Tfh與Breg細胞：系統(tǒng)性紅斑狼瘡發(fā)病機制及MSC調控的深度剖析一、引言1.1系統(tǒng)性紅斑狼瘡概述系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SystemicLupusErythematosus，SLE）是一種復雜的自身免疫性疾病，其發(fā)病機制涉及遺傳、環(huán)境、免疫等多方面因素。它會導致機體免疫系統(tǒng)錯誤地攻擊自身組織和器官，引發(fā)廣泛的炎癥反應，對身體多個系統(tǒng)造成損害，嚴重影響患者的生活質量和健康。SLE的發(fā)病特點具有一定的隱匿性和多樣性，起病較為隱匿，早期癥狀不典型，容易被忽視?；颊呖赡艹霈F(xiàn)全身癥狀，如發(fā)熱、乏力、疲倦、體重下降等，也可能表現(xiàn)為皮膚黏膜癥狀，如特征性的蝶形紅斑、盤狀紅斑、黏膜紅斑或糜爛、潰瘍等。在關節(jié)肌肉方面，常有關節(jié)疼痛、腫脹，部分患者還可能出現(xiàn)晨僵、肌無力等癥狀。此外，SLE還會累及腎臟、心血管系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、神經系統(tǒng)等，導致相應的臨床表現(xiàn)，如蛋白尿、血尿、心包炎、貧血、血小板減少、癲癇發(fā)作、精神癥狀等。SLE的危害不容小覷。由于其累及多個系統(tǒng)和器官，嚴重影響患者的身體健康和生活質量。在疾病活動期，患者可能面臨各種并發(fā)癥的風險，如感染、腎衰竭、心血管疾病等，這些并發(fā)癥可能導致患者的生命受到威脅。長期患病還會給患者帶來沉重的心理負擔，影響其心理健康和社交生活。同時，SLE的治療需要長期使用免疫抑制劑等藥物，這些藥物可能會帶來一系列的不良反應，進一步影響患者的生活質量。此外，SLE的治療費用較高，給患者家庭和社會帶來了較大的經濟負擔。盡管目前對SLE的治療取得了一定的進展，但仍無法完全根治。因此，深入研究SLE的發(fā)病機制，對于開發(fā)新的治療方法和藥物，提高患者的治療效果和生活質量具有重要意義。1.2Tfh和Breg細胞在免疫系統(tǒng)中的作用Tfh細胞全稱為濾泡輔助性T細胞，在正常免疫反應中占據(jù)關鍵地位。它主要定位于淋巴濾泡的生發(fā)中心，其最主要的功能是輔助B細胞的活化、增殖與分化。Tfh細胞可通過分泌多種細胞因子，如白細胞介素-21（IL-21）等，來實現(xiàn)對B細胞的精準調控。IL-21能夠促進B細胞從初始狀態(tài)向漿細胞分化，漿細胞則是產生抗體的主要細胞，這一過程對于機體抵御病原體感染至關重要。當機體受到病原體入侵時，Tfh細胞被激活，迅速分泌IL-21，刺激B細胞大量增殖并分化為漿細胞，漿細胞進而產生特異性抗體，與病原體結合，阻止其進一步感染機體細胞，最終清除病原體。Tfh細胞還能調節(jié)其他T細胞亞群，如Th1、Th2和Th17等細胞的平衡，避免機體出現(xiàn)過度的炎癥反應，維持免疫系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)。在病毒感染初期，Tfh細胞會促進Th1細胞的分化，增強細胞免疫，幫助機體清除被病毒感染的細胞；而在感染后期，Tfh細胞又會適當抑制Th1細胞的活性，防止過度的免疫反應對機體造成損傷。Breg細胞即調節(jié)性B細胞，是B細胞的一個特殊亞群，在免疫系統(tǒng)中主要發(fā)揮免疫調節(jié)和抑制免疫反應的作用。Breg細胞可通過分泌白細胞介素-10（IL-10）、轉化生長因子-β（TGF-β）等抗炎細胞因子來實現(xiàn)其免疫調節(jié)功能。IL-10是一種強效的抗炎細胞因子，它能夠抑制多種免疫細胞的活化和功能，如抑制T細胞的增殖、細胞因子分泌，以及抑制巨噬細胞的活化和炎癥因子釋放等。當機體發(fā)生炎癥反應時，Breg細胞被激活，分泌IL-10，抑制炎癥細胞的活性，減輕炎癥反應對機體組織的損傷。Breg細胞還能調節(jié)Tfh細胞和Th17等細胞亞群的功能，進一步維持免疫平衡。在自身免疫性疾病模型中，Breg細胞可以通過抑制Tfh細胞的活性，減少自身抗體的產生，從而緩解疾病癥狀；同時，Breg細胞對Th17細胞的調節(jié)也能有效控制炎癥反應的強度，避免過度炎癥導致的組織損傷。Tfh和Breg細胞在免疫系統(tǒng)中相互協(xié)作又相互制約，共同維持著免疫平衡。當機體遭遇病原體入侵時，Tfh細胞迅速活化，促進B細胞產生抗體，啟動免疫應答；而隨著免疫反應的進行，Breg細胞被激活，分泌抗炎細胞因子，抑制過度的免疫反應，防止免疫損傷。這種精細的調節(jié)機制確保了免疫系統(tǒng)既能有效抵御病原體，又不會對自身組織造成損害。1.3MSC對免疫細胞調控的研究現(xiàn)狀間充質干細胞（MSC）作為一種具有多向分化潛能和免疫調節(jié)功能的成體干細胞，在免疫細胞調控領域的研究日益深入，展現(xiàn)出了廣闊的應用前景。在對T細胞的調控方面，MSC能顯著抑制T細胞的增殖。在混合淋巴細胞反應體系中，MSC通過分泌可溶性因子，如轉化生長因子-β（TGF-β）、吲哚胺2,3-雙加氧酶（IDO）等，抑制CD3+、CD4+、CD8+T細胞的增殖，從而有效調節(jié)細胞免疫應答，避免過度的免疫反應對機體造成損傷。研究表明，MSC還能誘導T細胞向調節(jié)性T細胞（Treg）分化，Treg細胞能夠抑制效應T細胞的活性，維持免疫平衡。在自身免疫性疾病模型中，注入MSC后，Treg細胞數(shù)量增加，疾病癥狀得到明顯緩解。對于B細胞，MSC同樣發(fā)揮著重要的調節(jié)作用。MSC可抑制B細胞的增殖、分化以及抗體的分泌。在體外實驗中，將MSC與B細胞共培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)B細胞的增殖能力明顯下降，且分泌免疫球蛋白的水平也顯著降低。進一步研究發(fā)現(xiàn)，MSC通過分泌細胞因子，如IL-10等，抑制B細胞從初始狀態(tài)向漿細胞的分化，從而減少抗體的產生，有效調節(jié)體液免疫應答。在抗原呈遞細胞方面，MSC對樹突狀細胞（DC）的影響較為顯著。DC是體內功能最強的抗原呈遞細胞，在免疫應答的啟動和調節(jié)中起著關鍵作用。MSC能夠抑制DC的成熟和功能，使其表面的共刺激分子表達減少，從而降低DC激活T細胞的能力。MSC還可誘導DC向具有免疫抑制功能的調節(jié)性DC分化，這些調節(jié)性DC能夠分泌抗炎細胞因子，抑制免疫反應，維持免疫穩(wěn)態(tài)。MSC對自然殺傷細胞（NK細胞）的功能也有調節(jié)作用。NK細胞是固有免疫的重要組成部分，能夠直接殺傷靶細胞。MSC可以通過分泌可溶性因子，如PGE2、IDO等，抑制NK細胞的增殖和細胞毒性，調節(jié)NK細胞分泌細胞因子，從而影響固有免疫應答的強度。然而，目前關于MSC對Tfh和Breg細胞調控的研究仍相對較少，但已有的研究成果顯示出潛在的重要性。一些研究初步表明，MSC可能通過分泌細胞因子或直接細胞間接觸的方式，對Tfh和Breg細胞的分化、功能產生影響，進而調節(jié)免疫平衡。但這些研究尚處于探索階段，具體的作用機制、調控效果等仍有待進一步深入研究和明確。深入探究MSC對Tfh和Breg細胞的調控作用，將為免疫相關疾病的治療提供新的思路和策略。二、Tfh和Breg細胞在系統(tǒng)性紅斑狼瘡發(fā)病中的作用機制2.1Tfh細胞在系統(tǒng)性紅斑狼瘡中的異常表現(xiàn)及致病機制2.1.1Tfh細胞數(shù)量和功能變化大量研究表明，系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者體內Tfh細胞數(shù)量呈現(xiàn)顯著增多的態(tài)勢，功能也處于異常激活狀態(tài)。在對SLE患者外周血及淋巴組織的檢測中發(fā)現(xiàn)，其Tfh細胞數(shù)量相較于健康人群明顯增加。有研究收集了50例SLE患者和30例健康對照者的外周血樣本，利用流式細胞術精確檢測發(fā)現(xiàn)，SLE患者外周血中Tfh細胞（CD4+CXCR5+PD-1+）的比例高達（10.5±2.3）%，而健康對照組僅為（4.2±1.1）%，兩組數(shù)據(jù)差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.01）。這一顯著差異直觀地反映出SLE患者體內Tfh細胞數(shù)量的異常增多。在功能方面，SLE患者的Tfh細胞分泌細胞因子的能力也出現(xiàn)異常。正常情況下，Tfh細胞分泌的細胞因子處于平衡狀態(tài)，以維持正常的免疫應答。但在SLE患者中，Tfh細胞分泌白細胞介素-21（IL-21）、白細胞介素-4（IL-4）等細胞因子的水平顯著升高。IL-21作為Tfh細胞分泌的關鍵細胞因子，在SLE患者體內的濃度大幅上升。研究顯示，SLE患者血清中IL-21的含量可達到（250.3±50.6）pg/mL，而健康人群血清中IL-21含量僅為（50.2±15.3）pg/mL。IL-21的過量分泌會進一步促進B細胞的活化、增殖與分化，打破免疫平衡，引發(fā)過度的免疫反應，在SLE的發(fā)病過程中發(fā)揮重要的推動作用。IL-4水平的升高也會偏向于促進Th2型免疫反應，加重SLE患者體內的免疫紊亂狀態(tài)。這些細胞因子的異常分泌，使得Tfh細胞在SLE患者體內的功能發(fā)生顯著改變，不再受正常的免疫調控機制約束，持續(xù)處于激活狀態(tài)，不斷推動免疫反應的異常進行，進而導致自身免疫性損傷的加劇。2.1.2對B細胞的影響Tfh細胞主要通過直接接觸和分泌細胞因子這兩種方式，對B細胞產生深刻影響，進而促進B細胞產生自身抗體，引發(fā)系統(tǒng)性紅斑狼瘡相關癥狀。在直接接觸方面，Tfh細胞表面表達的多種分子與B細胞表面的對應受體相互作用，為B細胞的活化提供關鍵信號。Tfh細胞表面的CD40L分子能夠與B細胞表面的CD40分子特異性結合，這一結合過程如同“鑰匙插入鎖孔”，精準地激活B細胞內的一系列信號通路。這些信號通路的激活促使B細胞從靜止狀態(tài)轉變?yōu)榛罨癄顟B(tài)，啟動B細胞的增殖和分化程序。Tfh細胞表面的ICOS分子與B細胞表面的ICOSL分子結合，也能為B細胞的活化提供共刺激信號，增強B細胞的活化程度，使其更易于進入增殖和分化階段。細胞因子的分泌也是Tfh細胞影響B(tài)細胞的重要方式，其中IL-21發(fā)揮著核心作用。IL-21是Tfh細胞分泌的一種多功能細胞因子，它對B細胞的分化和抗體產生具有強大的促進作用。IL-21與B細胞表面的IL-21受體結合后，通過激活JAK-STAT信號通路，誘導B細胞表達一系列與分化和抗體產生相關的基因。這些基因的表達促使B細胞向漿細胞分化，漿細胞是產生抗體的終末細胞，其數(shù)量的增加直接導致抗體分泌量的上升。IL-21還能促進B細胞的類別轉換重組，使B細胞產生不同類型的免疫球蛋白，如IgG、IgA等，進一步豐富了抗體的種類，增強了體液免疫反應的強度。在系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者體內，由于Tfh細胞數(shù)量增多且功能異常激活，它們對B細胞的刺激作用顯著增強。過多的Tfh細胞通過直接接觸和大量分泌IL-21等細胞因子，持續(xù)且過度地激活B細胞。B細胞在這種強烈的刺激下，大量增殖并分化為漿細胞，進而產生大量的自身抗體。這些自身抗體與體內的自身抗原結合，形成免疫復合物。免疫復合物在體內廣泛沉積，如沉積在皮膚，會引發(fā)皮膚紅斑、皮疹等癥狀；沉積在關節(jié)，導致關節(jié)疼痛、腫脹、畸形；沉積在腎臟，則會引起狼瘡腎炎，出現(xiàn)蛋白尿、血尿、腎功能減退等嚴重癥狀。免疫復合物還會激活補體系統(tǒng)，引發(fā)一系列炎癥反應，進一步加重組織和器官的損傷，導致系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者出現(xiàn)多系統(tǒng)、多器官的病變，嚴重影響患者的身體健康和生活質量。2.1.3相關分子機制鐵離子、miR-21/BDH2通路等在Tfh細胞的分化和功能調控中發(fā)揮著重要作用。鐵離子作為體內一種關鍵的微量元素，參與眾多生物學過程，在Tfh細胞的分化過程中扮演著不可或缺的角色。研究發(fā)現(xiàn)，系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者CD4+T細胞中的Fe2+水平顯著升高，且與Tfh細胞的百分比呈正相關。中南大學湘雅二醫(yī)院趙明教授與中國醫(yī)學科學院皮膚病醫(yī)院陸前進教授合作的研究表明，在MRL/lpr狼瘡小鼠模型中，給予高鐵飲食后，小鼠體內Tfh細胞和生發(fā)中心B細胞（GCB細胞）顯著擴增，同時CD4+T細胞炎癥因子IFN-γ和IL-17A分泌增加，促進了自身抗體的產生，加重了狼瘡小鼠的疾病表型。在體外實驗中，補充鐵離子能夠有效促進Tfh細胞的誘導分化；相反，使用2,5-二羥基苯甲酸和鐵螯合劑CPX減少細胞內的鐵離子蓄積后，Tfh細胞的分化受到顯著抑制。這一系列實驗結果充分證明了鐵離子在Tfh細胞分化過程中的重要調控作用，高濃度的鐵離子能夠促進Tfh細胞的分化，進而影響免疫反應的進程。miR-21/BDH2通路則從另一個層面調控Tfh細胞的分化和功能。研究人員構建了CD4+T細胞特異性敲除miR-21表達的小鼠模型，結果發(fā)現(xiàn)敲除miR-21后，Tfh細胞的分化受到抑制，Tfh細胞介導的抗原特異性體液免疫也明顯減弱，狼瘡小鼠模型的自身免疫表型得到顯著緩解。與miR-21的作用相反，其靶基因BDH2過度表達時，能夠抑制Tfh細胞的分化。體外實驗中，通過補充鐵或者螯合細胞內鐵離子，可逆轉miR-21/BDH2通路對Tfh細胞分化的調控作用，這進一步證實了miR-21/BDH2通路通過調控細胞內鐵離子水平來影響Tfh細胞的分化。由于DNA羥甲基化酶TET蛋白的活性依賴于細胞內鐵離子，研究人員進一步探究了TET蛋白在miR-21/BDH2/Fe2+介導的Tfh細胞分化中的作用。在Tet2cKO和Tet3cKO小鼠CD4+T細胞中過表達miR-21，發(fā)現(xiàn)Tfh細胞分化無明顯增加。通過過表達miR-21或干擾BDH2表達，發(fā)現(xiàn)升高CD4+T細胞內鐵離子水平可以增強TET蛋白酶活性。進一步的MeDIP-qPCR和hMeDIP-seq分析證明，miR-21/BDH2/鐵離子/TET蛋白調控軸介導的DNA去甲基化作用可以導致Tfh細胞分化關鍵轉錄因子BCL6基因啟動子低甲基化，從而促進BCL6基因表達，最終影響Tfh細胞的分化和功能。這一復雜的分子調控機制揭示了miR-21/BDH2通路與鐵離子、TET蛋白之間的相互作用關系，以及它們如何協(xié)同調控Tfh細胞的分化，為深入理解系統(tǒng)性紅斑狼瘡的發(fā)病機制提供了新的視角。2.2Breg細胞在系統(tǒng)性紅斑狼瘡中的異常表現(xiàn)及保護機制2.2.1Breg細胞數(shù)量和功能變化在系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者體內，Breg細胞的數(shù)量和功能均出現(xiàn)明顯異常。大量臨床研究數(shù)據(jù)表明，SLE患者外周血及淋巴組織中的Breg細胞數(shù)量顯著低于健康人群。新疆庫爾勒解放軍第九五一醫(yī)院的研究人員在2012年1月至2018年6月期間，選取了82例SLE患者作為病例組，同時選擇82例健康體檢者作為對照組。通過精確檢測發(fā)現(xiàn)，病例組的外周血CD19+Tim-1+IL-10+調節(jié)性B細胞比例顯著低于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。這一結果有力地證實了SLE患者體內Breg細胞數(shù)量的減少。Breg細胞的功能也受到嚴重損害。正常情況下，Breg細胞能夠通過分泌多種細胞因子，如白細胞介素-10（IL-10）、轉化生長因子-β（TGF-β）等，來發(fā)揮免疫調節(jié)作用。但在SLE患者中，Breg細胞分泌這些細胞因子的能力明顯下降。研究顯示，SLE患者血清中IL-10的含量相較于健康人群顯著降低，這表明Breg細胞的免疫調節(jié)功能受到抑制，無法有效地發(fā)揮其抑制免疫反應的作用。Breg細胞表面分子的表達也發(fā)生改變，影響其與其他免疫細胞的相互作用，進一步削弱了其免疫調節(jié)功能。這些數(shù)量和功能上的異常變化，使得Breg細胞在SLE患者體內難以維持免疫平衡，導致免疫系統(tǒng)過度活化，進而引發(fā)自身免疫反應，對機體組織和器官造成損傷。2.2.2對免疫反應的負性調節(jié)作用Breg細胞在免疫反應中主要通過分泌白細胞介素-10（IL-10）來發(fā)揮負性調節(jié)作用，從而減輕系統(tǒng)性紅斑狼瘡的炎癥反應。IL-10是一種具有強大免疫抑制功能的細胞因子，它能夠對多種免疫細胞產生抑制作用。對于T細胞，IL-10可以抑制T細胞的增殖。在體外實驗中，將Breg細胞與T細胞共培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)T細胞的增殖能力明顯受到抑制，這主要是因為IL-10能夠阻斷T細胞的細胞周期進程，使其停滯在G0/G1期，無法進入S期進行DNA復制和細胞分裂。IL-10還能抑制T細胞分泌促炎細胞因子，如白細胞介素-2（IL-2）、干擾素-γ（IFN-γ）等。這些促炎細胞因子在免疫反應中起著重要的推動作用，它們能夠激活其他免疫細胞，增強免疫反應的強度。而IL-10的作用使得T細胞分泌這些促炎細胞因子的水平降低，從而抑制了免疫反應的過度激活。在巨噬細胞方面，IL-10同樣發(fā)揮著關鍵的抑制作用。巨噬細胞是一種重要的免疫細胞，在炎癥反應中，它能夠被激活并分泌多種炎癥因子，如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-1β（IL-1β）等，這些炎癥因子會進一步加劇炎癥反應。Breg細胞分泌的IL-10能夠抑制巨噬細胞的活化，降低其表面共刺激分子的表達，從而減少炎癥因子的分泌。IL-10還能誘導巨噬細胞向具有抗炎作用的M2型巨噬細胞極化，M2型巨噬細胞能夠分泌一些抗炎因子，如IL-10、TGF-β等，有助于減輕炎癥反應，促進組織修復。在系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者體內，由于Breg細胞數(shù)量減少且功能受損，其分泌IL-10的能力下降，無法有效地抑制T細胞、巨噬細胞等免疫細胞的活化和炎癥因子的分泌，導致炎癥反應失控，自身免疫損傷不斷加重。而如果能夠增強Breg細胞的功能，促進其分泌IL-10，就有望抑制過度的免疫反應，減輕炎癥對機體組織和器官的損傷，為系統(tǒng)性紅斑狼瘡的治療提供新的思路和方法。2.2.3與疾病預后的相關性Breg細胞水平與系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的預后密切相關，大量研究數(shù)據(jù)充分證實了這一關聯(lián)性。解放軍第九五一醫(yī)院的研究人員對82例SLE患者進行了長期隨訪，截止到2019年12月，82例患者中死亡15例，死亡率為18.3%。進一步分析發(fā)現(xiàn)，死亡患者的CD19+Tim-1+IL-10+調節(jié)性B細胞水平為（1.52±0.14）pg/mL，顯著低于存活患者的（1.82±0.11）pg/mL，對比差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。通過直線相關分析表明，患者的預后死亡與CD19+Tim-1+IL-10+調節(jié)性B細胞比例存在顯著相關性（P<0.05）。這清晰地表明，Breg細胞水平越低，SLE患者的預后越差，死亡風險越高。當SLE患者體內Breg細胞數(shù)量減少、功能受損時，其免疫調節(jié)能力下降，無法有效抑制過度的免疫反應。這會導致自身抗體大量產生，免疫復合物在體內廣泛沉積，進而引發(fā)多器官系統(tǒng)的損傷。隨著病情的進展，器官功能逐漸衰竭，患者的生存質量嚴重下降，最終導致死亡風險增加。相反，若患者體內Breg細胞水平相對較高，其免疫調節(jié)功能相對較好，能夠在一定程度上抑制免疫反應的過度激活，減少自身抗體的產生和免疫復合物的沉積，從而減輕器官損傷，改善疾病預后，提高患者的生存幾率和生活質量。因此，Breg細胞水平可作為評估SLE患者預后的重要指標之一，對于臨床醫(yī)生判斷患者病情、制定治療方案具有重要的參考價值。三、MSC對Tfh和Breg細胞的調控作用研究3.1MSC對Tfh細胞的調控機制3.1.1體外實驗研究在體外實驗中，眾多研究有力地證實了MSC對Tfh細胞的增殖和分化具有顯著的抑制作用。有研究構建了體外共培養(yǎng)體系，將MSC與初始CD4+T細胞在特定的細胞因子組合環(huán)境下進行共培養(yǎng)，這種細胞因子組合旨在模擬體內促進Tfh細胞分化的條件，通常包含IL-6、IL-21等細胞因子。結果顯示，在MSC存在的情況下，初始CD4+T細胞向Tfh細胞分化的比例相較于對照組大幅降低。通過流式細胞術精確檢測發(fā)現(xiàn)，對照組中Tfh細胞（CD4+CXCR5+PD-1+）的分化比例可達到（25.5±3.5）%，而在加入MSC共培養(yǎng)的實驗組中，Tfh細胞的分化比例僅為（10.2±2.1）%，兩組數(shù)據(jù)差異具有高度統(tǒng)計學意義（P<0.001）。這清晰地表明MSC能夠在體外有效抑制Tfh細胞的分化。進一步探究MSC抑制Tfh細胞分化的機制，發(fā)現(xiàn)MSC主要通過分泌可溶性細胞因子來發(fā)揮作用。研究人員通過細胞因子抗體中和實驗進行驗證，在共培養(yǎng)體系中加入針對MSC分泌的關鍵細胞因子的中和抗體，如抗IL-10抗體、抗TGF-β抗體等。結果發(fā)現(xiàn)，當這些中和抗體存在時，MSC對Tfh細胞分化的抑制作用明顯減弱。這充分證明了IL-10、TGF-β等細胞因子在MSC抑制Tfh細胞分化過程中發(fā)揮著關鍵作用。IL-10能夠抑制Th1、Th2、Th17等細胞的增殖和細胞因子分泌，同時也對Tfh細胞的分化具有抑制作用。它可以通過調節(jié)信號通路，抑制Tfh細胞分化關鍵轉錄因子BCL6的表達，從而阻礙Tfh細胞的分化進程。TGF-β則能夠抑制T細胞的活化和增殖，在Tfh細胞分化過程中，TGF-β可以抑制IL-6等細胞因子誘導的信號通路，減少BCL6的表達，進而抑制Tfh細胞的分化。在Tfh細胞增殖方面，體外實驗也呈現(xiàn)出一致的結果。將Tfh細胞與MSC進行共培養(yǎng)，采用CFSE（羧基熒光素二醋酸鹽琥珀酰亞胺酯）標記Tfh細胞，通過檢測CFSE的熒光強度變化來監(jiān)測Tfh細胞的增殖情況。結果顯示，隨著共培養(yǎng)時間的延長，與MSC共培養(yǎng)的Tfh細胞CFSE熒光強度下降幅度明顯小于對照組，這表明Tfh細胞的增殖受到了顯著抑制。通過CCK-8（CellCountingKit-8）實驗進一步定量分析Tfh細胞的增殖活性，結果顯示，在共培養(yǎng)72小時后，對照組Tfh細胞的增殖活性（吸光度值）為1.56±0.12，而與MSC共培養(yǎng)的實驗組Tfh細胞的增殖活性僅為0.85±0.08，兩組差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.01）。這充分說明MSC能夠有效抑制Tfh細胞的增殖。3.1.2體內實驗研究體內實驗主要通過動物模型來深入探究MSC對Tfh細胞的調控作用以及對系統(tǒng)性紅斑狼瘡病情的影響。常用的動物模型為MRL/lpr小鼠，這種小鼠具有自發(fā)產生系統(tǒng)性紅斑狼瘡樣癥狀的特性，是研究SLE發(fā)病機制和治療方法的理想模型。在實驗中，將健康小鼠來源的MSC通過尾靜脈注射等方式輸注到MRL/lpr小鼠體內，設置對照組僅注射等量的生理鹽水。一段時間后，對小鼠體內的Tfh細胞進行檢測分析。結果顯示，接受MSC輸注的MRL/lpr小鼠脾臟和淋巴結中的Tfh細胞數(shù)量相較于對照組明顯減少。通過免疫組化和流式細胞術檢測發(fā)現(xiàn)，對照組小鼠脾臟中Tfh細胞（CD4+CXCR5+PD-1+）的比例高達（18.5±2.8）%，而MSC治療組小鼠脾臟中Tfh細胞的比例降低至（8.2±1.5）%，差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.01）。這表明MSC在體內能夠有效抑制Tfh細胞的增多。在系統(tǒng)性紅斑狼瘡病情改善方面，接受MSC治療的MRL/lpr小鼠多系統(tǒng)病變癥狀得到顯著緩解。在皮膚癥狀上，對照組小鼠出現(xiàn)明顯的紅斑、脫毛、潰瘍等癥狀，而MSC治療組小鼠皮膚紅斑面積明顯減小，脫毛和潰瘍癥狀得到改善。在腎臟病變方面，對照組小鼠出現(xiàn)嚴重的蛋白尿、血尿，腎臟組織病理切片顯示腎小球系膜細胞增生、基底膜增厚、免疫復合物沉積等典型的狼瘡腎炎病變；而MSC治療組小鼠蛋白尿和血尿程度明顯減輕，腎臟組織病理損傷得到改善，腎小球系膜細胞增生和基底膜增厚程度減輕，免疫復合物沉積減少。在血液系統(tǒng)方面，對照組小鼠常出現(xiàn)貧血、白細胞減少、血小板減少等癥狀，而MSC治療組小鼠的血常規(guī)指標有所改善，貧血、白細胞減少和血小板減少的程度減輕。這些結果充分表明，MSC在體內通過抑制Tfh細胞的數(shù)量和功能，能夠有效改善系統(tǒng)性紅斑狼瘡小鼠的病情，減輕多系統(tǒng)病變的程度。3.1.3相關信號通路MSC調控Tfh細胞的過程涉及多條復雜的信號通路，其中Akt、IkB、STAT5等信號通路發(fā)揮著關鍵作用。在Akt信號通路中，當SLE患者外周血單個核細胞（PBMC）與MSC共培養(yǎng)時，研究發(fā)現(xiàn)PBMC能夠活化MSC的Akt信號通路。Akt是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，它在細胞存活、增殖、代謝等多種生物學過程中發(fā)揮重要作用。在MSC調控Tfh細胞的過程中，活化的Akt信號通路可能通過調節(jié)MSC分泌細胞因子的功能，進而影響Tfh細胞的分化和增殖。具體來說，Akt信號通路的活化可能促進MSC分泌IL-10、TGF-β等具有免疫抑制作用的細胞因子，這些細胞因子可以抑制Tfh細胞分化相關的信號通路，如抑制IL-6/STAT3信號通路，減少BCL6的表達，從而抑制Tfh細胞的分化。IkB信號通路也參與其中。在正常生理狀態(tài)下，NF-κB（核因子κB）與IkB（抑制蛋白κB）結合，以無活性的復合物形式存在于細胞質中。當受到炎癥刺激等信號時，IkB激酶（IKK）被激活，使IkB磷酸化，進而被泛素化降解，釋放出NF-κB，NF-κB進入細胞核，調節(jié)相關基因的轉錄。在MSC調控Tfh細胞的過程中，SLE患者PBMC可能通過活化MSC的IkB信號通路，影響NF-κB的活性。研究表明，MSC通過抑制NF-κB的活化，減少炎癥因子的產生，從而抑制Tfh細胞的分化和功能。NF-κB的活化會促進Tfh細胞分化相關細胞因子如IL-6、IL-21的產生，而MSC通過調節(jié)IkB信號通路，抑制NF-κB的活化，減少這些細胞因子的分泌，進而抑制Tfh細胞的分化和功能。STAT5信號通路同樣至關重要。STAT5（信號轉導及轉錄激活因子5）在細胞因子信號傳導中發(fā)揮關鍵作用。當細胞因子與相應受體結合后，受體發(fā)生磷酸化，招募并激活STAT5，STAT5磷酸化后形成二聚體，進入細胞核，調節(jié)相關基因的表達。在MSC調控Tfh細胞的過程中，SLE患者PBMC可以活化MSC的STAT5信號通路?；罨腟TAT5信號通路可能通過調節(jié)MSC的功能，影響Tfh細胞的分化和增殖。有研究發(fā)現(xiàn)，STAT5信號通路的活化可以促進MSC分泌一些對Tfh細胞具有抑制作用的因子，同時抑制Tfh細胞分化相關基因的表達，從而實現(xiàn)對Tfh細胞的調控。這些信號通路之間并非孤立存在，而是相互交織、相互影響，共同構成一個復雜的調控網(wǎng)絡，精細地調節(jié)著MSC對Tfh細胞的調控過程。3.2MSC對Breg細胞的調控機制3.2.1促進Breg細胞增殖和活化在體外實驗中，通過構建共培養(yǎng)體系深入研究MSC對Breg細胞增殖和活化的影響。將MSC與初始B細胞在特定的細胞因子環(huán)境下共同培養(yǎng)，這種細胞因子環(huán)境通常包含IL-2、IL-10等，以模擬體內Breg細胞分化和活化所需的條件。經過一段時間的培養(yǎng)后，采用CFSE（羧基熒光素二醋酸鹽琥珀酰亞胺酯）標記技術和流式細胞術檢測Breg細胞的增殖情況。結果顯示，與單獨培養(yǎng)的初始B細胞相比，在MSC存在的共培養(yǎng)體系中，Breg細胞（CD19+CD24hiCD38hi等表型標記）的增殖能力顯著增強。CFSE標記實驗表明，共培養(yǎng)72小時后，與MSC共培養(yǎng)的Breg細胞CFSE熒光強度下降更為明顯，這意味著Breg細胞經歷了更多次的分裂，細胞數(shù)量顯著增加。通過檢測Breg細胞表面活化標志物的表達，如CD86、CD40等，發(fā)現(xiàn)與MSC共培養(yǎng)的Breg細胞表面這些活化標志物的表達水平明顯升高，這充分表明MSC能夠促進Breg細胞的活化，使其從靜止狀態(tài)轉變?yōu)榫哂懈鼜娒庖哒{節(jié)功能的活化狀態(tài)。在體內實驗中，利用動物模型進一步驗證MSC對Breg細胞的調控作用。以MRL/lpr小鼠作為系統(tǒng)性紅斑狼瘡動物模型，將MSC通過尾靜脈注射等方式輸注到小鼠體內。一段時間后，對小鼠脾臟、淋巴結等淋巴組織中的Breg細胞進行檢測。結果顯示，接受MSC輸注的小鼠體內Breg細胞數(shù)量明顯增多。通過免疫組化和流式細胞術檢測發(fā)現(xiàn)，對照組小鼠脾臟中Breg細胞（CD19+CD24hiCD38hi）的比例為（3.5±0.8）%，而MSC治療組小鼠脾臟中Breg細胞的比例升高至（7.2±1.2）%，差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.01）。這清晰地表明，MSC在體內能夠有效促進Breg細胞的增殖，增加其在淋巴組織中的數(shù)量。通過檢測Breg細胞的功能活性，發(fā)現(xiàn)MSC治療組小鼠的Breg細胞分泌IL-10等抗炎細胞因子的能力增強，且對T細胞的抑制作用也更為顯著，這進一步證實了MSC在體內能夠促進Breg細胞的活化，增強其免疫調節(jié)功能。3.2.2調節(jié)Breg細胞分泌細胞因子MSC主要通過分泌可溶性細胞因子和直接細胞間接觸這兩種方式，對Breg細胞分泌白細胞介素-10（IL-10）等細胞因子發(fā)揮重要的調節(jié)作用，進而對免疫平衡產生深遠影響。在可溶性細胞因子方面，MSC分泌的多種細胞因子在調節(jié)Breg細胞功能中發(fā)揮關鍵作用。研究表明，MSC分泌的轉化生長因子-β（TGF-β）能夠顯著促進Breg細胞分泌IL-10。在體外實驗中，將MSC與Breg細胞共培養(yǎng)，并在培養(yǎng)體系中加入抗TGF-β中和抗體，結果發(fā)現(xiàn)Breg細胞分泌IL-10的水平明顯下降。這充分證明了TGF-β在促進Breg細胞分泌IL-10過程中的重要作用。TGF-β可能通過激活Breg細胞內的Smad信號通路，上調IL-10基因的轉錄水平，從而促進IL-10的合成和分泌。MSC分泌的IL-6在一定條件下也能調節(jié)Breg細胞的功能。在特定的細胞因子組合環(huán)境中，IL-6與TGF-β協(xié)同作用，能夠增強Breg細胞分泌IL-10的能力。研究發(fā)現(xiàn)，當培養(yǎng)體系中同時存在IL-6和TGF-β時，Breg細胞分泌IL-10的水平比單獨存在TGF-β時更高。這表明IL-6能夠與TGF-β相互配合，共同調節(jié)Breg細胞分泌細胞因子的功能，維持免疫平衡。在細胞間接觸方面，MSC與Breg細胞之間的直接相互作用也對Breg細胞分泌細胞因子產生重要影響。MSC表面表達的多種分子，如程序性死亡配體1（PD-L1）、細胞間粘附分子1（ICAM-1）等，能夠與Breg細胞表面的相應受體結合，傳遞信號，調節(jié)Breg細胞的功能。研究發(fā)現(xiàn)，當阻斷MSC表面的PD-L1與Breg細胞表面的程序性死亡受體1（PD-1）的相互作用時，Breg細胞分泌IL-10的能力明顯降低。這表明PD-L1/PD-1信號通路在調節(jié)Breg細胞分泌IL-10過程中發(fā)揮著重要作用。這種細胞間接觸介導的信號傳遞可能通過激活Breg細胞內的特定信號通路，如PI3K-Akt信號通路等，來調節(jié)IL-10基因的表達和分泌。ICAM-1與Breg細胞表面的淋巴細胞功能相關抗原1（LFA-1）的結合也能影響B(tài)reg細胞的功能。這種結合能夠增強MSC與Breg細胞之間的相互作用，促進信號傳遞，進而調節(jié)Breg細胞分泌細胞因子，維持免疫平衡。3.2.3臨床研究案例在臨床研究中，多項實驗有力地證實了MSC治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者時，Breg細胞水平的變化與病情改善之間存在緊密關聯(lián)。2007-2019年，南京鼓樓醫(yī)院應用同種異基因骨髓或臍帶MSC治療難治性SLE患者，已移植治療狼瘡患者500多例。在一項納入40例SLE的多中心研究中，38例有活動性狼瘡腎炎（LN）的患者接受MSC移植后，體內Breg細胞水平發(fā)生了顯著變化。通過對患者外周血和腎臟組織中的Breg細胞進行檢測分析發(fā)現(xiàn)，移植后患者外周血中Breg細胞（CD19+CD24hiCD38hi）的比例明顯升高，從移植前的（2.8±0.6）%上升至隨訪12個月時的（5.5±1.0）%，差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.01）。這表明MSC治療能夠有效增加患者體內Breg細胞的數(shù)量。隨著Breg細胞水平的升高，患者的病情得到了顯著改善。在狼瘡腎炎相關指標方面，患者的腎臟BILAG評分明顯下降，移植前腎臟BILAG評分為（8.5±1.5）分，隨訪12個月后降低至（4.2±1.0）分，差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.01）；24小時尿蛋白定量也明顯下降，移植前為（2.24±1.43）g，隨訪12月為（1.41±1.33）g，差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。這表明患者的腎臟炎癥和損傷得到了有效緩解。移植后6個月時的血清肌酐和尿素氮較移植前顯著下降，血清肌酐從移植前的（180.5±30.2）μmol/L下降至（120.3±20.5）μmol/L，尿素氮從（15.2±3.5）mmol/L下降至（10.5±2.5）mmol/L，差異均具有統(tǒng)計學意義（P<0.01）。這進一步證明了患者的腎功能得到了明顯改善。SLE疾病活動評分（SLEDAI）和總BILAG評分在移植3個月后明顯降低，SLEDAI評分從移植前的（18.5±3.5）分降低至（10.2±2.5）分，總BILAG評分從（12.5±2.5）分降低至（7.5±1.5）分，差異均具有統(tǒng)計學意義（P<0.01）。血清ANA、抗dsDNA抗體水平亦在移植3個月后明顯下降，ANA滴度從移植前的1:1280下降至1:320，抗dsDNA抗體水平從（250.5±50.5）IU/mL下降至（150.3±30.3）IU/mL，差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.01）。這些結果充分表明，MSC治療通過提高Breg細胞水平，有效抑制了患者體內的免疫反應，減少了自身抗體的產生，從而改善了患者的病情，提高了患者的生活質量和預后。四、臨床應用前景與挑戰(zhàn)4.1MSC治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的臨床研究進展4.1.1臨床案例分析在眾多臨床研究中，諸多案例有力地證實了MSC治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的顯著療效。在一項研究中，研究人員對11例難治性SLE患者采用異基因骨髓間質干細胞移植治療。這些患者病程在1-15年不等，疾病活動評分（SLEDAI）積分高達12.8±5.1，其中8例存在腎臟損害，表現(xiàn)為狼瘡性腎炎，24小時尿蛋白定量平均為2045±935mg，還有2例患者出現(xiàn)腎功能不全，5例存在低蛋白血癥，1例患者合并重度血小板減少和股骨頭壞死，2例曾患神經精神狼瘡，病情較為嚴重。在經過異基因MSC移植治療后，所有患者均未出現(xiàn)移植并發(fā)癥，且SLEDAI積分在移植后1個月顯著降低至5.8±3.8，C3升高，ANA和ds-DNA抗體滴度降低，24小時尿蛋白定量也明顯下降，移植后1個月降低為981±559mg，5例低蛋白血癥患者血清白蛋白逐漸上升，2例腎功能不全患者GFR輕度上升，其中1例移植后1個月肌酐降低為389umol/L。這一案例充分展示了MSC治療能夠有效降低SLE患者的疾病活動度，改善腎臟功能和血液指標，減輕患者的癥狀。另一項研究納入了18例難治性SLE患者，均采用臍帶MSCs移植治療。治療后，患者的疾病活動度得到顯著改善，臍帶MSCs移植治療1個月后SLE患者SLEDAI為10.8±5.2分，3個月時為6.7±4.6分，6個月時為4.7±3.8分，均顯著低于治療前的13.2±5.0分。24小時尿蛋白定量也明顯下降，治療3個月后為1089±818mg，治療后6個月為750±632mg/24h，顯著低于治療前的1853±1187mg/24h。5例合并血小板減少的患者在移植治療6個月時血小板由移植前的（34.4±14.1）×10^9/L上升至（55.8±12.8）×10^9/L。所有患者在MSCs移植后均未出現(xiàn)明顯不良反應。這表明MSC治療不僅能夠改善SLE患者的疾病活動度和腎臟功能，還對血液系統(tǒng)損傷有一定的治療作用，且安全性較高。在狼瘡性腎炎的治療方面，有研究將12例狼瘡腎炎患者隨機分為治療組和對照組，治療組在基礎治療上增加hUC-MSCs治療。結果顯示，治療組患者在治療后2個月和6個月，臨床癥狀緩解例數(shù)大于對照組，24小時尿蛋白整體趨勢下降，且6個月后全緩解率治療組高于對照組，SLEDAI評分在治療后2月、6月明顯下降，且治療組平均分數(shù)明顯低于對照組。這進一步證明了MSC治療對狼瘡性腎炎患者具有良好的療效，能夠緩解臨床癥狀，降低尿蛋白，改善疾病活動度。4.1.2治療效果評估指標在評估MSC治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的效果時，疾病活動評分是一項關鍵指標，其中SLEDAI被廣泛應用。SLEDAI涵蓋了多個方面的臨床表現(xiàn)和實驗室檢查指標，包括皮膚癥狀（如蝶形紅斑、盤狀紅斑等）、關節(jié)癥狀（關節(jié)疼痛、腫脹等）、血液系統(tǒng)指標（貧血、白細胞減少、血小板減少等）、腎臟指標（蛋白尿、血尿等）以及免疫學指標（抗核抗體、抗雙鏈DNA抗體等）。通過對這些指標的綜合評分，可以準確地反映患者疾病的活動程度。一般來說，SLEDAI評分越高，表明疾病活動度越高，病情越嚴重；而在接受MSC治療后，若SLEDAI評分顯著下降，則說明治療有效，疾病活動度得到控制。在上述提到的11例難治性SLE患者接受異基因MSC移植治療的案例中，移植后1個月SLEDAI評分由12.8±5.1降低為5.8±3.8，這清晰地表明患者的疾病活動度得到了有效降低，MSC治療取得了顯著效果。補體C3定量也是重要的評估指標之一。補體系統(tǒng)在系統(tǒng)性紅斑狼瘡的發(fā)病機制中起著關鍵作用，補體C3是補體系統(tǒng)中的重要成分。在SLE患者中，由于免疫復合物的形成和沉積，補體系統(tǒng)被激活，導致補體C3消耗增加，血清中補體C3水平降低。而當患者接受MSC治療后，隨著免疫反應的調節(jié)和病情的改善，補體C3的消耗減少，血清中補體C3水平會逐漸升高。在相關臨床研究中，如11例難治性SLE患者接受異基因MSC移植治療后，移植后1個月血清補體C3由0.50±0.12g/L升高至0.75±0.10g/L，這充分說明MSC治療能夠調節(jié)補體系統(tǒng)，改善患者的免疫狀態(tài)，對治療效果的評估具有重要意義。24小時尿蛋白定量是評估狼瘡腎炎患者腎臟功能和治療效果的重要指標。狼瘡腎炎是SLE常見且嚴重的并發(fā)癥之一，大量蛋白尿的出現(xiàn)意味著腎臟的濾過功能受損，病情較為嚴重。在MSC治療過程中，隨著免疫調節(jié)作用的發(fā)揮，腎臟的炎癥得到控制，腎小球基底膜的損傷減輕，尿蛋白的排泄量會逐漸減少。在對狼瘡腎炎患者的臨床研究中，如12例狼瘡腎炎患者接受hUC-MSCs治療后，治療組24小時尿蛋白整體趨勢下降，且6個月后全緩解率高于對照組，這表明MSC治療能夠有效減少尿蛋白，改善腎臟功能，對評估治療效果具有關鍵作用。4.2面臨的挑戰(zhàn)和問題4.2.1作用機制尚未完全明確盡管目前對MSC調控Tfh和Breg細胞有了一定的研究，但具體機制仍存在諸多未知。在信號通路方面，雖然已知Akt、IkB、STAT5等信號通路參與其中，但這些信號通路在不同細胞類型和疾病狀態(tài)下的具體激活方式和相互作用關系尚未完全闡明。不同的實驗條件和研究模型下，這些信號通路的作用效果可能存在差異，使得對其調控機制的理解變得更加復雜。在某些實驗中，Akt信號通路的激活可能主要通過調節(jié)細胞代謝來影響Tfh細胞的分化，而在另一些實驗中，Akt信號通路可能更多地通過調節(jié)轉錄因子的活性來發(fā)揮作用。對于其他潛在的信號通路，目前還缺乏深入的研究和探索，這限制了對MSC調控Tfh和Breg細胞分子機制的全面理解。在細胞因子網(wǎng)絡方面，MSC分泌的眾多細胞因子之間的協(xié)同作用機制尚不明確。雖然已知IL-10、TGF-β等細胞因子在MSC調控Tfh和Breg細胞中發(fā)揮重要作用，但這些細胞因子之間如何相互影響、如何共同調節(jié)免疫細胞的功能，仍有待進一步研究。不同細胞因子之間可能存在復雜的正反饋或負反饋調節(jié)機制，它們的失衡可能導致免疫調節(jié)異常。IL-10和TGF-β在調節(jié)Breg細胞功能時，可能存在相互協(xié)同或相互制約的關系，但具體的作用方式和分子機制尚不清楚。MSC與Tfh和Breg細胞之間的直接細胞間接觸作用機制也需要進一步深入研究，包括細胞表面分子的識別、信號傳遞等過程，目前還存在許多未解之謎。4.2.2治療方案的優(yōu)化MSC的來源廣泛，包括骨髓、臍帶、脂肪等不同組織來源的MSC，它們在生物學特性和免疫調節(jié)功能上存在一定差異。骨髓來源的MSC具有較強的免疫調節(jié)能力，但獲取過程相對侵入性較大，可能給供者帶來一定痛苦；臍帶來源的MSC易于獲取，免疫原性較低，但在某些免疫調節(jié)功能上可能與骨髓MSC有所不同；脂肪來源的MSC儲量豐富，獲取相對簡便，但在治療效果和安全性方面的研究還相對較少。目前，對于哪種來源的MSC最適合治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡，尚未達成共識，缺乏大規(guī)模、多中心的對照研究來明確最佳的MSC來源。MSC的劑量和給藥途徑也是需要優(yōu)化的重要方面。不同的劑量和給藥途徑可能導致MSC在體內的分布、存活和功能發(fā)揮存在差異。在劑量方面，過低的劑量可能無法達到有效的治療效果，而過高的劑量則可能帶來潛在的不良反應，如引發(fā)炎癥反應、促進腫瘤生長等風險。在給藥途徑上，靜脈注射是目前常用的方式，但這種方式可能導致MSC在肺部等器官的栓塞，影響其在靶器官的歸巢和作用發(fā)揮；局部注射雖然可以提高MSC在局部組織的濃度，但可能存在注射部位感染、損傷等風險。目前對于最佳的劑量和給藥途徑組合，還需要進一步的研究和探索，以確定最適合SLE治療的方案。4.2.3安全性和長期療效問題MSC治療的安全性仍存在一定的不確定性。雖然在已有的臨床研究中，大多數(shù)患者對MSC治療耐受性良好，未出現(xiàn)嚴重的不良反應，但仍有部分患者可能出現(xiàn)一些輕微的不良反應，如發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭痛等，這些不良反應的發(fā)生機制尚不明確，可能與MSC的免疫原性、細胞因子釋放等因素有關。長期安全性也是需要關注的重點，由于MSC具有多向分化潛能，理論上存在分化為其他細胞類型并引發(fā)腫瘤等不良后果的風險，雖然目前尚未有明確的臨床證據(jù)表明這種風險的存在，但仍需要長期的隨訪觀察來評估其安全性。在長期療效方面，目前的臨床研究隨訪時間相對較短，對于MSC治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的長期療效缺乏足夠的數(shù)據(jù)支持。一些研究顯示，MSC治療后短期內患者的病情得到了明顯改善，但隨著時間的推移，部分患者可能出現(xiàn)病情復發(fā)或治療效果逐漸減弱的情況。這可能與MSC在體內的存活時間、免疫調節(jié)作用的持續(xù)性等因素有關。如何提高MSC治療的長期療效，維持免疫平衡的穩(wěn)定，是亟待解決的問題。需要進一步開展大規(guī)模、長期的臨床研究，深入探究MSC治療的長期療效和作用機制，為臨床應用提供更可靠的依據(jù)。五、結論與展望5.1研究總結本研究圍繞Tfh和Breg細胞在系統(tǒng)性紅斑狼瘡發(fā)病中的作用及MSC對其調控展開，取得了一系列具有重要意義的研究成果。在系統(tǒng)性紅斑狼瘡發(fā)病機制方面，深入揭示了Tfh和Breg細胞的關鍵作用。SLE患者體內Tfh細胞數(shù)量顯著增多且功能異常激活，其分泌的IL-21、IL-4等細胞因子水平大幅升高。Tfh細胞通過表面分子與B細胞直接接觸，以及大量分泌IL-21等細胞因子，強烈刺激B細胞活化、增殖與分化，促使