jié)性癢疹的病理特征之間存在著緊密而復(fù)雜的內(nèi)在聯(lián)系，這種聯(lián)系深入到疾病發(fā)生發(fā)展的各個(gè)層面。從炎癥細(xì)胞浸潤的角度來看，在結(jié)節(jié)性癢疹患者的皮膚組織中，IL-31水平顯著升高，它如同一個(gè)強(qiáng)大的“信號(hào)燈塔”，吸引著多種炎癥細(xì)胞向皮膚病變部位聚集。嗜酸性粒細(xì)胞在IL-31的趨化作用下，大量浸潤到皮膚組織中。嗜酸性粒細(xì)胞不僅可以釋放多種毒性蛋白和炎癥介質(zhì)，如嗜酸性粒細(xì)胞陽離子蛋白（ECP）、主要堿性蛋白（MBP）等，直接損傷皮膚組織，還能通過釋放細(xì)胞因子如IL-5、IL-13等，進(jìn)一步放大炎癥反應(yīng)，促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖和分化異常，參與結(jié)節(jié)的形成。淋巴細(xì)胞也是重要的炎癥細(xì)胞之一，IL-31能夠激活T淋巴細(xì)胞，使其分泌多種細(xì)胞因子，如干擾素-γ（IFN-γ）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等，這些細(xì)胞因子可以調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，促進(jìn)炎癥的持續(xù)發(fā)展，同時(shí)也對(duì)皮膚細(xì)胞的功能產(chǎn)生影響，如IFN-γ可以抑制角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖，而TNF-α則可以促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞的凋亡和炎癥因子的分泌，這些復(fù)雜的相互作用共同塑造了結(jié)節(jié)性癢疹的炎癥微環(huán)境。表皮增生和真皮纖維化是結(jié)節(jié)性癢疹的重要病理改變，IL-31在這兩個(gè)過程中發(fā)揮著關(guān)鍵的調(diào)控作用。對(duì)于表皮增生，IL-31可以直接作用于角質(zhì)形成細(xì)胞，通過激活PI3K/AKT、JAK/STAT等信號(hào)通路，促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖。在PI3K/AKT通路中，IL-31與受體結(jié)合后，激活PI3K，進(jìn)而使AKT磷酸化，活化的AKT可以促進(jìn)細(xì)胞周期蛋白D1（CyclinD1）等的表達(dá)，推動(dòng)角質(zhì)形成細(xì)胞從G1期進(jìn)入S期，加速細(xì)胞增殖。在JAK/STAT通路中，IL-31刺激導(dǎo)致JAK激酶活化，使STAT蛋白磷酸化并轉(zhuǎn)位進(jìn)入細(xì)胞核，與靶基因的啟動(dòng)子區(qū)域結(jié)合，上調(diào)與細(xì)胞增殖相關(guān)基因的表達(dá)，如c-Myc、PCNA等，從而促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖，導(dǎo)致表皮增厚。IL-31還可以抑制角質(zhì)形成細(xì)胞的終末分化，使表皮的正常結(jié)構(gòu)和功能受到破壞。在真皮纖維化方面，IL-31可以促進(jìn)成纖維細(xì)胞的活化，使其合成和分泌大量的膠原蛋白、纖連蛋白等細(xì)胞外基質(zhì)成分。IL-31通過激活TGF-β/Smad等信號(hào)通路，上調(diào)成纖維細(xì)胞中膠原蛋白基因的表達(dá)，增加膠原蛋白的合成。IL-31還可以抑制基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）的表達(dá)，減少細(xì)胞外基質(zhì)的降解，導(dǎo)致真皮中細(xì)胞外基質(zhì)過度沉積，最終形成纖維化，這也是結(jié)節(jié)性癢疹皮膚結(jié)節(jié)質(zhì)地堅(jiān)實(shí)的重要原因之一。3.3在其他皮膚炎癥疾病中的作用除了特應(yīng)性皮炎和結(jié)節(jié)性癢疹，IL-31在接觸性皮炎、脂溢性皮炎等其他皮膚炎癥疾病中也發(fā)揮著重要作用。在接觸性皮炎方面，IL-31參與了其炎癥反應(yīng)和免疫調(diào)節(jié)過程。接觸性皮炎是皮膚或黏膜單次或多次接觸外源性物質(zhì)后，在接觸部位甚至以外的部位發(fā)生的炎癥性反應(yīng)，主要表現(xiàn)為紅斑、腫脹、丘疹、水皰甚至大皰。研究發(fā)現(xiàn)，在接觸性皮炎患者的皮膚組織中，IL-31的表達(dá)水平明顯升高。當(dāng)皮膚接觸過敏原后，抗原呈遞細(xì)胞攝取、加工并呈遞抗原，激活T淋巴細(xì)胞，其中Th2細(xì)胞和Th17細(xì)胞等分泌IL-31。IL-31可以促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞分泌炎癥因子，如IL-6、IL-8等，這些炎癥因子吸引免疫細(xì)胞如嗜酸性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等向皮膚病變部位浸潤，加重炎癥反應(yīng)。IL-31還可以直接作用于感覺神經(jīng)元，引起瘙癢癥狀，使患者搔抓皮膚，進(jìn)一步破壞皮膚屏障，導(dǎo)致炎癥加重。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也證實(shí)，在小鼠接觸性皮炎模型中，給予IL-31刺激后，小鼠皮膚的炎癥反應(yīng)明顯加劇，表現(xiàn)為紅斑、腫脹程度加重，炎癥細(xì)胞浸潤增多；而使用抗IL-31抗體或抑制IL-31信號(hào)通路，則可以減輕小鼠皮膚的炎癥反應(yīng)和瘙癢癥狀。脂溢性皮炎是一種常見的慢性炎癥性皮膚病，好發(fā)于頭皮、面部、胸部等皮脂腺豐富的部位，主要表現(xiàn)為皮膚紅斑、油膩性鱗屑、瘙癢等癥狀。IL-31在脂溢性皮炎的發(fā)病過程中也起到了一定的作用。在脂溢性皮炎患者的皮膚組織中，IL-31的表達(dá)水平升高，且與疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)。IL-31可以刺激皮脂腺細(xì)胞的增殖和分化，使其分泌更多的皮脂，導(dǎo)致皮膚油膩。IL-31還可以激活炎癥細(xì)胞，促進(jìn)炎癥因子的釋放，如IL-1β、TNF-α等，引發(fā)皮膚的炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致紅斑、鱗屑等癥狀的出現(xiàn)。IL-31可以通過作用于皮膚中的感覺神經(jīng)元，產(chǎn)生瘙癢感，影響患者的生活質(zhì)量。研究表明，在體外培養(yǎng)的皮脂腺細(xì)胞中，加入IL-31刺激后，皮脂腺細(xì)胞的增殖能力增強(qiáng)，皮脂分泌增加；在脂溢性皮炎小鼠模型中，抑制IL-31的作用可以減輕皮膚的炎癥反應(yīng)和油膩程度，緩解瘙癢癥狀。四、IL-31在皮膚炎癥中的作用機(jī)制4.1免疫調(diào)節(jié)機(jī)制4.1.1對(duì)免疫細(xì)胞的影響IL-31對(duì)多種免疫細(xì)胞具有顯著的調(diào)節(jié)作用，這在皮膚炎癥的發(fā)生和發(fā)展過程中起著關(guān)鍵作用。對(duì)于T細(xì)胞，IL-31在Th2細(xì)胞分化過程中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用。Th2細(xì)胞在皮膚炎癥尤其是特應(yīng)性皮炎等疾病中起著核心作用，它能分泌多種細(xì)胞因子，如IL-4、IL-5、IL-13等，這些細(xì)胞因子參與調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，促進(jìn)炎癥的發(fā)生和發(fā)展。研究表明，IL-31可以通過自分泌或旁分泌的方式作用于Th2細(xì)胞，促進(jìn)其增殖和活化。IL-31與Th2細(xì)胞表面的IL-31受體結(jié)合后，激活下游的PI3K/AKT、JAK/STAT等信號(hào)通路。在PI3K/AKT通路中，PI3K被激活后催化磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸（PIP2）生成磷脂酰肌醇-3，4，5-三磷酸（PIP3），PIP3招募并激活A(yù)KT，磷酸化的AKT進(jìn)一步激活下游的效應(yīng)分子，促進(jìn)Th2細(xì)胞的增殖和存活。在JAK/STAT通路中，IL-31與受體結(jié)合導(dǎo)致JAK激酶活化，使STAT蛋白磷酸化并轉(zhuǎn)位進(jìn)入細(xì)胞核，與靶基因的啟動(dòng)子區(qū)域結(jié)合，上調(diào)Th2細(xì)胞相關(guān)細(xì)胞因子的表達(dá)，增強(qiáng)Th2細(xì)胞的免疫功能。IL-31還可以促進(jìn)Th2細(xì)胞向皮膚炎癥部位的遷移，通過上調(diào)Th2細(xì)胞表面的趨化因子受體，如CCR4、CCR8等，使其能夠更好地響應(yīng)皮膚組織中趨化因子的信號(hào)，從而定向遷移到炎癥部位，加重皮膚炎癥反應(yīng)。IL-31對(duì)巨噬細(xì)胞的功能也有重要影響。巨噬細(xì)胞是皮膚免疫系統(tǒng)中的重要細(xì)胞，具有吞噬病原體、抗原呈遞和分泌細(xì)胞因子等多種功能，在皮膚炎癥中，巨噬細(xì)胞可以被激活并極化成為不同的表型，如經(jīng)典活化的M1型巨噬細(xì)胞和替代活化的M2型巨噬細(xì)胞。IL-31可以促進(jìn)巨噬細(xì)胞向M2型極化。當(dāng)巨噬細(xì)胞受到IL-31刺激時(shí)，細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)通路發(fā)生改變，通過激活STAT6等轉(zhuǎn)錄因子，上調(diào)M2型巨噬細(xì)胞相關(guān)基因的表達(dá)，如精氨酸酶1（Arg1）、幾丁質(zhì)酶3樣蛋白1（Ym1）、甘露糖受體（CD206）等。M2型巨噬細(xì)胞具有抗炎和促進(jìn)組織修復(fù)的功能，但在皮膚炎癥中，過度極化的M2型巨噬細(xì)胞可能會(huì)導(dǎo)致炎癥的慢性化和組織纖維化。IL-31還可以調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞分泌細(xì)胞因子的能力，刺激巨噬細(xì)胞分泌IL-10、TGF-β等抗炎細(xì)胞因子，同時(shí)抑制IL-12、TNF-α等促炎細(xì)胞因子的分泌。這種細(xì)胞因子分泌模式的改變，使得巨噬細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)功能發(fā)生變化，有利于炎癥的持續(xù)存在和組織的修復(fù)，但也可能導(dǎo)致炎癥的慢性化和難以治愈。4.1.2細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)的調(diào)控IL-31在皮膚炎癥中通過對(duì)細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)的精密調(diào)控，在皮膚炎癥的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)歸過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。在皮膚炎癥狀態(tài)下，IL-31與其他細(xì)胞因子之間存在著復(fù)雜的相互作用。在特應(yīng)性皮炎中，IL-31與Th2型細(xì)胞因子如IL-4、IL-13等協(xié)同作用，共同促進(jìn)炎癥的發(fā)展。IL-4和IL-13可以激活Th2細(xì)胞，使其分泌更多的IL-31，而IL-31又可以進(jìn)一步增強(qiáng)Th2細(xì)胞的功能，促進(jìn)IL-4和IL-13等細(xì)胞因子的分泌，形成一個(gè)正反饋調(diào)節(jié)環(huán)路。IL-4可以通過激活STAT6信號(hào)通路，促進(jìn)Th2細(xì)胞的分化和IL-31的分泌。IL-31與IL-4、IL-13協(xié)同作用，刺激角質(zhì)形成細(xì)胞分泌多種趨化因子，如CCL17、CCL22等，這些趨化因子可以吸引Th2細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞等免疫細(xì)胞向皮膚炎癥部位浸潤，加重炎癥反應(yīng)。IL-31還與其他促炎細(xì)胞因子相互作用，共同調(diào)節(jié)皮膚炎癥。在結(jié)節(jié)性癢疹中，IL-31與IL-17、TNF-α等細(xì)胞因子協(xié)同作用，促進(jìn)炎癥細(xì)胞的活化和炎癥介質(zhì)的釋放。IL-17可以刺激角質(zhì)形成細(xì)胞分泌抗菌肽和炎癥因子，增強(qiáng)皮膚的炎癥反應(yīng)。TNF-α則可以促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)黏附分子，增加炎癥細(xì)胞的黏附和滲出，同時(shí)還可以誘導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞和免疫細(xì)胞分泌其他細(xì)胞因子，進(jìn)一步放大炎癥反應(yīng)。IL-31與IL-17、TNF-α相互作用，共同促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖和分化異常，導(dǎo)致表皮增厚和結(jié)節(jié)形成。IL-31對(duì)細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)的調(diào)控還體現(xiàn)在對(duì)一些抗炎細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)上。IL-31可以抑制IL-10等抗炎細(xì)胞因子的分泌，從而打破細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)的平衡，促進(jìn)炎癥的發(fā)展。IL-10是一種重要的抗炎細(xì)胞因子，它可以抑制Th1和Th2細(xì)胞的活化，減少促炎細(xì)胞因子的分泌，發(fā)揮抗炎作用。在皮膚炎癥中，IL-31通過抑制IL-10的分泌，使得炎癥細(xì)胞的活化和炎癥反應(yīng)得不到有效的抑制，導(dǎo)致炎癥持續(xù)存在和加重。通過對(duì)細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)的調(diào)控，IL-31在皮膚炎癥中發(fā)揮著重要的作用，它與其他細(xì)胞因子相互作用，共同調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的功能、炎癥細(xì)胞的浸潤和皮膚細(xì)胞的生物學(xué)行為，影響著皮膚炎癥的進(jìn)程和轉(zhuǎn)歸。4.2神經(jīng)調(diào)節(jié)機(jī)制4.2.1瘙癢信號(hào)的傳導(dǎo)在皮膚炎癥狀態(tài)下，IL-31在瘙癢信號(hào)的傳導(dǎo)過程中扮演著關(guān)鍵角色，其具體機(jī)制涉及一系列復(fù)雜的細(xì)胞和分子生物學(xué)過程。當(dāng)皮膚發(fā)生炎癥時(shí)，多種免疫細(xì)胞如Th2細(xì)胞、Th17細(xì)胞、ILC2等被激活，這些細(xì)胞會(huì)分泌大量的IL-31。IL-31能夠與感覺神經(jīng)元表面的IL-31受體（IL-31RA和OSMR組成的異二聚體）特異性結(jié)合。IL-31與受體結(jié)合后，會(huì)引發(fā)受體構(gòu)象的改變，從而激活受體胞內(nèi)部分的相關(guān)激酶。具體來說，它可以激活JAK家族激酶，使JAK1、JAK2等發(fā)生磷酸化。磷酸化的JAK激酶進(jìn)一步作用于下游的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子（STAT），使STAT蛋白磷酸化。磷酸化的STAT蛋白發(fā)生二聚化，并轉(zhuǎn)位進(jìn)入細(xì)胞核，與特定基因的啟動(dòng)子區(qū)域結(jié)合，調(diào)節(jié)基因的轉(zhuǎn)錄表達(dá)。在這個(gè)過程中，一些與瘙癢信號(hào)傳導(dǎo)密切相關(guān)的離子通道和神經(jīng)遞質(zhì)相關(guān)基因的表達(dá)會(huì)發(fā)生改變。瞬時(shí)受體電位香草酸受體1（TRPV1）和瞬時(shí)受體電位受體A1（TRPA1）的表達(dá)會(huì)被上調(diào)。TRPV1是一種對(duì)溫度、化學(xué)物質(zhì)等刺激敏感的離子通道，在瘙癢信號(hào)傳導(dǎo)中起著重要作用。當(dāng)IL-31激活相關(guān)信號(hào)通路導(dǎo)致TRPV1表達(dá)上調(diào)后，感覺神經(jīng)元對(duì)瘙癢刺激的敏感性增強(qiáng)，更容易被激活產(chǎn)生瘙癢信號(hào)。TRPA1同樣參與了瘙癢信號(hào)的傳導(dǎo)，它可以被多種內(nèi)源性和外源性刺激激活，IL-31通過調(diào)節(jié)其表達(dá)，影響感覺神經(jīng)元對(duì)瘙癢刺激的反應(yīng)。IL-31還可能影響神經(jīng)遞質(zhì)的釋放和代謝，如促進(jìn)P物質(zhì)等神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，P物質(zhì)可以作用于周圍的免疫細(xì)胞和神經(jīng)末梢，進(jìn)一步放大瘙癢信號(hào)，形成瘙癢-炎癥的惡性循環(huán)。此外，IL-31對(duì)感覺神經(jīng)元的激活還可能涉及其他信號(hào)通路的參與，如PI3K/AKT通路和MAPK通路。在PI3K/AKT通路中，IL-31與受體結(jié)合后，激活PI3K，使磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸（PIP2）轉(zhuǎn)化為磷脂酰肌醇-3，4，5-三磷酸（PIP3）。PIP3招募并激活A(yù)KT，磷酸化的AKT可以調(diào)節(jié)細(xì)胞的存活、增殖和代謝等過程，在感覺神經(jīng)元中，它可能通過調(diào)節(jié)離子通道和神經(jīng)遞質(zhì)相關(guān)蛋白的表達(dá)和功能，參與瘙癢信號(hào)的傳導(dǎo)。在MAPK通路中，IL-31刺激可激活ERK、JNK和p38MAPK等激酶，這些激酶通過磷酸化級(jí)聯(lián)反應(yīng)，調(diào)節(jié)下游轉(zhuǎn)錄因子和其他效應(yīng)分子的活性，進(jìn)而影響感覺神經(jīng)元的功能和瘙癢信號(hào)的傳導(dǎo)。4.2.2與神經(jīng)系統(tǒng)的交互作用IL-31與神經(jīng)系統(tǒng)之間存在著復(fù)雜而密切的交互作用，這種交互作用在皮膚炎癥的發(fā)生、發(fā)展以及瘙癢癥狀的產(chǎn)生和維持中起著重要作用。在皮膚炎癥過程中，IL-31不僅可以直接作用于感覺神經(jīng)元引發(fā)瘙癢信號(hào)傳導(dǎo)，還能對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的其他方面產(chǎn)生影響。IL-31可以調(diào)節(jié)神經(jīng)生長因子（NGF）的表達(dá)和分泌。NGF是一種對(duì)神經(jīng)元的生長、發(fā)育、存活和功能維持至關(guān)重要的蛋白質(zhì)。在皮膚炎癥狀態(tài)下，IL-31刺激皮膚細(xì)胞（如角質(zhì)形成細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等），使其分泌更多的NGF。增加的NGF可以作用于感覺神經(jīng)元，促進(jìn)神經(jīng)元的生長、分化和存活，增強(qiáng)感覺神經(jīng)元的敏感性。在特應(yīng)性皮炎患者的皮膚中，IL-31水平升高，導(dǎo)致NGF表達(dá)增加，感覺神經(jīng)元的分支和末梢增多，使得皮膚對(duì)瘙癢刺激更加敏感，瘙癢癥狀加劇。IL-31還可能影響神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的功能。神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞包括星形膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞等，它們?cè)谏窠?jīng)系統(tǒng)中起著支持、營養(yǎng)、保護(hù)和免疫調(diào)節(jié)等重要作用。在皮膚炎癥相關(guān)的神經(jīng)調(diào)節(jié)中，IL-31可以激活神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，使其分泌多種細(xì)胞因子和趨化因子，如IL-1β、TNF-α、CCL2等。這些細(xì)胞因子和趨化因子可以調(diào)節(jié)感覺神經(jīng)元的興奮性和功能，進(jìn)一步影響?zhàn)W信號(hào)的傳導(dǎo)。IL-1β和TNF-α可以降低感覺神經(jīng)元的興奮閾值，使其更容易被激活產(chǎn)生瘙癢信號(hào)；CCL2可以招募免疫細(xì)胞向神經(jīng)組織浸潤，加重炎癥反應(yīng)，從而間接影響神經(jīng)系統(tǒng)的功能和瘙癢的感覺。神經(jīng)系統(tǒng)也可以對(duì)IL-31的表達(dá)和作用產(chǎn)生反作用。在炎癥條件下，感覺神經(jīng)元受到刺激后，可以釋放神經(jīng)肽等物質(zhì)，這些物質(zhì)可以作用于免疫細(xì)胞，調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的功能和細(xì)胞因子的分泌。P物質(zhì)可以促進(jìn)Th2細(xì)胞分泌IL-31，從而進(jìn)一步加重皮膚炎癥和瘙癢癥狀。這種神經(jīng)系統(tǒng)與IL-31之間的相互作用形成了一個(gè)復(fù)雜的調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)，在皮膚炎癥的病理過程中發(fā)揮著重要的調(diào)節(jié)作用。4.3對(duì)皮膚屏障功能的影響機(jī)制4.3.1表皮細(xì)胞的變化在皮膚炎癥狀態(tài)下，IL-31對(duì)表皮細(xì)胞的增殖和分化產(chǎn)生顯著影響，進(jìn)而在皮膚屏障功能的改變中發(fā)揮關(guān)鍵作用。在正常生理狀態(tài)下，表皮細(xì)胞的增殖和分化處于動(dòng)態(tài)平衡，以維持皮膚的正常結(jié)構(gòu)和功能?；讓拥慕琴|(zhì)形成細(xì)胞具有較強(qiáng)的增殖能力，它們不斷分裂產(chǎn)生新的細(xì)胞，逐漸向上遷移并分化，依次經(jīng)歷棘層、顆粒層，最終形成角質(zhì)層，完成表皮細(xì)胞的生命周期。這種有序的增殖和分化過程確保了皮膚屏障的完整性，角質(zhì)層作為皮膚的最外層結(jié)構(gòu)，能夠有效地阻擋外界病原體的入侵，防止水分過度流失，維持皮膚的正常生理功能。當(dāng)皮膚受到炎癥刺激時(shí)，IL-31的分泌增加，打破了表皮細(xì)胞增殖和分化的平衡。研究表明，IL-31可以通過激活PI3K/AKT和JAK/STAT等信號(hào)通路，促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖。在PI3K/AKT通路中，IL-31與受體結(jié)合后，激活PI3K，使PIP2轉(zhuǎn)化為PIP3，PIP3招募并激活A(yù)KT。磷酸化的AKT可以促進(jìn)細(xì)胞周期蛋白D1（CyclinD1）等的表達(dá)，推動(dòng)角質(zhì)形成細(xì)胞從G1期進(jìn)入S期，加速細(xì)胞增殖。在JAK/STAT通路中，IL-31刺激導(dǎo)致JAK激酶活化，使STAT蛋白磷酸化并轉(zhuǎn)位進(jìn)入細(xì)胞核，與靶基因的啟動(dòng)子區(qū)域結(jié)合，上調(diào)與細(xì)胞增殖相關(guān)基因的表達(dá)，如c-Myc、PCNA等，從而促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖。在特應(yīng)性皮炎患者的皮膚組織中，IL-31水平升高，導(dǎo)致角質(zhì)形成細(xì)胞增殖異?；钴S，表現(xiàn)為表皮增厚。過度增殖的角質(zhì)形成細(xì)胞不能正常分化，使得表皮的結(jié)構(gòu)和功能受到破壞，皮膚屏障功能受損。IL-31還會(huì)抑制表皮細(xì)胞的分化，影響皮膚屏障功能的形成。正常情況下，角質(zhì)形成細(xì)胞在分化過程中會(huì)表達(dá)一系列分化相關(guān)的蛋白，如絲聚蛋白、兜甲蛋白、loricrin等。這些蛋白參與角質(zhì)層的形成和結(jié)構(gòu)維持，對(duì)于皮膚屏障功能至關(guān)重要。IL-31可以通過抑制轉(zhuǎn)錄因子的活性，如抑制KLF4、AP-1等轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)或功能，下調(diào)分化相關(guān)蛋白的基因轉(zhuǎn)錄，從而抑制角質(zhì)形成細(xì)胞的分化。在體外實(shí)驗(yàn)中，用IL-31處理角質(zhì)形成細(xì)胞后，發(fā)現(xiàn)絲聚蛋白、兜甲蛋白等的表達(dá)顯著降低，角質(zhì)形成細(xì)胞的分化受到抑制，導(dǎo)致角質(zhì)層的結(jié)構(gòu)和功能異常，皮膚的屏障功能減弱，水分流失增加，皮膚變得干燥、脫屑，更容易受到外界刺激的損傷。4.3.2屏障相關(guān)蛋白的調(diào)控IL-31對(duì)皮膚屏障相關(guān)蛋白的表達(dá)具有重要的調(diào)控作用，這種調(diào)控在皮膚炎癥過程中對(duì)皮膚屏障功能的破壞起著關(guān)鍵作用。絲聚蛋白是一種重要的皮膚屏障相關(guān)蛋白，它在角質(zhì)形成細(xì)胞分化的后期表達(dá)，主要參與角質(zhì)層的形成和維持皮膚的保濕功能。絲聚蛋白可以水解生成多種天然保濕因子，如吡咯烷酮羧酸、尿素等，這些天然保濕因子能夠結(jié)合水分，保持皮膚的水分含量，使皮膚保持濕潤。絲聚蛋白還可以通過與角質(zhì)細(xì)胞內(nèi)的角蛋白相互作用，形成穩(wěn)定的角質(zhì)層結(jié)構(gòu)，增強(qiáng)皮膚的屏障功能。研究表明，IL-31可以顯著抑制絲聚蛋白的表達(dá)。在特應(yīng)性皮炎患者的皮膚組織中，IL-31水平升高，同時(shí)絲聚蛋白的表達(dá)明顯降低。在體外實(shí)驗(yàn)中，用IL-31處理角質(zhì)形成細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)絲聚蛋白的mRNA和蛋白質(zhì)水平均顯著下降。IL-31可能通過激活JAK/STAT和MAPK等信號(hào)通路，抑制絲聚蛋白基因的轉(zhuǎn)錄，從而減少絲聚蛋白的合成。絲聚蛋白表達(dá)的減少導(dǎo)致角質(zhì)層中天然保濕因子含量降低，皮膚水分流失增加，皮膚變得干燥，屏障功能受損，容易引發(fā)炎癥反應(yīng)。兜甲蛋白也是皮膚屏障的重要組成部分，它在角質(zhì)形成細(xì)胞分化過程中表達(dá)，主要參與角質(zhì)層的交聯(lián)和結(jié)構(gòu)穩(wěn)定。兜甲蛋白可以與其他蛋白質(zhì)和脂質(zhì)相互作用，形成緊密的角質(zhì)層結(jié)構(gòu)，增強(qiáng)皮膚對(duì)機(jī)械損傷和病原體入侵的抵抗力。IL-31同樣可以抑制兜甲蛋白的表達(dá)。在皮膚炎癥狀態(tài)下，IL-31通過調(diào)節(jié)相關(guān)信號(hào)通路，如抑制NF-κB信號(hào)通路的活性，減少兜甲蛋白基因的轉(zhuǎn)錄，從而降低兜甲蛋白的表達(dá)水平。兜甲蛋白表達(dá)的降低使得角質(zhì)層的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性下降，皮膚的屏障功能減弱，皮膚更容易受到外界環(huán)境因素的影響，導(dǎo)致炎癥的發(fā)生和發(fā)展。loricrin是角質(zhì)層的主要結(jié)構(gòu)蛋白之一，它在角質(zhì)形成細(xì)胞分化的終末階段高度表達(dá)，對(duì)于形成完整、堅(jiān)固的角質(zhì)層至關(guān)重要。loricrin可以與其他角質(zhì)層蛋白交聯(lián)，形成穩(wěn)定的角質(zhì)層網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，防止水分丟失和外界物質(zhì)的侵入。IL-31對(duì)loricrin的表達(dá)也有調(diào)控作用。研究發(fā)現(xiàn)，在IL-31刺激下，角質(zhì)形成細(xì)胞中l(wèi)oricrin的表達(dá)減少，可能是通過影響相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子的活性，如抑制SP1等轉(zhuǎn)錄因子與loricrin基因啟動(dòng)子區(qū)域的結(jié)合，從而抑制loricrin的表達(dá)。loricrin表達(dá)的減少破壞了角質(zhì)層的正常結(jié)構(gòu)，削弱了皮膚的屏障功能，使得皮膚在炎癥過程中更容易受到損傷，進(jìn)一步加重皮膚炎癥的程度。五、基于IL-31的治療策略與應(yīng)用前景5.1靶向IL-31的藥物研發(fā)現(xiàn)狀隨著對(duì)IL-31在皮膚炎癥中關(guān)鍵作用的深入認(rèn)識(shí)，以IL-31為靶點(diǎn)的藥物研發(fā)成為皮膚疾病治療領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)，眾多科研團(tuán)隊(duì)和制藥公司投入大量資源，取得了一系列令人矚目的進(jìn)展。單克隆抗體藥物是目前靶向IL-31藥物研發(fā)的主要方向之一，其中奈莫利珠單抗（Nemolizumab）備受關(guān)注。Nemolizumab是一種皮下注射的單克隆抗體，它能夠高度特異性地靶向IL-31受體，通過阻斷IL-31與受體的結(jié)合，有效阻斷IL-31的相關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而發(fā)揮治療作用。2022年8月，Nemolizumab于日本正式上市，商品名為Mitchga，它也是全球第一款通過競爭性抑制IL-31RA來抑制瘙癢的治療性抗體，為特應(yīng)性皮炎患者帶來了新的治療希望。多項(xiàng)臨床試驗(yàn)結(jié)果充分證實(shí)了Nemolizumab的顯著療效。在特應(yīng)性皮炎治療方面，國際期刊《柳葉刀》雜志發(fā)表的一項(xiàng)創(chuàng)新療法研究成果顯示，在兩項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)中，將Nemolizumab與局部治療聯(lián)用，可顯著改善成人和青少年中重度特應(yīng)性皮炎的炎癥和瘙癢癥狀，最快在第1周即有明顯改善。這兩項(xiàng)試驗(yàn)共納入來自22個(gè)國家的1728名患者，將其以2∶1比例分組，1142人接受Nemolizumab聯(lián)合糖皮質(zhì)激素及外用局部治療，586人接受安慰劑聯(lián)合上述局部治療，Nemolizumab需每4周皮下注射一次。結(jié)果顯示，藥物組有超過40%的患者癥狀減輕75%以上，安慰劑組這一比例約為30%；此外，治療期間出現(xiàn)的不良事件大多是輕中度的，可歸因于靶向藥的嚴(yán)重不良事件較為罕見。在結(jié)節(jié)性癢疹的治療中，Galderma公司發(fā)布的3期臨床試驗(yàn)OLYMPIA2數(shù)據(jù)表明，與安慰劑對(duì)照組相比，Nemolizumab的使用顯著改善了中重度患者的皮損和瘙癢狀況。該試驗(yàn)共入組274位中重度結(jié)節(jié)性癢疹成年患者（＞18歲），試驗(yàn)組和對(duì)照組成員總共接受為期16周的Nemolizumab或安慰劑治療。試驗(yàn)結(jié)果顯示，38%接受Nemolizumab治療的患者的皮損得到完全或基本清除，而安慰劑對(duì)照組中這一比例僅為11%；56%的患者在接受Nemolizumab治療后瘙癢癥狀得到緩解，表現(xiàn)為PP-NRS瘙癢數(shù)值評(píng)定量表得分降低了至少4分，安慰劑對(duì)照組中僅有21%的患者報(bào)告瘙癢癥狀的緩解（P<0.0001)。這些臨床試驗(yàn)結(jié)果充分表明，Nemolizumab在治療特應(yīng)性皮炎和結(jié)節(jié)性癢疹等皮膚炎癥疾病方面具有顯著的療效和良好的安全性，為患者提供了一種有效的治療選擇。除了奈莫利珠單抗，一些雙特異性抗體藥物也在研發(fā)中。強(qiáng)生公司從NumabTherapeutics的股東手中收購其全資子公司YellowJerseyTherapeutics，旨在獲得處于臨床試驗(yàn)階段的first-in-class（“同類首創(chuàng)”）雙特異性抗體NM26的全球權(quán)利。NM26是一種靶向IL-4Rα和IL-31的雙特異性抗體，用于治療特應(yīng)性皮炎。該抗體療法旨在預(yù)防IL-4/IL-13和IL-31誘導(dǎo)的角質(zhì)細(xì)胞免疫病理、免疫細(xì)胞活化、皮膚屏障功能損傷和瘙癢，這些都是特應(yīng)性皮炎的病理生理特征。與目前的特應(yīng)性皮炎治療標(biāo)準(zhǔn)相比，NM26將IL-31介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥阻斷與IL-4/IL-13阻斷抑制Th2驅(qū)動(dòng)的炎癥相結(jié)合，有望更快地起效，提高療效，并方便皮下給藥。目前，公司開展了一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照1a/1b期臨床試驗(yàn)，在健康志愿者和中度至重度特應(yīng)性皮炎成年患者中皮下給藥NM26，以評(píng)估單次和多劑量遞增試驗(yàn)（MAD）中NM26的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)和免疫原性，有望在2024年年中報(bào)告MAD研究的初步數(shù)據(jù)。國內(nèi)普米斯也布局了類似的雙特異性抗體藥物PM1268，同樣采用皮下注射劑型，加上工程化改造的Fc片段能縮短給藥頻率，目前亦開發(fā)用于特應(yīng)性皮炎和結(jié)節(jié)性癢疹。這些雙特異性抗體藥物的研發(fā)，為皮膚炎癥疾病的治療提供了新的思路和方向，有望進(jìn)一步提高治療效果，為患者帶來更好的治療體驗(yàn)。5.2臨床應(yīng)用案例與效果分析以特應(yīng)性皮炎患者的治療情況來看，32歲的患者李先生，患特應(yīng)性皮炎多年，長期遭受皮膚紅斑、丘疹、劇烈瘙癢的困擾，嚴(yán)重影響日常生活和睡眠質(zhì)量。病情嚴(yán)重時(shí)，全身皮膚大面積出現(xiàn)紅斑，紅斑上布滿密集的丘疹，搔抓后出現(xiàn)破潰、滲出，皮膚表面結(jié)痂，伴有明顯的脫屑現(xiàn)象，瘙癢感在夜間尤為劇烈，導(dǎo)致李先生難以入睡，精神狀態(tài)極差。經(jīng)過多項(xiàng)治療效果不佳后，李先生參與了奈莫利珠單抗的臨床試驗(yàn)。在接受奈莫利珠單抗每4周一次皮下注射聯(lián)合糖皮質(zhì)激素及外用局部治療后，第1周李先生就明顯感覺到瘙癢癥狀減輕，睡眠質(zhì)量得到改善。隨著治療的進(jìn)行，到第4周時(shí)，皮膚紅斑開始逐漸消退，丘疹數(shù)量減少，滲出停止，皮膚表面的結(jié)痂開始脫落，脫屑情況也明顯好轉(zhuǎn)。治療16周后，李先生的皮膚癥狀得到顯著改善，紅斑基本消失，僅殘留少量淡紅色印記，丘疹幾乎完全消退，皮膚恢復(fù)光滑，瘙癢癥狀基本消失，生活質(zhì)量得到極大提高。另一位56歲的結(jié)節(jié)性癢疹患者王女士，皮膚出現(xiàn)多個(gè)質(zhì)地堅(jiān)實(shí)的結(jié)節(jié)，主要分布在四肢伸側(cè)和背部，結(jié)節(jié)大小不一，最大的直徑可達(dá)2cm。王女士長期忍受著劇烈的瘙癢，頻繁搔抓導(dǎo)致結(jié)節(jié)表面出現(xiàn)破潰、結(jié)痂，周圍皮膚增厚、色素沉著。由于瘙癢嚴(yán)重，王女士的睡眠和心理健康受到極大影響，出現(xiàn)焦慮、抑郁等情緒問題。王女士接受了奈莫利珠單抗的治療，在治療8周后，瘙癢癥狀明顯緩解，搔抓次數(shù)減少，結(jié)節(jié)開始逐漸縮小，表面的破潰和結(jié)痂愈合，皮膚增厚和色素沉著情況也有所改善。治療16周后，王女士皮膚結(jié)節(jié)的數(shù)量減少了約50%，且結(jié)節(jié)直徑明顯減小，最大的結(jié)節(jié)直徑縮小至0.5cm左右，瘙癢癥狀基本消失，焦慮、抑郁情緒得到明顯緩解，生活質(zhì)量顯著提高。從這些臨床應(yīng)用案例可以看出，靶向IL-31的藥物如奈莫利珠單抗在治療特應(yīng)性皮炎和結(jié)節(jié)性癢疹等皮膚炎癥疾病方面取得了顯著的效果，能夠有效緩解患者的瘙癢癥狀，改善皮膚皮損狀況，提高患者的生活質(zhì)量，具有良好的臨床應(yīng)用前景。5.3未來發(fā)展方向與挑戰(zhàn)隨著對(duì)IL-31在皮膚炎癥中作用機(jī)制的深入研究，靶向IL-31治療展現(xiàn)出廣闊的發(fā)展前景，但同時(shí)也面臨著諸多挑戰(zhàn)。在發(fā)展方向上，聯(lián)合治療是未來的重要探索方向之一。由于皮膚炎癥的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，單一的靶向IL-31治療可能無法完全滿足臨床需求。將靶向IL-31的藥物與其他治療手段聯(lián)合應(yīng)用，有望提高治療效果?？梢詫⒛文閱慰沟劝邢騃L-31的單克隆抗體與傳統(tǒng)的糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑聯(lián)合使用，既能增強(qiáng)抗炎效果，又能減少糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑的用量，降低其副作用。也可以將靶向IL-31的治療與光療、生物制劑等其他治療方法相結(jié)合，針對(duì)不同患者的病情特點(diǎn)，制定個(gè)性化的聯(lián)合治療方案，進(jìn)一步提高皮膚炎癥的治療水平。開發(fā)新型的靶向藥物也是未來的重點(diǎn)發(fā)展方向。雖然目前針對(duì)IL-31的單克隆抗體藥物取得了一定的成果，但仍有改進(jìn)的空間。未來可以進(jìn)一步優(yōu)化單克隆抗體的結(jié)構(gòu)和性能，提高其親和力和特異性，增強(qiáng)治療效果。還可以探索開發(fā)小分子抑制劑、核酸藥物等新型靶向藥物。小分子抑制劑具有分子量小、滲透性好、生產(chǎn)成本低等優(yōu)點(diǎn)，能夠更有效地穿透細(xì)胞膜，作用于細(xì)胞內(nèi)的靶點(diǎn)。核酸藥物如小干擾RNA（siRNA）、反義寡核苷酸（ASO）等，可以通過特異性地抑制IL-31基因的表達(dá)，阻斷IL-31的產(chǎn)生，從而發(fā)揮治療作用。這些新型靶向藥物的開發(fā)，將為皮膚炎癥的治療提供更多的選擇。精準(zhǔn)治療也是未來靶向IL-31治療的重要發(fā)展趨勢。不同患者對(duì)IL-31的反應(yīng)存在差異，通過精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的方法，篩選出對(duì)靶向IL-31治療敏感的患者群體，能夠提高治療的有效性和安全性。可以利用基因檢測、蛋白質(zhì)組學(xué)等技術(shù)，分析患者的基因表達(dá)譜、蛋白質(zhì)表達(dá)譜等生物標(biāo)志物，建立預(yù)測模型，預(yù)測患者對(duì)靶向IL-31治療的反應(yīng)。根據(jù)預(yù)測結(jié)果，為患者提供個(gè)性化的治療方案，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)治療，提高治療效果，減少不必要的治療費(fèi)用和不良反應(yīng)。然而，靶向IL-31治療在發(fā)展過程中也面臨著諸多挑戰(zhàn)。技術(shù)層面上，藥物研發(fā)過程中存在諸多難題。新型靶向藥物的開發(fā)需要深入了解IL-31的結(jié)構(gòu)和功能，以及其信號(hào)傳導(dǎo)通路的