第七章藥品研制與注冊管理【學(xué)習(xí)目標(biāo)】1.掌握藥品注冊及新藥的概念；藥品注冊事項；藥品注冊的分類；藥品批準(zhǔn)文號。2.熟悉藥品研制過程及基本要求；藥物臨床試驗及藥品上市許可審批的流程；藥品上市后變更和再注冊；藥品知識產(chǎn)權(quán)的概念及分類；藥品專利的概念與分類。3.了解藥品注冊體系；藥品專利鏈接制度。第一節(jié)

藥品研制與質(zhì)量管理規(guī)范案例導(dǎo)入美國制藥巨頭禮來公司宣布，其治療輕度阿爾茨海默病藥物solanezumab在Ⅲ期臨床試驗中失敗。據(jù)有關(guān)統(tǒng)計，過去１０多年中，有數(shù)百種針對阿爾茨海默病的藥物研發(fā)，但失敗率超過９９％。問題：1.藥品研制的過程及特點(diǎn)有哪些？2.藥物臨床試驗分期及要求有哪些？123臨床前研，包括發(fā)現(xiàn)篩選、藥學(xué)研究及藥理毒理研究臨床研究階段生產(chǎn)上市后研究一、藥品研制高科技、高成本、高風(fēng)險、周期長、高回報二、藥物非臨床研究藥物非臨床研究為申請藥品注冊而進(jìn)行的臨床前研究（一）藥物非臨床研究藥學(xué)研究藥品名稱和命名依據(jù)，證明性文件，立題目的與依據(jù)，對主要研究成果的總結(jié)和評價；原料藥及制劑生產(chǎn)工藝研究；質(zhì)量研究，藥品標(biāo)準(zhǔn)研究等。藥理毒理研究藥效學(xué)研究；藥代動力學(xué)研究；臨床前藥物安全性評價。《藥品注冊管理辦法》規(guī)定，藥品非臨床研究應(yīng)當(dāng)執(zhí)行有關(guān)管理規(guī)定，其中安全性評價研究必須執(zhí)行《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》（以下簡稱：GLP）（二）藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范（二）藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程機(jī)構(gòu)人員研究工作實施儀器設(shè)備實驗系統(tǒng)術(shù)語藥物非臨床安全性評價研究是藥物研發(fā)的基礎(chǔ)性工作，應(yīng)當(dāng)確保行為規(guī)范，數(shù)據(jù)真實、準(zhǔn)確、完整。設(shè)施質(zhì)量保證資料存檔委托方（二）藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范三、藥物臨床試驗探索研究充分研究I期510II期III期臨床試驗上市后監(jiān)測Ⅳ期藥物臨床試驗是指任何人體（病人或健康志愿者）上進(jìn)行的藥物系統(tǒng)性研究，以證實或揭示試驗用藥物的作用、不良反應(yīng)及藥物的吸收、分布、代謝和排泄情況。目的是確定實驗藥物的有效性與安全性，也包括生物等效性試驗。（一）臨床試驗的基本要求

（一）臨床試驗的基本要求

臨床試驗共四期Ⅰ期臨床試驗是初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評價試驗。其目在于觀察人體對于新藥的耐受程度和藥代動力學(xué)，為制訂給藥方案提供依據(jù)。Ⅲ期臨床試驗是對治療作用確證的階段。其目的在于進(jìn)一步評價新藥的有效性和安全性，評價利益與風(fēng)險關(guān)系，為制定藥品使用說明提供充分?jǐn)?shù)據(jù)。Ⅳ期臨床試驗是新藥上市后應(yīng)用的評價研究階段。其目的是考察在廣泛的使用條件下的藥物的療效和不良反應(yīng)。Ⅱ期臨床試驗是對治療作用的初步評價階段。其目的在于對新藥的有效性和安全性做出評價，同時為Ⅲ期臨床試驗和給藥劑量方案提供依據(jù)。（一）臨床試驗的基本要求

一般仿制藥的研制需要進(jìn)行生物等效性試驗。生物等效性試驗

是指用生物利用度研究的方法，以藥代動力學(xué)參數(shù)為指標(biāo)，比較同一種藥物的相同或者不同劑型的制劑，在相同的試驗條件下，其活性成分吸收程度和速度有無統(tǒng)計學(xué)差異的人體試驗。（二）藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范

為了保證藥物臨床試驗過程規(guī)范、結(jié)果科學(xué)可靠，保護(hù)受試者的權(quán)益并保障其安全，參照國際公認(rèn)原則，國家藥品監(jiān)督管理局修訂了《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》，并于2020年7月1日起正式實施。GCP是進(jìn)行臨床試驗是臨床試驗全過程的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，包括包括方案設(shè)計、組織實施、監(jiān)查、稽查、記錄、分析、總結(jié)和報告，適用于為申請藥品注冊而進(jìn)行的藥物臨床試驗。

6.必備文件

用于申請藥品注冊的臨床試驗，必備文件應(yīng)當(dāng)至少保存至試驗藥物被批準(zhǔn)上市后5年。5.試驗方案

包括基本信息、研究背景資料、試驗?zāi)康?、試驗設(shè)計、實施方式（方法、內(nèi)容、步驟）等內(nèi)容。1.保障受試者權(quán)益

主要措施有倫理委員會和知情同意書。

2.研究者

實施臨床試驗并對臨床試驗質(zhì)量及受試者權(quán)益和安全負(fù)責(zé)的試驗現(xiàn)場的負(fù)責(zé)人。

3.申辦者

負(fù)責(zé)臨床試驗的發(fā)起、管理和提供臨床試驗經(jīng)費(fèi)的個人、組織或者機(jī)構(gòu)。

4.藥物臨床試驗機(jī)構(gòu)

開展藥物臨床試驗的機(jī)構(gòu)。藥物臨床試驗機(jī)構(gòu)實行備案管理。（二）藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范

第二節(jié)

藥品研制與質(zhì)量管理規(guī)范案例導(dǎo)入問題：1.何為藥品注冊？2.藥品上市許可審批的流程是什么？反應(yīng)停事件一、藥品注冊相關(guān)概念藥品注冊藥品注冊申請人（以下簡稱申請人）依照法定程序和相關(guān)要求提出藥物臨床試驗、藥品上市許可、再注冊等申請以及補(bǔ)充申請，藥品監(jiān)督管理部門進(jìn)行安全性、有效性和質(zhì)量可控性等審查，決定是否同意其申請的活動。藥品上市許可持有人取得藥品注冊證書的企業(yè)或者藥品研制機(jī)構(gòu)等。藥品上市許可持有人對藥品的非臨床研究、臨床試驗、生產(chǎn)經(jīng)營、上市后研究、不良反應(yīng)監(jiān)測及報告與處理等承擔(dān)責(zé)任。一、藥品注冊相關(guān)概念定義分類新藥：未在中國境內(nèi)外上市銷售的藥品創(chuàng)新藥改良型新藥CompanyLogo定義仿制藥：

仿制藥是指仿制已上市原研藥品的藥品原研藥

境內(nèi)外首個獲準(zhǔn)上市，且具有完整和充分的安全性、有效性數(shù)據(jù)作為上市依據(jù)的藥品參比制劑

經(jīng)國家藥品監(jiān)管部門評估確認(rèn)的仿制藥研制使用的對照藥品。仿制藥要求與原研藥品質(zhì)量和療效一致。二、藥品注冊管理制度（一）藥品注冊事項

（一）藥品注冊事項（二）藥品注冊管理體系二、藥品注冊管理制度主管全國藥品注冊工作，負(fù)責(zé)建立藥品注冊管理工作體系和制度，制定藥品注冊管理規(guī)范，依法組織藥品注冊審評審批以及相關(guān)監(jiān)督管理工作。國家藥品監(jiān)督管理部門0102050304藥品注冊管理體系藥品專業(yè)技術(shù)機(jī)構(gòu)1.藥品審評中心藥物臨床試驗申請、藥品上市許可申請、補(bǔ)充申請和境外生產(chǎn)藥品再注冊申請等的審評5.藥品評價中心監(jiān)測與評價2.中國食品藥品檢定研究院藥品注冊管理所需的藥品注冊檢驗3.國家藥典委員會4.藥品審核查驗中心注冊核查二、藥品注冊申請（二）藥品注冊管理體系通用名稱核準(zhǔn)?。▍^(qū)、市）藥品監(jiān)督管理部門負(fù)責(zé)本行政區(qū)域內(nèi)以下藥品注冊相關(guān)管理工作①境內(nèi)生產(chǎn)藥品再注冊申請的受理、審查和審批；②藥品上市后變更的備案、報告事項管理；③組織對藥物非臨床安全評價研究機(jī)構(gòu)、藥物臨床試驗機(jī)構(gòu)的日常監(jiān)管及違法行為的查處；④參與國家局組織的藥品注冊核查、檢驗等工作⑤國家局委托實施的藥品注冊相關(guān)事項。（二）藥品注冊管理體系三、藥品注冊的分類藥品注冊分類

中藥

化學(xué)藥品

生物制品1.中藥創(chuàng)新藥。指處方未在國家藥品標(biāo)準(zhǔn)、藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)及國家中醫(yī)藥主管部門發(fā)布的《古代經(jīng)典名方目錄》中收載，具有臨床價值，且未在境外上市的中藥新處方制劑。2.中藥改良型新藥。指改變已上市中藥的給藥途徑、劑型，且具有臨床應(yīng)用優(yōu)勢和特點(diǎn)，或增加功能主治等的制劑。3.古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑。古代經(jīng)典名方是指符合《中華人民共和國中醫(yī)藥法》規(guī)定的，至今仍廣泛應(yīng)用、療效確切、具有明顯特色與優(yōu)勢的古代中醫(yī)典籍所記載的方劑。古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑是指來源于古代經(jīng)典名方的中藥復(fù)方制劑。4.同名同方藥。指通用名稱、處方、劑型、功能主治、用法及日用飲片量與已上市中藥相同，且在安全性、有效性、質(zhì)量可控性方面不低于該已上市中藥的制劑。（一）中藥注冊分類化學(xué)藥品注冊分類包括：1．境內(nèi)外均未上市的創(chuàng)新藥。指含有新的結(jié)構(gòu)明確的、具有藥理作用的化合物，且具有臨床價值的藥品。2.境內(nèi)外均未上市的改良型新藥。指在已知活性成份的基礎(chǔ)上，對其結(jié)構(gòu)、劑型、處方工藝、給藥途徑、適應(yīng)癥等進(jìn)行優(yōu)化，且具有明顯臨床優(yōu)勢的藥品。2.1含有用拆分或者合成等方法制得的已知活性成份的光學(xué)異構(gòu)體，或者對已知活性成份成酯，或者對已知活性成份成鹽（包括含有氫鍵或配位鍵的鹽），或者改變已知鹽類活性成份的酸根、堿基或金屬元素，或者形成其他非共價鍵衍生物（如絡(luò)合物、螯合物或包合物），且具有明顯臨床優(yōu)勢的藥品。（二）化學(xué)藥品注冊分類2.2含有已知活性成份的新劑型（包括新的給藥系統(tǒng)）、新處方工藝、新給藥途徑，且具有明顯臨床優(yōu)勢的藥品。2.3含有已知活性成份的新復(fù)方制劑，且具有明顯臨床優(yōu)勢。2.4含有已知活性成份的新適應(yīng)癥的藥品。3．境內(nèi)申請人仿制境外上市但境內(nèi)未上市原研藥品的藥品。該類藥品應(yīng)與參比制劑的質(zhì)量和療效一致。4．境內(nèi)申請人仿制已在境內(nèi)上市原研藥品的藥品。該類藥品應(yīng)與參比制劑的質(zhì)量和療效一致。5．境外上市的藥品申請在境內(nèi)上市。5.1境外上市的原研藥品和改良型藥品申請在境內(nèi)上市。改良型藥品應(yīng)具有明顯臨床優(yōu)勢。5.2境外上市的仿制藥申請在境內(nèi)上市。（二）化學(xué)藥品注冊分類（一）藥物臨床試驗申請與審批四、藥品上市注冊藥物臨床試驗應(yīng)當(dāng)在批準(zhǔn)后三年內(nèi)實施。藥物臨床試驗申請自獲準(zhǔn)之日起，三年內(nèi)未有受試者簽署知情同意書的，該藥物臨床試驗許可自行失效。仍需實施藥物臨床試驗的，應(yīng)當(dāng)重新申請。（一）藥物臨床試驗申請與審批（二）藥品上市許可申請審批藥品注冊證書

載明藥品批準(zhǔn)文號、持有人、生產(chǎn)企業(yè)等信息。經(jīng)核準(zhǔn)的藥品生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、說明書和標(biāo)簽作為藥品注冊證書的附件一并發(fā)給申請人。（二）藥品上市許可申請審批批準(zhǔn)文號

境內(nèi)生產(chǎn)藥品批準(zhǔn)文號格式為：國藥準(zhǔn)字H（Z、S）＋四位年號＋四位順序號。中國香港、澳門和臺灣地區(qū)生產(chǎn)藥品批準(zhǔn)文號格式為：國藥準(zhǔn)字H（Z、S）C＋四位年號＋四位順序號。境外生產(chǎn)藥品批準(zhǔn)文號格式為：國藥準(zhǔn)字H（Z、S）J＋四位年號＋四位順序號。其中，H代表化學(xué)藥，Z代表中藥，S代表生物制品。藥品批準(zhǔn)文號，不因上市后的注冊事項的變更而改變。（二）藥品上市許可申請審批藥品審評中心在審評藥品制劑注冊申請時，對藥品制劑選用的化學(xué)原料藥、輔料及直接接觸藥品的包裝材料和容器進(jìn)行關(guān)聯(lián)審評?；瘜W(xué)原料藥、輔料及直接接觸藥品的包裝材料和容器生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)按照關(guān)聯(lián)審評審批制度要求，在化學(xué)原料藥、輔料及直接接觸藥品的包裝材料和容器登記平臺登記產(chǎn)品信息和研究資料。（三）關(guān)聯(lián)審評審批國家藥品監(jiān)督管理局建立藥品加快上市注冊制度，支持以臨床價值為導(dǎo)向的藥物創(chuàng)新。對符合條件的藥品注冊申請，申請人可以申請適用突破性治療藥物、附條件批準(zhǔn)、優(yōu)先審評審批及特別審批程序。（四）加快上市注冊程序（四）加快上市注冊程序1234突破性治療藥物用于防治嚴(yán)重危及生命或者嚴(yán)重影響生存質(zhì)量的疾病，且尚無有效防治手段或者與現(xiàn)有治療手段相比有足夠證據(jù)表明具有明顯臨床優(yōu)勢的創(chuàng)新藥或者改良型新藥優(yōu)先審評審批臨床急需的短缺藥品、防治重大傳染病和罕見病等疾病的創(chuàng)新藥和改良型新藥；符合兒童生理特征的兒童用藥品新品種、劑型和規(guī)格；疾病預(yù)防、控制急需的疫苗和創(chuàng)新疫苗；納入突破性治療藥物程序的藥品；符合附條件批準(zhǔn)的藥品；國家藥品監(jiān)督管理局規(guī)定其他優(yōu)先審評審批的情形。附條件批準(zhǔn)治療嚴(yán)重危及生命且尚無有效治療手段的疾病的藥品，藥物臨床試驗已有數(shù)據(jù)證實療效并能預(yù)測其臨床價值的；公共衛(wèi)生方面急需的藥品，藥物臨床試驗已有數(shù)據(jù)顯示療效并能預(yù)測其臨床價值的；應(yīng)對重大突發(fā)公共衛(wèi)生事件急需的疫苗或者國家衛(wèi)生健康委員會認(rèn)定急需的其他疫苗，經(jīng)評估獲益大于風(fēng)險的。特別審批程序國家藥品監(jiān)督管理局可以依法決定對突發(fā)公共衛(wèi)生事件應(yīng)急所需防治藥品實行特別審批。（五）仿制藥一致性評價藥品上市許可持有人應(yīng)當(dāng)制定藥品上市后風(fēng)險管理計劃，主動開展藥品上市后研究，對藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性進(jìn)行進(jìn)一步確證，加強(qiáng)對已上市藥品的持續(xù)管理。藥品批準(zhǔn)上市后，持有人應(yīng)當(dāng)持續(xù)開展藥品安全性和有效性研究，根據(jù)有關(guān)數(shù)據(jù)及時備案或者提出修訂說明書的補(bǔ)充申請，不斷更新完善說明書和標(biāo)簽。藥品監(jiān)督管理部門依職責(zé)可以根據(jù)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測和藥品上市后評價結(jié)果等，要求持有人對說明書和標(biāo)簽進(jìn)行修訂。五、藥品上市后變更與再注冊

（一）藥品上市后研究和變更

五、藥品上市后變更與再注冊

（一）藥品上市后研究和變更

藥品上市后的變更，按照其對藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的風(fēng)險和產(chǎn)生影響的程度，實行分類管理，分為審批類變更、備案類變更和報告類變更。1.持有人應(yīng)當(dāng)以補(bǔ)充申請方式申報的變更（1）藥品生產(chǎn)過程中的重大變更；（2）藥品說明書中涉及有效性內(nèi)容以及增加安全性風(fēng)險的其他內(nèi)容的變更；（3）持有人轉(zhuǎn)讓藥品上市許可；（4）國家藥品監(jiān)督管理局規(guī)定需要審批的其他變更。藥品注冊證書有效期為五年，有效期內(nèi)持有人應(yīng)當(dāng)持續(xù)保證上市藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性，并在藥品注冊證書有效期屆滿前六個月申請再注冊。境內(nèi)生產(chǎn)藥品再注冊申請由持有人向其所在地省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門提出。境外生產(chǎn)藥品再注冊申請由持有人向藥品審評中心提出。五、藥品上市后變更與再注冊

（二）藥品再注冊

2.持有人應(yīng)當(dāng)在變更實施前，報所在地省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門備案的變更（1）藥品生產(chǎn)過程中的中等變更；（2）藥品包裝標(biāo)簽內(nèi)容的變更；（3）藥品分包裝；（4）國家藥品監(jiān)督管理局規(guī)定需要備案的其他變更。境外生產(chǎn)藥品發(fā)生上述變更的，應(yīng)當(dāng)在變更實施前報藥品審評中心備案。3.持有人應(yīng)當(dāng)在年度報告中報告的變更（1）藥品生產(chǎn)過程中的微小變更；（2）國家藥品監(jiān)督管理局規(guī)定需要報告的其他變更。五、藥品上市后變更與再注冊

（一）藥品上市后研究和變更

五、藥品上市后變更與再注冊

（二）藥品再注冊

法律法規(guī)規(guī)定的不予再注冊情形。經(jīng)上市后評價，屬于療效不確切、不良反應(yīng)大或者因其他原因危害人體健康的持有人不能履行持續(xù)考察藥品質(zhì)量、療效和不良反應(yīng)責(zé)任的未在規(guī)定時限內(nèi)完成藥品批準(zhǔn)證明文件和藥品監(jiān)督管理部門要求的研究工作且無合理理由的有效期屆滿未提出再注冊申請的不予再注冊的情形第三節(jié)藥品知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)——姜永糧一、藥品知識產(chǎn)權(quán)（一）藥品知識產(chǎn)權(quán)的的定義（二）藥品知識產(chǎn)權(quán)的分類（一）藥品知識產(chǎn)權(quán)的的定義是指一切與醫(yī)藥行業(yè)有關(guān)的發(fā)明