妊娠合并抗磷脂綜合癥第1頁，共32頁?？沽字C合征(antiphospholipidsyndrome,APS)：是指由抗磷脂抗體(aPL)引起的以動、靜脈血栓形成、反復(fù)妊娠丟失(流產(chǎn)、早產(chǎn)、死胎)、血小板減少為主要表現(xiàn)的一組臨床綜合征，是一種非炎癥性自身免疫性疾病。大約70%患者為女性，育齡婦女更為常見。2第2頁，共32頁。3第3頁，共32頁。Wassermann等于1906年在梅毒血清學(xué)陽性患者進行的一項研究中首次對aPL作了描述aPL是以抗心磷脂抗體(ACA)和狼瘡抗凝物(LA)為主，包含20多種以磷脂結(jié)合蛋白為靶抗原、具有異質(zhì)性的一組自身免疫性抗體簇，通過干擾依賴磷脂的各種凝血與抗凝血因子的功能而導(dǎo)致血栓形成。4第4頁，共32頁。歷史回顧Hughes等（1983）報道BFP-STS、LA與APS臨床表現(xiàn)相關(guān)，建立了ELISA方法檢測aPL1906年發(fā)現(xiàn)抗心磷脂抗體(ACL)1952年發(fā)現(xiàn)梅毒血清學(xué)試驗假陽性（BFP-STS）1955年發(fā)現(xiàn)狼瘡抗凝物（LA)1986年一度被稱為抗心磷脂抗體綜合征1987年正式命名APS1990年發(fā)現(xiàn)

2--GP15第5頁，共32頁?？沽字贵w抗磷脂抗體(antiphospholipidantibody，aPL)是一族針對：①陰性離子磷脂②磷脂結(jié)合蛋白或③帶負電荷磷脂-蛋白復(fù)合物的異質(zhì)性抗體心磷脂：是由Pangborn在1941年在牛心肌中分離出來的一種具有抗原性的磷脂狼瘡抗凝物：是針對凝血酶原復(fù)合物（Ⅹa、Ⅴa、Ca2+及磷脂）所形成的抗體，在體外能延長磷脂依賴的凝血試驗（APTT）時間，在體內(nèi)卻有促血栓形成作用（IgG型的LAC參與凝血酶原與內(nèi)皮細胞表面磷脂結(jié)合，有利于血栓形成）

2-GP1中一種分子量為50ku的糖蛋白，是aPL真正的靶抗原，與血栓形成強相關(guān)，抑制纖溶過程，有利于血栓形成6第6頁，共32頁。其他抗體抗凝血酶抗體：1984年Edson證實SLE患者有抗凝血酶抗體（凝血時間延長）。抗AnnexinV(磷脂結(jié)合蛋白)抗體：與血栓形成有關(guān)——AnnexinV是一種具有很強抗凝活性的磷脂結(jié)合蛋白。可以在細胞膜暴露的磷脂表面聚集形成保護屏障，阻止細胞膜磷脂表面的凝固反應(yīng)。在體循環(huán)中和胎盤循環(huán)中具有抗血栓作用抗蛋白C抗體、抗蛋白S抗體：蛋白C和蛋白S是凝血調(diào)節(jié)蛋白，具有抗凝作用抗磷脂抗體作用的靶：

2-GP1、凝血酶原、凝血酶、纖溶酶原、纖溶酶等等7第7頁，共32頁?？沽字C合征(APS):反復(fù)動脈、靜脈血栓習(xí)慣性流產(chǎn)血小板減少抗磷脂抗體(aPLorAPL)抗心磷脂抗體(aCLorACA)狼瘡抗凝物(LACorLA)8第8頁，共32頁。ACL的作用機理

細胞(在外界刺激因素的作用下)陰性磷脂暴露蛋白質(zhì)(如β2-GPI等)-磷脂復(fù)合物蛋白質(zhì)-磷脂-Ab=aPL內(nèi)皮細胞損傷血小板激活胎盤滋養(yǎng)層細胞PGI2產(chǎn)生

E2selectin

VCAM21

ICAM21

蛋白C通路受阻血小板消耗

aPL-IgG與中性粒細胞膜FcRⅡ相互作用胎盤血管內(nèi)血栓形成動靜脈血栓血小板減少反復(fù)流產(chǎn)9第9頁，共32頁。APS的臨床表現(xiàn)累及血管的表現(xiàn)：累及靜脈占2/3，動脈占1/3，肢體、肝臟、腦、腎臟、腎上腺、皮膚、肺等部位均可受累其他癥狀主要表現(xiàn)為異常妊娠和血小板減少精神癥狀10第10頁，共32頁。APS的分類原發(fā)性抗磷脂抗體綜合征（PAPS)繼發(fā)性抗磷脂抗體綜合征（SAPS)惡性抗磷脂綜合征（CAPS）11第11頁，共32頁。APS的診斷標(biāo)準(zhǔn)（1999Sapporo）臨床標(biāo)準(zhǔn):血管栓塞1)任何組織或器官的動、靜脈和小血管血栓≥1次2）由影像/多普勒/組織病理證實的血栓形成（淺表V血栓除外）3）組織病理證實血栓形成的血管無明顯的炎癥改變異常妊娠1)≥1次無法解釋的形態(tài)學(xué)正常的胎兒在妊娠≥10周以后死亡，2）≤34周由于嚴重的先兆子癇/胎盤功能不全而發(fā)生≥1次的早產(chǎn)3）≥3次不能解釋的連續(xù)的自發(fā)流產(chǎn)，而非母親的解剖結(jié)構(gòu)或激素異常以及父母的染色體的原因?qū)嶒炇覚z查1）IgG-aCL/IgM-aCL（中、高水平）≥2次，時間間隔≥6周；

2-GP1依賴的aCL陽性2）LA陽性：狼瘡抗凝物陽性≥2次，時間間隔≥6周確診條件病程中至少有一個臨床表現(xiàn)及一個實驗室陽性指標(biāo)12第12頁，共32頁。aPL陽性正常人（3-7%）感染：梅毒、AIDS、結(jié)核、丙肝、Lyme病等藥物：避孕藥、氯丙嗪、苯妥英鈉等腫瘤：黑色素瘤、肺癌、腎癌、淋巴瘤、白血病等13第13頁，共32頁。APS對妊娠的影響來自一醫(yī)學(xué)中心的10年回顧性研究（共11例原發(fā)性APS孕婦納入本研究）：妊娠結(jié)局：45.4%發(fā)生早產(chǎn)，18.1%發(fā)生FGR，9.1%發(fā)生胎兒宮內(nèi)死亡。3個新生兒發(fā)生血小板減少病，他們母親的血小板計數(shù)也均低。其中一個患兒發(fā)生了顱內(nèi)出血。

ChouAK,HsiehSC,SuYN,elatNeonatalandpregnancyoutcomeinprimaryantiphospholipidsyndrome:a10-yearexperienceinonemedicalcenterPediatrNeonatol.2009Aug;50(4):143-614第14頁，共32頁。APS的篩查英國血液學(xué)會在2000年發(fā)布的APS診療指南中，建議擴大篩查范圍，不僅要對有過3次流產(chǎn)史者，有過2次或2次以上不連續(xù)流產(chǎn)史或孕中、晚期的不明原因正常形態(tài)胎兒死亡或嚴重胎盤功能不良患者，均應(yīng)考慮APL的檢測。15第15頁，共32頁。妊娠期APS的治療藥物的選擇：個體化、小劑量、短療程的優(yōu)化主流方案。藥物種類：抗血小板藥物：阿斯匹林（ASA）抗凝藥物：華法令、肝素、低分子肝素羥氯喹（HCQ）激素和免疫抑制劑基本治療方案：16第16頁，共32頁。妊娠期APS的治療無血栓史的APS患者，如無流產(chǎn)史或單次妊娠10周內(nèi)流產(chǎn)不需治療。對于曾經(jīng)發(fā)生至少2次早期流產(chǎn)史或至少1次晚期流產(chǎn)史的患者，在妊娠期予預(yù)防劑量抗凝劑和低劑量抗血小板藥聯(lián)合應(yīng)用，可減少50%流產(chǎn)發(fā)生有血栓史的APS患者，不管有無流產(chǎn)史，建議應(yīng)用足量抗凝劑。產(chǎn)后應(yīng)繼續(xù)抗凝。17第17頁，共32頁?？寡“逅幬锇ǎ喊⑺蛊チ郑ˋSA）、雙密達莫、塞氯匹定等格雷（玻立維）、酸阿斯匹林（ASA）：抑制血小板聚集，是APS基礎(chǔ)治療藥物。對早期妊娠可能有致畸作用，但未被證實預(yù)防性的在孕前開始治療，治療性的發(fā)現(xiàn)妊娠即開始治療。用量國外報道在80～120mg，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院用藥的經(jīng)驗是從小劑量開始（25mg/d18第18頁，共32頁?？鼓幹饕ǎ浩胀ǜ嗡?UFH)、低分子肝素（LMWH）、華法林肝素：美國食品與藥品管理局(FDA)妊娠期分類為C類藥物，哺乳期使用安全。作用機理：①抑制凝血活酶；②抗凝血酶；③抑制纖維蛋白原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白；④抗血小板。副作用:出血,血小板減少,骨質(zhì)疏松19第19頁，共32頁?？鼓幍头肿痈嗡兀篖MWH和UFH一樣屬于抗凝血酶Ⅲ(ATⅢ)依賴性凝血酶抑制劑，作用機理：①抑制Xa因子；②抗凝血酶。其抗栓作用大于抗凝作用20第20頁，共32頁?？鼓幦A法令：是Vitk的拮抗劑，抑制肝臟凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成。可以通過胎盤，會導(dǎo)致胎兒畸形，故妊娠期避免使用，可用于產(chǎn)后抗凝治療。

21第21頁，共32頁。羥氯喹作用機制：可以減少aPL的生成有抗血小板聚集作用，防止血栓形成HCQ用量：0.2-0.4/d特別適用于繼發(fā)于（或合并）SLE和狼瘡樣疾病的22第22頁，共32頁。糖皮質(zhì)激素近年來有關(guān)研究顯示，使用潑尼松聯(lián)合抗凝治療較單用抗凝治療效果無明顯差異，并有諸多皮質(zhì)激素所致的副反應(yīng),因此應(yīng)嚴格限制使用。糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑不宜作為常規(guī)治療。用藥指征：有合并病變或并發(fā)癥。最小有效劑量維持防止復(fù)燃23第23頁，共32頁。免疫抑制劑免疫抑制劑硫唑嘌啉,CTX,MTX療效不比常規(guī)治療好MTX/CTX有致畸性用于：—暴發(fā)性APS嚴重神經(jīng)系統(tǒng)損害24第24頁，共32頁。有異常妊娠史的aPL陽性患者聯(lián)合用藥：單用ASA：成功分娩率為61%ASA+LMWH：成功分娩率為84.8%，平均嬰兒體重大于單用ASA。ASA+LMWH優(yōu)于單用ASAASA+LMWH+HCQ（人個用法）6、用藥時間：確診APS（孕前）即用確認妊娠時用產(chǎn)后繼續(xù)使用25第25頁，共32頁。免疫球蛋白通過獨特型抗體介導(dǎo),增加抗磷脂抗體清除率，并且能與β2GPI抗原受體相互作用，使受體水平下降，抑制其產(chǎn)生率適用于:病變嚴重肝素導(dǎo)致血小板減少其他一線治療無效(先兆子癇,FGR)26第26頁，共32頁。其他藥物丹參：可起到活血化瘀的作用，改善血脂代謝、對凝血系統(tǒng)的失衡有較好的效果，丹參的應(yīng)用中未發(fā)現(xiàn)使用丹參后有頭痛、藥物性流產(chǎn)、胎兒畸形等，安全性相對較高。低分子右旋糖酐：具有降低血黏度、改善紅細胞的變形性、抗血小板聚集、改善微循環(huán)等作用。

27第27頁，共32頁?？傊?，對于APS孕婦來說即使得到恰當(dāng)?shù)奶幚恚赡苓€會發(fā)生不良妊娠結(jié)局，特別是當(dāng)同時存在自身免疫系統(tǒng)疾病、血栓及不良妊娠史及抗心磷脂抗體3倍增高時。

AndreoliL,BazzaniC,TaraborelliM,elatPregnancyinautoimmunerheumaticdiseases:Theimportanceofcounsellingforoldandnewchallenges.AutoimmunRev.2010Aug6.

28第28頁，共32頁。孕期管理強調(diào)風(fēng)濕科、產(chǎn)科、新生兒科等多科合作妊娠時機：抗磷脂抗體陽性者，最好等抗磷脂抗體陰轉(zhuǎn)3個月以上才懷孕，以減少流產(chǎn)的發(fā)生。合并SLE者等病情穩(wěn)定半年至一年以上，免疫抑制劑停用，激素停藥或減至最低有效