肺癌免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合放療中國專家共識2025肺癌是引起人類惡性腫瘤相關(guān)性死亡的首要原惡性腫瘤中均為發(fā)病率和死亡率最高的惡性的2022年中國惡性腫瘤流行情況分析，肺癌的年發(fā)病例數(shù)高達(dá)106.06萬例，死亡病例數(shù)則達(dá)到73.33萬例，這不僅給患者及其家庭帶來了心理面對肺癌發(fā)病率的持續(xù)上升，亟需有效的治肺癌的治療格局。多項Ⅲ期研究顯示，免疫治療無(non-smallcelllungcancer,NSCLC)lungcancer,SCLC)的治療中均展現(xiàn)出良好療中始終扮演著重要角色，不僅可以直接殺死腫最佳時機(jī)、劑量和方案的選擇、接受放療后免疫治療啟動時間及時長等。因此，迫切需要制定科學(xué)合理的指導(dǎo)原則，以規(guī)范化該聯(lián)合治療的應(yīng)用。《肺癌免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合放療中國專家共識(2025版)》(簡稱“共識”)旨在指導(dǎo)和推動免疫治療與放療聯(lián)合使用的規(guī)范化，更好地惠及肺(一)共識發(fā)起的機(jī)構(gòu)和專家組成員委員會共同組織國內(nèi)51名腫瘤內(nèi)科、放療科、呼吸科、胸外科多學(xué)科專家成立中國肺癌ICI聯(lián)合放療治療專家組(以下簡稱專家組)牽頭制定。2024年5月18日啟動，經(jīng)過3輪會議討論后，制定本專家共識。第1輪共識專家會議討論共識框架和范圍、證據(jù)及推薦級別；第2輪會議討2024年9月21日在第3輪會議對共識修改內(nèi)容進(jìn)行定稿。本共識專家(二)證據(jù)檢索檢索時限自2015年1月1日至2024年8月27個臨床問題具有針對性的檢索式，文獻(xiàn)納入類評價、薈萃分析、回顧性系統(tǒng)研究、臨床病例系和專家意見。通過閱讀文獻(xiàn)摘要篩選與具體(三)證據(jù)等級評定標(biāo)準(zhǔn)和推薦強(qiáng)度共識推薦意見按意見類別和證據(jù)水平進(jìn)行分別評估(表1)。先對證推薦等級和證據(jù)級別說明強(qiáng)(90%～100%)中(60%～89%)多數(shù)專家達(dá)成共識但少數(shù)專家存在分歧弱(<60%)證據(jù)級別高(1類)稍低(2類)一般質(zhì)量的Meta分析、小型隨機(jī)對照研究、弱(3類)研究、專家觀點(diǎn)(四)推薦意見形成過程初擬關(guān)鍵臨床問題，專家組成員通過在線調(diào)研問出修改建議，并最終經(jīng)全體專家審閱確定26個臨床問題。2.推薦意見形成：基于確定的臨床問題，進(jìn)行文獻(xiàn)檢索臨床問題1共識意見：放療可以通過殺傷腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的原位疫苗效應(yīng)、增強(qiáng)抗原提呈和樹突狀細(xì)胞(dendritic以及調(diào)控免疫檢查點(diǎn)分子表達(dá)的多種機(jī)制發(fā)揮與免疫治療的協(xié)同作用(推薦等級：強(qiáng)，證據(jù)級別：3類證據(jù))。在某些條件下可以發(fā)生免疫原性死亡，而這也是反應(yīng)的始動環(huán)節(jié)。首先，放療通過直接的電起廣泛的DNA損傷，DNA損傷能夠作為腫瘤相關(guān)抗原的來源，所攝取和提呈，從而啟動并激活輔助性T細(xì)胞(Thelpercell,Th)和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞，最終形成T細(xì)胞介導(dǎo)的特異性免疫反應(yīng)。放療導(dǎo)致的腫瘤細(xì)胞免疫原性死亡還可以通過釋放損傷相關(guān)分子模式 (damage-associatedmolecularpattern,DAMP)分子激活抗腫瘤免疫反應(yīng)。這些DAMP分子可與DC和巨噬細(xì)胞表面的模式識別受體如Toll樣受體、RIG-I樣受體和NOD樣受體等結(jié)合，激活下游相關(guān)信號通子治療能夠?qū)е履[瘤細(xì)胞DNA產(chǎn)生以雙鏈破壞為主的復(fù)雜性團(tuán)簇?fù)p傷，積聚更多的胞質(zhì)雙鏈DNA,因此可以更加有效激活cGAS-STING通路誘2.放療增強(qiáng)抗原提呈和DC活化：腫瘤抗原通過內(nèi)源性或外源性抗原合物能夠被T細(xì)胞識別從而激活T細(xì)胞相關(guān)功能。研究顯示，放療能夠通過上調(diào)腫瘤細(xì)胞表面的MHC-I類分子表達(dá)，增加CD8+及CD4+T淋巴細(xì)胞浸潤及其對腫瘤細(xì)胞的抗原識別，以提應(yīng)。同時，放療還能增加抗原表位的擴(kuò)散，即刺激新抗原特異性T細(xì)胞的擴(kuò)增。然而，腫瘤細(xì)胞往往會通過下調(diào)MHC-I以逃避免疫識別。放療能夠上調(diào)腫瘤細(xì)胞表面MHC-I的水平，使其更合DC細(xì)胞療法的效果，結(jié)果顯示，碳離子放療能夠更好地激活DC,促進(jìn)DC的成熟，從而抑制腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移。3.放療重塑腫瘤免疫微環(huán)境：除了直接的腫瘤細(xì)胞殺傷作用，放療還低氧、血管新生和免疫抑制是腫瘤微環(huán)境的突出環(huán)境從免疫抑制表型重新編程為免疫刺激表型，表現(xiàn)為DC激活和呈遞能夠更好地殺傷腫瘤和保護(hù)淋巴細(xì)胞，有研究報道型TAMs,引起腫瘤血管的正?；?，1～10Gy的中等劑量輻射通常誘導(dǎo)源性巨噬細(xì)胞向M1型TAMs極化，表現(xiàn)為促炎標(biāo)志物的上調(diào)以及抗炎標(biāo)志物(M2表型)的下調(diào)。而體外消融劑量20Gy的照射后，M1型Raw264.7巨噬細(xì)胞向M2型巨噬細(xì)胞重編程。照射后持續(xù)的M2表型是由于核因子KB(nuclearfactorkappa-B,NF-KB)p50活化，導(dǎo)致白細(xì)胞介素-10(interleukin-10,IL-10)產(chǎn)生增加和腫瘤壞死因子a分泌4.放療調(diào)控免疫檢查點(diǎn)分子表達(dá)：一系列的臨床前研究已經(jīng)證實(shí)，放療能夠上調(diào)腫瘤細(xì)胞表面程序性死亡受體配體1(programmedcelldeath-ligand放療通過多種機(jī)制誘導(dǎo)PD-L1上調(diào)，如ATM/ATR/Chk1激酶途徑和除了經(jīng)典的免疫檢查點(diǎn)分子PD-L1,放療還能夠上調(diào)腫瘤細(xì)胞表面CD47抑制劑與放療的聯(lián)合在動物模型中也顯示出較好的療效。發(fā)表于NatureCancer的研究顯示，在SCLC中，放療聯(lián)合CD47抑制劑能夠三I~Ⅱ期NSCLC患者放免聯(lián)合治療臨床問題2轉(zhuǎn)移風(fēng)險因素的患者，可考慮SBRT/SABR的基礎(chǔ)上聯(lián)合免疫治療(推薦等級：強(qiáng)，證據(jù)級別：2類證據(jù))。對于不耐受手術(shù)或拒絕手術(shù)的I期NSCLCRTOG0236和RTOG0915研究結(jié)果顯示，接受單純SBRT的I期NSCLC患者的5年無進(jìn)展生存率僅為30%左右，且復(fù)發(fā)風(fēng)險隨著腫瘤體積的增加而升高。此外，有研究提示，局晚期患者基線循環(huán)腫瘤DNA(circulatingtumorDNA,ctDNA)水平及接受根治性放療后c清除的情況與患者的預(yù)后或復(fù)發(fā)風(fēng)險相關(guān)。因此，如何進(jìn)一步降低I期不可手術(shù)或拒絕手術(shù)NSCLC患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險仍是目前尚關(guān)。臨床前研究顯示，當(dāng)ICI藥物與SBRT聯(lián)合使用時，能夠觀察到很強(qiáng)的協(xié)同效應(yīng)。對于免疫治療聯(lián)合SBRT在不耐受手術(shù)或拒絕手術(shù)I期NSCLC臨床治療的探索，目前已有多項前瞻性小樣本研究數(shù)據(jù)公布。其項Ⅱ期隨機(jī)對照研究對比了NOMO期早期NSCLC患者接受SABR聯(lián)合免疫治療或SABR治療的臨床療效，研究最終納入141例T≤5cm的早期患者(其中121例患者T≤3cm),結(jié)果顯示，SABR聯(lián)合免疫治療可顯著提升患者4年無事件生存率(分別為77%和53%,HR=0.38),兩個亞組患者中，SABR聯(lián)合免疫治療對比SABR均顯示獲益趨勢(HR=0.35,95%CI:0.14～0.86;HR=0.40,該研究結(jié)果為I期不耐受手術(shù)或拒絕手術(shù)的NSCLC患者在SBRT的基礎(chǔ)上聯(lián)合免疫治療提供了證據(jù)。對于NOMO期的早期NSCLC患者，目前已開展多項探索SBRT聯(lián)合免疫治療的Ⅲ期臨床研究(PACIFIC-4、KEYNOTE-867和SWOG研究)。近期，KEYNOTE-867研究(SBRT聯(lián)合帕博利珠單抗對比SBRT)由于在中期分析中療效不達(dá)預(yù)期而終止，I期NSCLC患者的適宜人群和最佳治療方案仍需更多高質(zhì)量的臨床研究臨床問題3擇在(化)放療基礎(chǔ)上聯(lián)合免疫鞏固治療(PACIFIC模式)?共識意見：對于驅(qū)動基因陰性不耐受手術(shù)或拒絕手術(shù)的Ⅱ期NSCLC患者可在(化)放療基礎(chǔ)上聯(lián)合免疫鞏固治療，但有待高級別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的驗(yàn)證(推薦等級：強(qiáng)，證據(jù)級別：3類證據(jù))。不耐受手術(shù)或拒絕手術(shù)的Ⅱ期NSCLC患者標(biāo)準(zhǔn)治療仍為放療或同步放化療(concurrentchemoradiotherapy,cCRT)及序貫放化療(sequentialradiochemotherapy,sCRT)。Ⅲ期臨床研究PACIFIC和GEMSTONE-301研究證實(shí)，不可手術(shù)的Ⅲ期NSCLC患者在同步及序貫放化療后免疫鞏固治療能顯著改善患者的生究均未納入不耐受手術(shù)或拒絕手術(shù)的Ⅱ期NSCLC患者。一項回顧性研究中，學(xué)者分析了326例在完成放化療后序貫接受度伐利尤單抗治療的NSCLC患者的臨床數(shù)據(jù)，其中包括29%的I/Ⅱ期NSCLC患者，結(jié)果顯示，中位隨訪13.1個月，有33%的患者發(fā)生疾病進(jìn)展，但該研究并未進(jìn)一步披露I/Ⅱ期患者的臨床數(shù)據(jù)。因此，對于驅(qū)動基因陰性[排除表皮生長因子受體(epidermalgrowthfactorreceptor,EG失或L858R、間變性淋巴瘤激酶(anaplasticlymphomakinase,AL重排]不耐受手術(shù)的Ⅱ期NSCLC患者可以參考PACIFIC研究模式治療，四、Ⅲ期NSCLC患者放免聯(lián)合治療臨床問題4adverseevents,CTCAE)0～1級后，可盡早啟動免疫鞏固治療；免疫鞏固治療時長建議為1～2年(推薦等級：強(qiáng)，證據(jù)級別：1類證據(jù))。PACIFIC和GEMSTONE-301研究證實(shí)，不可手術(shù)的Ⅲ期NSCLC療已成為指南推薦的標(biāo)準(zhǔn)治療，但并沒有明確規(guī)不良反應(yīng)恢復(fù)至CTCAE0～1級的患者被隨機(jī)分配到度伐利尤單抗組或顯示，以放療后14d為界值，早啟動度伐利尤單抗鞏固治療對比晚啟動治療的患者無進(jìn)展生存時間(progressionfreesurvival,PFS)和總生存時間(overallsurvival,OS)更好(PFSHR=0.39,OSHR=0.42)。PACIFIC-R研究允許42d后啟動度伐利尤單抗，以放療后42d為界值，(real-worldPFS,rwPFS)數(shù)值有延長的趨勢(中位rwPFS:25.7和20.8個月)。TORG1973研究前瞻性的探索了的療效及安全性，患者接受2個周期的鉑類雙藥化療聯(lián)合60Gy放療，隨后從最后一次放療后的次日(最多5d內(nèi))開始度伐利尤單抗治療，1年無進(jìn)展生存率為75.0%,中位PFS僅為14.2個月，3/4級肺炎和發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥的發(fā)生率均為4.3%,證實(shí)在cCRT后立即啟動免疫鞏固治療耐受性良好。一項Meta分析納入了9項臨床研究，旨在分析免疫鞏固治療起始時間(放療結(jié)束42d內(nèi)和42d后)與安全性(主要終點(diǎn)：≥3級肺炎)和療效(次要終點(diǎn)：PFS)的關(guān)系，結(jié)果顯示，早啟動免疫治療并不增加≥3級肺炎的發(fā)生(分別為4.12%和6.9%),1年無進(jìn)展生存率相似(分別為61.03%和56.40%)。另一項僅納入真實(shí)世界數(shù)據(jù)的Meta分析也顯示，放療后42d內(nèi)接受度伐利尤單抗治療的患者與42d后接受治療患者具有相近的1年無進(jìn)展生存率(分別為62%和62%)和1年總生存率(分別為96%和85%)。另外有研究表明，單純放化療治療或放化療后使用度伐利尤單抗鞏固仔細(xì)評估每位患者的具體情況，在放化療后不良反應(yīng)恢復(fù)良好的情況下，對于驅(qū)動基因陰性不可手術(shù)Ⅲ期NSCLC患者，使用放化療后序貫免為1年，GEMSTONE-301研究方案規(guī)定鞏固治療時長為2年，因此建議免疫鞏固治療時長為1～2年。考慮到不可手術(shù)Ⅲ期NSCLC患者免疫鞏固治療停藥后仍有復(fù)發(fā)的可能，建議停藥后需規(guī)律隨訪與監(jiān)測。一項Meta分析納入了38項放化療后免疫鞏固治療Ⅲ期NSCLC患者的研究，分析了免疫治療持續(xù)時間與獲益的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)接受2年免疫治療的患者對比接受1年免疫治療的患者具有更高的24個月總生存率(分別為77.4%和60.7%),沒有增加≥3級肺炎的發(fā)生率。正在進(jìn)行中的Ⅲ期PACIFIC-5研究，放化療后序貫度伐利尤單抗鞏固治療或臨床問題5驅(qū)動基因陰性不可手術(shù)Ⅲ期NSCLC,是否可以將免疫治療提前到共識意見：驅(qū)動基因陰性不可手術(shù)Ⅲ期NSCLC患者，基于現(xiàn)有臨床據(jù)級別：1類證據(jù))。免疫治療提前到cCRT的模式，一方面可以解決在行cCRT治療期間PD-1)/PD-L1抑制劑聯(lián)合cCRT治療改善了臨床療效，包括(NCT02434081)研究，1年無進(jìn)展生存率和客觀有效率(objective期研究PACIFIC-2度伐利尤單抗提前到cCRT組(試驗(yàn)組)對比安慰劑同步cCRT組及安慰劑鞏固(對照組)并未達(dá)到主要研究終點(diǎn)，中位PFS分別為13.8和9.4個月(HR=0.85,95%CI:0.65～1.12,P=0.247),同時OS也沒有顯著差異，中位OS分別為36.4和29.5個月(HR=1.03,3/4級任何原因的不良事件發(fā)生率分別為53.4%和59.3%;導(dǎo)致治療停止的不良事件發(fā)生率分別是25.6%和12.0%(前4個月分別為14.2%和5.6%);肺炎/放射性肺炎的發(fā)生率分別為28.8%和28.7%。大部分患者于治療開始后的前4個月內(nèi)停藥(分別為14.2%和5.6%),也就是cCRT期間停藥，表明免疫治療的引入降低了患者對c而影響了療效，這可能是造成PACIFIC-2研究失敗的潛在原因。同樣，合伊匹木單抗鞏固治療對比PACIFIC模式未達(dá)到主要研究終點(diǎn)，詳細(xì)的(NCT04380636)及ECOG-ACRINEA5181(NCT04092283)研究探索免疫治療提前到cCRT階段的模式尚在進(jìn)行中，期待兩項研究的結(jié)果將進(jìn)一步明確將免疫治療提前到cCRT階段的可行性。臨床問題6EGFR突變不可手術(shù)Ⅲ期NSCLC患者，選擇在根治性放化療后序貫免疫鞏固治療，還是EGFR-酪氨酸激酶抑制劑(tyrosinekinase患者，推薦對根治性放化療后無進(jìn)展的患者進(jìn)行EGFR-TKI鞏固治療(推薦等級：強(qiáng)，證據(jù)級別：1類證據(jù))。PACIFIC研究支持度伐利尤單抗鞏固治療為根治性放化療后未進(jìn)展的不可手術(shù)Ⅲ期NSCLC患者的標(biāo)準(zhǔn)治療，該研究納入了35例EGFR突變型NSCLC患者，其中24例接受了度伐利尤單抗鞏固治療，11例接受了抗鞏固治療對比安慰劑未能改善PFS(中位PFS分別為11.2和10.9個月，HR=0.91)和OS(中位OS分別為46.8和43.0個月，HR=1.02)。GEMSTONE-301研究未納入EGFR突變患者。LAURA研究是首個在EGFR敏感突變(Ex19del/L858R)Ⅲ期不可切除NSCLC中采用根治奧希替尼組對比安慰劑組顯著改善PFS(中位PFS分別為39.1和5.6個新發(fā)病灶的產(chǎn)生(分別為8%和29%),OS數(shù)據(jù)尚未成熟，安全性整體抗或觀察的獲益，結(jié)果顯示奧希替尼治療組2年rwPFS獲益最大(分別為86%、30%和27%)。臨床問題7共識意見：KRAS突變不可手術(shù)Ⅲ期NSCLC患者，根治性放化療后者，根治性放化療后可考慮ALK-TKI鞏固治療，但缺乏高級別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，鼓勵參加相關(guān)臨床試驗(yàn)(推薦等級：強(qiáng)，證據(jù)級別：3類證據(jù))。Ⅲ期臨床研究PACIFIC和GEMSTONE-301(排除已知的ALK和ROS1,允許狀態(tài)未知患者入組)并未公布KRAS突變患者以及其他罕見的Ⅲ期不可切除NSCLC患者的回顧性真實(shí)世界研究納入了323例患者，其中43例伴驅(qū)動基因陽性，包括KRAS突變(26例，其中8例KRASG12C突變)、BRAF突變(5例，其中4例BRAFV600E突變)、ALK重排(4例)和其他(27例),驅(qū)動基因陽性患者較其他患者PFS無顯著差異(中位PFS分別為14.9和18個月，P=1.0),而KRASG12C患者對比EGFR組或BRAF突變患者PFS獲益更大(中位PFS分別為未達(dá)到、8.1和7.8個月，P=0.02)。一項回顧性分析KRAS突變患者免疫鞏固治療是否獲益的研究納入39例患者，KRAS突變18例，其他驅(qū)動基因突變7例，驅(qū)動基因陰性14例，KRAS突變患者PFS與驅(qū)動基因陰性患者相似(中位PFS分別為12.6和12.7個月，P=0.77)。一項回顧性分析對比了KRAS突變(42例)和KRAS野生型(114例)NSCLC患者放化療后免疫鞏固治療的療效，KRAS突變患者的PFS較差(中位PFS分別為6.3和10.7個月，P=0.041),但OS相似(中位OS分別為23.1和27.3個月，P=0.237),研究結(jié)果顯示，KRAS突變與較差的一項國際多中心回顧性研究分析了2015—2022年間接受同步放化療后使用ALK-TKI、度伐利尤單抗治療或僅觀察的ALK重排不可切除Ⅲ期NSCLC患者的療效。15例患者接受了ALK-TKI,30例患者接受了度伐或觀察組的rwPFS顯著延長(中位rwPFS:未達(dá)到、11.3和7.4個月，P<0.05),ALK-TKI組對比度伐利尤單抗組或觀察組的3年總生存率更高(分別為100%、90.5%、63.5%)。此結(jié)果顯示ALK重排不可切除Ⅲ期NSCLC從ALK-TKI靶向鞏固治療獲益更多，但樣本量有限，有待固治療不可切除Ⅲ期NSCLC的真實(shí)世界的研究均未單獨(dú)報道ROS1重排、臨床問題8PD-L1陰性(腫瘤細(xì)胞，tumorcellTC;TC<1%)的驅(qū)動基因陰性不可手術(shù)Ⅲ期NSCLC患者，是否選擇在(化)放療基礎(chǔ)上聯(lián)合免疫鞏NSCLC患者可在(化)放療基礎(chǔ)上聯(lián)合免疫鞏固治療(推薦等級：強(qiáng)，證據(jù)級別：2類證據(jù))。PACIFIC研究顯示，度伐利尤單抗的獲益與PD-L1表達(dá)水平相關(guān)，TC<1%亞組，中位PFS分別為10.7和5.6個月(HR=0.73,95%CI:臨床問題90.48～1.11),中位OS分別為33.1和45.6個月(HR=1.14,95%CI:0.71～1.84);TC≥1%的亞組，中位PFS分別為17.8和5.6個月(HR=0.46,95%CI:0.33～0.64),提示度伐利尤單抗在PD-L1陰性(TC<1%)人群觀察到PFS獲益，但未觀察到OS獲歐盟獲批的適應(yīng)證中，度伐利尤單抗在局部晚期NSCLC患者中的使用僅限于PD-L1陽性(TC≥1%)的患者，而國內(nèi)國家藥品監(jiān)督管理局的授權(quán)陽性患者較陰性患者更好的獲益，但PD-L1陰性(TC<1%)患者亦觀察到令人鼓舞的結(jié)果，估計超過50%的患者生存時間超過3年(全人群3年總生存率約60%)。一項系統(tǒng)綜述和薈萃分析結(jié)果顯示，PD-L1≥1%的患者在接受放化療后使用ICI鞏固治療的OS和PFS均優(yōu)于PD-L1<1%的患者；對于PD-L1<1%的患者，放化療后使用ICI鞏固治療相比單獨(dú)放化療能顯著提高3年總生存率和2年無進(jìn)展生存率，說明針對PD-L1<1%的患者，放化療后使用ICI鞏固治療都能帶來生存益處。同時，有研究顯示，放化療影響局部晚期NSCLC患者PD-L1表達(dá)。多中心回顧性研究共分析了來自6個中心的31例PD-L1陰性局部晚期NSCLC患者，在14例患者(45%)中，PD-L1表達(dá)在放化療前后的樣本中顯著增加，PD-L1表達(dá)未改變或增加的患者中位PFS分別為10和16.9個月。因此，在放化療后，可考慮對PD-L1陰性的局部晚期NSCLC患者重新確定PD-L1表達(dá)，其價值和意義有待進(jìn)一步研后序貫放(化)療及免疫鞏固的治療(夾心餅?zāi)Ｊ??適用于哪些人群?共識意見：驅(qū)動基因陰性不可手術(shù)Ⅲ期NSCLC患者，對于腫瘤負(fù)荷大且耐受性良好的患者可以考慮化免誘導(dǎo)治療后序貫放(化)療及免疫鞏固的治療(夾心餅?zāi)Ｊ?；推薦等級：強(qiáng)，證據(jù)級別：2類證據(jù))。PACIFIC研究確立了cCRT后免疫鞏固治療的新標(biāo)準(zhǔn)(PACIFIC模式),值得注意的是，PACIFIC研究中52.9%的患者為ⅢA期；Ⅲ期患者中大體積腫瘤患者的治療仍然具有挑戰(zhàn)性，包括可過大增加的肺不良反應(yīng)風(fēng)險以及腫瘤內(nèi)部缺治療后序貫放(化)療及免疫鞏固治療的策略(夾心餅?zāi)Ｊ?,可以縮小初始腫瘤體積，提高后續(xù)根治性治療的成功率，≥2cm的Ⅲ期不可切除NSCLC,給予化免誘導(dǎo)治療后序貫同步及序貫放化療±免疫鞏固的治療，共納入75例患者，誘導(dǎo)治療的ORR為76.1%,誘導(dǎo)治療+放化療后的ORR為86.7%;中位OS未達(dá)到，2年總生存率為75.1%,中位PFS為30.6個月，2年無進(jìn)展生存率為64.2%;整體耐受性良好，≥3級肺炎的發(fā)生率為9.3%。一項Ⅱ期隨機(jī)對照CA209-7AL研究探索了化免誘導(dǎo)治療序貫放化療后免疫鞏固治療對比僅觀察的療效與安全性，264例患者接受2個周期的納武利尤單抗聯(lián)合化療誘導(dǎo)治療，中間采用放化療，鞏固階段將患抗鞏固組的PFS明顯延長(中位PFS分別為未達(dá)到和12.2個月，HR=0.49,P=0.003);整體耐受性良好，≥3級肺炎在新輔助治療期間的發(fā)生率只有1.1%,在同期放化療期間為2.5%,納武利尤單抗鞏固治療組的≥3級肺炎發(fā)生率僅為3.5%,與觀察組2.3%相仿；亞組分析結(jié)果顯示，分期較晚的ⅢB和ⅢC患者獲益更顯著。一項Ⅱ期、兩隊列研究GASTO-1086,旨在評估化療聯(lián)合替雷利珠單抗±貝伐珠單抗誘導(dǎo)序貫放化療治療和替雷利珠單抗鞏固治療在不可手術(shù)Ⅲ期NSCLC中的療分別為89.7%(26/29)和92.3%(24/26)。一項單臂多中心Ⅱ期研究探索阿替利珠單抗誘導(dǎo)治療后序貫放化療及阿替利珠單抗鞏固治療Ⅲ期不可切除NSCLC,62例患者接受了阿替利珠單抗誘導(dǎo)治療，誘導(dǎo)階段ORR為27.4%,疾病控制率 (diseasecontrolrate,DCR)為74.2%,有11例患者因?yàn)榧膊∵M(jìn)展對于不可手術(shù)切除Ⅲ期患者，目前有研究在探索基于誘導(dǎo)階段免疫治療腫瘤退縮的情況選擇根治手段，轉(zhuǎn)化成功的患一項Ⅱ期探索性研究評估SHR-1701聯(lián)合或不聯(lián)合化療誘導(dǎo)治療，隨后27例患者接受了手術(shù)(病理完全緩解7例),18個月無事件生存率為74.1%;59例患者接受了放化療，18個月無事件生存率為57.3%。另一項臨床研究納入59例不可手術(shù)Ⅲ期NSCLC,給予替雷利珠單抗聯(lián)合化療誘導(dǎo)治療，根據(jù)誘導(dǎo)治療的反應(yīng)選擇根治性手術(shù)或放療，其中16例患者接受了根治性手術(shù)(病理完全緩解9例),42例患者接受了根治性胸部放療，整體人群療效良好，中位PFS為32.2個月，24個月無進(jìn)展生存率為77.6%。期待未來更多研究數(shù)據(jù)的驗(yàn)證。臨床問題10疫鞏固治療(PACIFIC研究模式)?共識意見：術(shù)后局部復(fù)發(fā)的驅(qū)動基因陰性NSCLC患者，應(yīng)根據(jù)局部討論后選擇放化療的患者可以在放化療后序貫免疫鞏固治療(推薦等級：強(qiáng)，證據(jù)級別：3類證據(jù))。接受手術(shù)切除的NSCLC患者存在不同比例的復(fù)發(fā)，且復(fù)發(fā)風(fēng)險與患患者在術(shù)后5年會發(fā)生復(fù)發(fā)。根據(jù)患者術(shù)后復(fù)發(fā)模式，可區(qū)分定義為局部復(fù)發(fā)和系統(tǒng)性復(fù)發(fā)。各項研究中，NSCLC患者術(shù)后發(fā)生僅局部復(fù)發(fā)的風(fēng)險為8%～37%。在CheckMate816研究中，接受新輔助化免治療的患者對比單純化療新輔助術(shù)后總體復(fù)發(fā)率降低(分別為28%和42%),但術(shù)后局部復(fù)發(fā)率相近(分別為19%和22%)。臨床對于術(shù)后復(fù)發(fā)的患者應(yīng)該進(jìn)行重新分期，依據(jù)分期情況選擇治療方案。對于術(shù)后局部復(fù)發(fā)的NSCLC,放化療是更為常見的治療選擇。對于Ⅲ期不可手術(shù)的NSCLC化療序貫免疫治療可顯著提升患者PFS和OS。近期，回顧性研究結(jié)果提其中，一項回顧性研究納入24例術(shù)后局部復(fù)發(fā)且在之后接受cCRT序貫度伐利尤單抗治療的NSCLC患者，研究結(jié)果顯示，患者2年無進(jìn)展生存率為34.3%,18個月總生存率為82.8%。另一項回顧性研究共納入196結(jié)果顯示，與接受單純cCRT相比，接受cCRT序貫免疫治療的患者經(jīng)逆概率加權(quán)法校正后的中位PFS(分別為25.4和11.5個月，HR=0.44)和OS(分別為未達(dá)到和未達(dá)到，HR=0.49)獲得顯著尚缺乏前瞻性證據(jù)說明放化療序貫免疫治療對比單純放化療的優(yōu)勢作用。臨床問題11在接受免疫圍術(shù)期治療的驅(qū)動基因陰性可手術(shù)Ⅲ期NSCLC患者，是否需要聯(lián)合術(shù)后放療(postoperativeradiotherapy,PORT),適用什共識意見：對于接受新輔助免疫治療且術(shù)后證實(shí)完全切除的驅(qū)動基因陰性可手術(shù)Ⅲ期NSCLC患者，常規(guī)不需要進(jìn)行PORT,僅對經(jīng)過MDT討論認(rèn)為局部復(fù)發(fā)風(fēng)險較高時可選擇PORT治療(推薦等級：中，證據(jù)等級：3類證據(jù))。1998—2006年美國國家癌癥數(shù)據(jù)庫分析了30552例RO切除的Ⅱ~ⅢA期NSCLC患者，其中3430例患者接受PORT,研究發(fā)現(xiàn)，與術(shù)后期(分別為48%和37.7%,P<0.001)和N1期患者(分別為39.4%和34.8%,P<0.001)的5年生存率；而N2期患者在接受PORT后5年生存率得到提高(分別為27.8%和34.1%,P<0.001)。但近期兩項Ⅲ期研究LungART和PORT-C均未能證實(shí)PORT治療能夠改善pN2患者的無病生存。近期隨著多項Ⅲ期臨床研究的成功，圍術(shù)期免疫治療已成為驅(qū)動基因陰性可手術(shù)Ⅲ期NSCLC患者的輔助±輔助圍術(shù)期治療NSCLC的隨機(jī)對照研究中，一般規(guī)定需根據(jù)患者術(shù)后淋巴結(jié)病理以及當(dāng)?shù)刂委煒?biāo)準(zhǔn)等對適宜人群進(jìn)行PORT,且大部分研報道PORT實(shí)際使用情況和療效數(shù)據(jù)。在一項探索PORT優(yōu)勢獲益人群臨床問題12標(biāo)準(zhǔn)治療新輔助放化療的基礎(chǔ)上聯(lián)合免疫治療?手術(shù)切除后或是新輔助共識意見：SST患者在標(biāo)準(zhǔn)新輔助放化療后，對于可手術(shù)的患鞏固治療(推薦等級：強(qiáng)，證據(jù)級別：3類證據(jù))。SST是一種相對罕見且最難治療的NSCLC類型之一。SST通常涉及頸胸區(qū)的重要結(jié)構(gòu)，由于這些重要器官的緊密接近，手術(shù)切緣難以保證，治療效果較差。20世紀(jì)90年代開展的SWOG9416/INT0160研究和JCOG9806研究證實(shí)新輔助放化療后能夠?yàn)镾ST患者提供更大手術(shù)機(jī)會和臨床獲益，兩項研究分別納入104例和76例患者，RO切除率分別為76%和68%,完全病理緩解率分別為56%和23%,5年總體生存率分別為44%和56%。盡管SST患者治療效果有很大改善，但遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)(包括腦轉(zhuǎn)移)的發(fā)生率仍然很高，SST患者需要更有效的治療方案。近Ⅲ期臨床研究顯示，免疫新輔助和輔助治療可以顯著改善可手術(shù)NSCLC患者的生存，但這些研究中均未納入(或未報道)SST患者。兩項病例報抗或替雷利珠單抗聯(lián)合含鉑雙藥化療，2例患者均實(shí)現(xiàn)病理完全緩解，獲得顯著的影像學(xué)腫瘤退縮(分別縮小68%和71%),患者均實(shí)現(xiàn)了RO切除，其中1例患者術(shù)后繼續(xù)進(jìn)行了替雷利珠單抗輔助治療?；赟ST治療未被滿足的臨床需求，以及免疫治療在其他肺癌人群中的突出療效，JCOG1807C(DEEP_OCEAN,NCTO4465968)為一項探索標(biāo)準(zhǔn)放化誘導(dǎo)放化療和2周期度伐利尤單抗治療，隨后進(jìn)行可切除SST的手術(shù)切除；術(shù)后進(jìn)行22周期度伐利尤單抗治療，對于不可切除的SST,在誘導(dǎo)度伐利尤單抗治療后再進(jìn)行22周期度伐利尤單抗治療，該研究主要終點(diǎn)為OS,預(yù)期3年總生存率66%提升至80%,樣本量為84例，安全性隊列2例患者已完成術(shù)后30d隨訪，安全性良好，期待未來進(jìn)一步公布研臨床問題13共識意見：寡轉(zhuǎn)移是指轉(zhuǎn)移數(shù)量有限的腫瘤狀態(tài)，一般認(rèn)為轉(zhuǎn)移器官≤3個、轉(zhuǎn)移病灶≤5個，寡轉(zhuǎn)移患者通過系統(tǒng)治療與局部治療的整合方和病灶進(jìn)展，又可以分為寡復(fù)發(fā)、寡進(jìn)展和別：2類證據(jù))。寡轉(zhuǎn)移性疾病是Hellman和Weichselbaum于1995年首次提出的但一般認(rèn)為轉(zhuǎn)移器官≤3個及轉(zhuǎn)移病灶≤5個，也有研究認(rèn)為寡轉(zhuǎn)移疾病沒有最大轉(zhuǎn)移數(shù)量的限制。既往有研究證據(jù)顯示，寡轉(zhuǎn)移NSCLC患者局部治療能顯著的延長PFS和OS,目前有多個臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中2020年ESTRO和EORTC研究建立了一個全面的寡轉(zhuǎn)移性疾病特征和分類系統(tǒng)，將寡轉(zhuǎn)移分為9類，建議在所有接受根治性局部治療的寡轉(zhuǎn)移性疾病患者中評估這些特征，同時也有寡轉(zhuǎn)移病史)、重復(fù)寡轉(zhuǎn)移(有寡轉(zhuǎn)移根治病史)和誘導(dǎo)寡轉(zhuǎn)移(有多發(fā)轉(zhuǎn)移病史);初始寡轉(zhuǎn)移患者又根據(jù)寡轉(zhuǎn)移灶出現(xiàn)與原發(fā)腫瘤診斷的時間間隔(6個月)分為同時性寡轉(zhuǎn)移性疾病和異時性寡轉(zhuǎn)移；根據(jù)寡轉(zhuǎn)移診移診斷時是否有系統(tǒng)治療，以及病灶是否進(jìn)可以分為誘導(dǎo)寡復(fù)發(fā)、誘導(dǎo)寡進(jìn)展和誘導(dǎo)寡殘留；共計9種不同狀態(tài)的寡轉(zhuǎn)移性疾病。由于上述9分類方式在2020年制定時納入較少的免疫耐藥后進(jìn)展患者，因此，基于免疫耐藥后的一項大規(guī)模真實(shí)世界研究將轉(zhuǎn)移性NSCLC患者接受免疫治療耐藥后的進(jìn)展模式分為4種：重復(fù)寡進(jìn)展(伴寡轉(zhuǎn)移性疾病史的寡進(jìn)展)、誘導(dǎo)寡進(jìn)展(伴多發(fā)轉(zhuǎn)移性疾病史的寡進(jìn)展)、新生多發(fā)性進(jìn)展(伴寡轉(zhuǎn)移性疾病史的多發(fā)性進(jìn)展)和重復(fù)多發(fā)性進(jìn)展(伴多發(fā)轉(zhuǎn)移性疾病史的多發(fā)性進(jìn)展),可以依據(jù)進(jìn)展模式指導(dǎo)治療策略的選擇。臨床問題14晚期寡轉(zhuǎn)移NSCLC患者，在系統(tǒng)(化)免治療基礎(chǔ)上聯(lián)合局部放療的人群選擇?不同寡轉(zhuǎn)移患者放療與系統(tǒng)治療的時序安排?共識意見：對于晚期寡轉(zhuǎn)移NSCLC患者可考慮在系統(tǒng)(化)免治療的病灶建議優(yōu)先局部處理；同時性初始寡轉(zhuǎn)移患者推薦先進(jìn)行系統(tǒng)(化)患者，局部治療應(yīng)充分考慮獲益和風(fēng)險比，部放療及調(diào)整系統(tǒng)治療(推薦等級：強(qiáng)，證據(jù)級別：3類證據(jù))。多項研究顯示了在系統(tǒng)(化)免治療基礎(chǔ)上聯(lián)合局部放療能給不同類型的寡轉(zhuǎn)移患者帶來臨床獲益(表2),但大多研究中納入的寡轉(zhuǎn)移患者的類型存在異質(zhì)性，研究中探索了不同的系統(tǒng)(化)免治療與放療聯(lián)合的于寡轉(zhuǎn)移局部放療的人群和治療時序的選擇，可以參考ASTRO/ESTRO針對NSCLC寡轉(zhuǎn)移治療的指南，對于寡轉(zhuǎn)移NSCLC患者，應(yīng)優(yōu)先進(jìn)行癥狀性病灶的根治性局部治療，如有癥狀腦轉(zhuǎn)的放療。對于初始寡轉(zhuǎn)移患者，建議在標(biāo)準(zhǔn)系統(tǒng)(化)免治療基礎(chǔ)上，對所有惡性腫瘤部位(同時性寡轉(zhuǎn)移)或復(fù)發(fā)部位(異時性寡轉(zhuǎn)移)進(jìn)行根治性局部治療。對于同步寡轉(zhuǎn)移NSCLC患者，推薦先進(jìn)行至少3個月的議根據(jù)放療部位及患者耐受性等個體化分析。對于誘導(dǎo)寡轉(zhuǎn)移患者(寡殘留、寡進(jìn)展),可以在繼續(xù)(化)免治療的基礎(chǔ)上，對所有持續(xù)存在的或或復(fù)發(fā)，推薦系統(tǒng)治療作為首選治療方案，建議通過MDT討論額外的局患者選擇療效安全性(肺炎)度伐利尤單抗+化所有轉(zhuǎn)移灶均照療4周期治療→射，SBRT(優(yōu)選；SABR/放療+度伐28例)或根治性放利尤單抗→度伐利療(23例);50~60尤單抗維持治療Gy/≤分10次完成顱外轉(zhuǎn)移器官≤3個，病灶≤5個未接受系統(tǒng)治療的IV期非小細(xì)胞mPFS:10.4個月(4.4個57.1%(20/35)≥3級月~未達(dá)到)AE,45.7%(16/35)發(fā)1年無進(jìn)展生存率為生SAE,34.3%(12/43.0%35)發(fā)生免疫介導(dǎo)不1年總生存率為73.6%良反應(yīng)SBRT對比放療mPFS:24.3和18.69個月帕博利珠單抗+化療2~4個周期→LAT(局部消融治受LAT(5例手術(shù)，12例放療，6例手術(shù)+放療)初治，轉(zhuǎn)移灶≤耐受性良好；3/4級AE發(fā)生率為LAT期間3/4級AE發(fā)生率13%(3/23)肺炎發(fā)生率為7%(2/30),均為1~2級LCT+系統(tǒng)治療維所有轉(zhuǎn)移灶局部治持對比僅系統(tǒng)治療療(SBRT/放療或維持(完成至少SBRT/放療+手術(shù))至少完成4周期PFS:HR=0.93(95%LCT+系統(tǒng)維持治療一線/誘導(dǎo)系統(tǒng)治Cl:0.65~1.31,P=0.66)組較單純系統(tǒng)治療療(實(shí)際90%為0S:HR=1.05(95%CI:維持組≥2級AE4周期系統(tǒng)治療)原發(fā)灶：SBRT或大分割放療免疫治療),0.70~1.56,P=0.82)再分期無進(jìn)展并且有限轉(zhuǎn)移(顱3個)和≥3級肺炎發(fā)生率≥2級AE發(fā)生率分別為73%和84%;≥3級肺炎發(fā)生率分別為1%和10%SBRT→帕博利珠對單個病灶進(jìn)行照單抗維持治療射，8Gy/分3次完(36例，試驗(yàn)組)成帕博利珠單抗維持治療(40例，對照至少需要2個單12周ORR:36%和18%評估，1個可行mPFS:6.6和1.9個月至少經(jīng)歷一線及0.42～1.18,P=0.19)以上化療，但免mOS:15.9和7.6個月試驗(yàn)組未增加治療相關(guān)不良反應(yīng)；試驗(yàn)組較對照組肺炎發(fā)生率更高(26%和8%,P=0.06)帕博利珠單抗維持既往接受LAT包括治療(45例，完成手術(shù)(67%)和SBRTLAT后4-12周內(nèi))(67%)、放化療(53%)等≤4個轉(zhuǎn)移灶，且mPFS-L(從LAT開始):無新的安全性信號，所有病灶都完成19.1個月(95%Cl:9.4~5例患者(11%)出現(xiàn)了LAT28.7個月);歷史對照肺炎，其中≥3級肺點(diǎn)；mOS:41.6個月(95%CI:27.0~56.2個月);1年總生存率為90.9%,2年總生存率為77.5%續(xù)表2:例數(shù)安全性(肺炎)同步組：SBRT+納接受多部位進(jìn)行既往未接受系統(tǒng)多模式治療導(dǎo)致持久同步較序貫未增加武利尤單抗+伊匹SBRT照射，最大腫化療或免疫治療，的轉(zhuǎn)移控制和促進(jìn)早不良反應(yīng)，且多位點(diǎn)木單抗→納武利尤瘤體積65cm3;骨不限制轉(zhuǎn)移灶數(shù)期總生存；SBRT在廣泛轉(zhuǎn)移的單抗+伊匹木單抗性、脊柱或椎旁轉(zhuǎn)量，至少有1個轉(zhuǎn)總體緩解情況：ORR患者中耐受性良好；維持治療(18例)移：30Gy/分3次完移灶可行SBRT45.9%、mPFS5.8個月同步組未發(fā)生劑量序貫組：SBRT→納成，BED:60Gy;治療武利尤單抗+伊匹周圍肺、肝、腹部和縱隔/頸部或腋窩淋巴結(jié)：50Gy/分5次完成，BED:100(3.6~11.4個月),mOS限制性不良反應(yīng)；未達(dá)到，mPFS:同步對序貫組有2例4級肺SBRT→度伐利尤SBRT:30～50Gy/單抗聯(lián)合曲美木單分5次完成，照射抗4周期→度伐利所有病灶尤單抗維持≤6個顱外轉(zhuǎn)移灶可以安全的接受SBRT治療，既往未接受過免mPFS:42個月mOS:未達(dá)到≥3級治療相關(guān)AE發(fā)生率40%,其中僅SBRT相關(guān)的3級不良反應(yīng)(3級低氧、呼吸困難和疲勞)有關(guān)大分割→替雷利珠大分割：5~6Gy/分單抗聯(lián)合GM-CSF3~10次完成，照射抑制劑→替雷利珠1個病灶(原發(fā)灶或單抗維持轉(zhuǎn)移灶)PD-L1表達(dá)≥1%(放射區(qū)域內(nèi)):ORR達(dá)到80.0%;中位PFS:5.7個月(95%CI:5.45~5.95個月);中位OS:22.9個月23.15個月)治療期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)或治療相關(guān)的不良反應(yīng)非小細(xì)胞肺癌所有轉(zhuǎn)移部位進(jìn)行任何劑量和比例的放療，最多可照射免疫治療6個月ICI進(jìn)展的寡轉(zhuǎn)移患內(nèi)寡進(jìn)展，≤6個者，CMA可為一種有病灶效的治療選擇；發(fā)生新病灶的中位時間為14.6個月；DCR為77%(完全緩解19%,部分緩解19%,疾病穩(wěn)定38%);mPFS:10.1個月；未觀察到≥2級的不良反應(yīng)注：“化免系統(tǒng)治療→局部放療±免疫→免疫維持治療；局部治療→免疫維持治療或SBRT+免疫治療→免疫維持治療；臨床問題15晚期寡轉(zhuǎn)移NSCLC患者，在系統(tǒng)(化)免治療基礎(chǔ)上聯(lián)合局部放療的分割方式和劑量(SBRT、傳統(tǒng)分割)?共識意見：晚期寡轉(zhuǎn)移NSCLC患者推薦使用基于風(fēng)險調(diào)整的放療策略，優(yōu)先SBRT、根據(jù)疾病位置和腫瘤負(fù)荷大小等可選擇大分割放射治療或傳統(tǒng)分割放療；建議給予根治性的劑量以實(shí)現(xiàn)較好的局部控制(推薦等級：強(qiáng)，證據(jù)級別：3類證據(jù))。ASTRO/ESTRO針對NSCLC寡轉(zhuǎn)移治療的指南推薦使用基于風(fēng)險調(diào)整的放療策略，優(yōu)先SBRT、根據(jù)疾病位置和腫瘤負(fù)荷大小定義為2年內(nèi)至少85%的局部控制；單獨(dú)使用SBRT時，較高的生物等效劑量(biologicallyequivalentdoseassuming通常>75Gy)與最佳局部控制相關(guān)；較低的BED1?(50~75Gy范圍)為主(表2),多項早期研究顯示了良好的治療活性和安全性。近期Ⅱ/Ⅲ期NRG-LUO02研究因?yàn)橹衅诜治鯬FS終點(diǎn)未達(dá)到預(yù)期而提前終止，比單純免疫維持并未顯著改善PFS。部分免疫聯(lián)合治療晚期NSCLC患者的研究提示，相較于傳統(tǒng)分割放療，SBRT聯(lián)合免獲益。一項回顧性研究評估321例轉(zhuǎn)移性NSCLC患者，其中107例接受PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合放療，73例接受傳統(tǒng)放療+PD-1/PD-L1,34例接收SBRT+PD-1/PD-L1,中位PFS分別為13.9和8.3個月(HR=0.58,95%CI:0.38～0.87),中位OS分別為30.6和20.9個月(HR=0.54,95%CI:0.33～0.9)。MDACC研究中有20例患者接受帕博利珠單抗+傳統(tǒng)放療，16例接受帕博利珠單抗+SBRT,帕博利珠單抗+SBRT對比帕博利珠單抗+傳統(tǒng)放療在放射野外的ORR分別為38%和10%,中位PFS分別為20.8和6.8個月(HR=2.67,95%CI:1.07~低劑量放療可能增強(qiáng)免疫治療聯(lián)合SBRT治療的協(xié)同抗腫瘤效果。一項前瞻性I期研究共招募了29例晚期一線NSCLC患者，包含劑量遞增和劑量擴(kuò)展階段，患者接受SBRT(30Gy/3次)治療小病灶，同時接受低劑量放療(2Gy/1次，4Gy/2次，或10Gy/5次)治療大病灶，隨后接受信迪利單抗治療，劑量爬坡確定推薦的低劑量放療劑量為4Gy/2為8.6個月，中位OS尚未達(dá)到。這種高低劑量聯(lián)合的放療方案有待進(jìn)一臨床問題16伴有腦轉(zhuǎn)移的晚期NSCLC患者(無癥狀腦轉(zhuǎn)移、有癥狀腦轉(zhuǎn)移),在(化)免系統(tǒng)治療的基礎(chǔ)上是否聯(lián)合顱腦放療及介入時機(jī)?局部治療可適當(dāng)延遲；對于有癥狀的腦轉(zhuǎn)移患者，應(yīng)積極進(jìn)行局部治療，依據(jù)患者的身體情況決定系統(tǒng)免疫治療介入的時機(jī)(推薦等級別：3類證據(jù))。硬腦膜竇中功能性淋巴管的發(fā)現(xiàn)，奠定了免疫治療在腦轉(zhuǎn)移患者良好療效的理論基礎(chǔ)，針對無癥狀或經(jīng)治穩(wěn)定的腦轉(zhuǎn)移的3項臨床研究分別證免疫治療中獲益(中位PFS:7.4～8.9個月，顱內(nèi)ORR為42.7%～56.7%,顱內(nèi)1年無進(jìn)展生存率為41.9%～56.5%)。隨著免疫治療在腦轉(zhuǎn)移患者中證據(jù)的積累，無癥狀腦轉(zhuǎn)移患者可優(yōu)先行免疫系統(tǒng)治療，基于MDT據(jù)，仍需參考化療時代腦轉(zhuǎn)移的放療推薦。(stereotacticradiosurgery,SRS)治療的主要適用于：(1)單發(fā)長徑4～5cm以下的轉(zhuǎn)移瘤的初程治療；(2)≤4個轉(zhuǎn)移灶的初程治療；(3)全腦放射治療(wholebrainradiotherapy,WBRT)失敗后的挽救治療；(4)顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)后的輔助治療；(5)既往接受SRS治療的患者療效持續(xù)時間超過6個月，且影像學(xué)認(rèn)為腫瘤復(fù)發(fā)而不是壞死，可再次考慮SRS;(6)局限的腦膜轉(zhuǎn)移灶WBRT基礎(chǔ)上的局部加量治療。對不適合SRS的患者可以選擇WBRT或WBRT聯(lián)合SRS。介入時機(jī)有多項研究探索，同步進(jìn)行或可有更研究納入的163例患者中，有50例接受了ICI聯(lián)合放療，113例接受單獨(dú)放療，放療方式包括SRS(58%)、部分腦照射(17%)和WBRT(62%);其中有48%為有癥狀腦轉(zhuǎn)移患者，研究顯示，ICI聯(lián)合放療和單獨(dú)放療患者在各級不良事件的發(fā)生率上沒有顯著差異。此外，分析ICI與放療聯(lián)合的不同時序，不良事件發(fā)生率也沒有差異。一項前瞻性單臂I/Ⅱ期研究顯示，納入適合SRS的NSCLC活動性腦轉(zhuǎn)移患者，同時(7d內(nèi))給予腦SRS和納武利尤單抗及伊匹木單抗的全身治療，10例可評估的患者全身治療和放射治療的中位間隔為3d,僅有1例患者產(chǎn)生劑量限制性不良反應(yīng)，且4個月的顱內(nèi)無進(jìn)展生存率為70.7%。另一項前瞻單臂Ⅱ期研究，納入65例影像學(xué)診斷的NSCLC腦轉(zhuǎn)移(≥5mm)患者，對腦轉(zhuǎn)移的最大數(shù)量或癥狀沒有限制，患者按腦部病灶數(shù)量接受不同治療方案：39例腦轉(zhuǎn)移1～3個的患者接受SRS20～35Gy/分1~5次完成+7d內(nèi)卡瑞利珠單抗+含鉑雙藥化療；24例腦轉(zhuǎn)移≥4個的患者接受WBRT30Gy/分10次完成+7d內(nèi)卡瑞利珠單抗+含鉑雙藥化療；其余2例未接受放療，主要研究終點(diǎn)6個月無進(jìn)展生存率為71.7%(95%CI:58.8%~81.1%),次要終點(diǎn)中位PFS為10.7個月(95%CI:7.5～13.6個月),中位顱內(nèi)PFS為16.0個月(95%CI:10.9個月～未達(dá)到),顱內(nèi)和全身ORR均為81.5%,中位OS為17.6個月(95%CI:13.4～22.1個月);3～4級不良事件發(fā)生率為38.5%,整體安全性良好，可耐受。提約3%～9%的晚期NSCLC會發(fā)生腦膜轉(zhuǎn)移，預(yù)后極差。目前放免聯(lián)合治療在NSCLC腦膜轉(zhuǎn)移中的研究數(shù)據(jù)非常有限，一項回顧性研究分析相比免疫單藥治療，展現(xiàn)出中位PFS(3和2個月)和中位OS(5.4和4個月)獲益的趨勢；免疫聯(lián)合其他治療組中，3例接受腦部放療序貫免疫治療的患者PFS長達(dá)20個月以上。對于可切除的腦轉(zhuǎn)移(包括NSCLC和黑色素瘤),回顧性分析表明，術(shù)后放免聯(lián)合治療(SRS:18～22Gy/1次完成，或27Gy/分3次完成)可顯著降低發(fā)生腦膜轉(zhuǎn)移的概率(分別臨床問題17局限期小細(xì)胞肺癌(limited-stagesmallLS-SCLC)患者，是否推薦cCRT后序貫免疫鞏固治療?如何篩選免疫鞏固治療獲益人群?免疫治療啟動的時間和治療時長的考量?(prophylacticcranialirradiation,PCI)等均可從免疫鞏固治療中獲益。免疫治療啟動時間為1～42d,治療時長為2年(推薦等級：強(qiáng)，證據(jù)級別：1類證據(jù))。國際多中心隨機(jī)對照Ⅲ期臨床研究(ADRIATIC)顯示，完成cCRT中位OS為55.9和33.4個月(HR=0.73,95%CI:0.57～0.93,P=0.0104),中位PFS為16.6和9.2個月(HR=0.76,95%CI:0.61～0.95,P=0.0161);兩組3/4級不良事件發(fā)生率相似，分別為24.3%和24.2%,度伐利尤單抗組免疫相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率為31.9%,3/4級免疫相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率為5.3%。提示LS-SCLC患者，cCRT后序貫使用免疫尤單抗均可帶來一致的OS和PFS獲益。該研究方案規(guī)定cCRT和按照當(dāng)?shù)氐闹委煒?biāo)準(zhǔn)接受了預(yù)防性全腦照射完成后需在1～42d內(nèi)啟動免疫治療，免疫治療時長為2年；LS-SCLC患者cCRT后接受免疫鞏固治療的其他Ⅲ期研究也正在進(jìn)行(NCT06095583,NCT05623267),期臨床問題18準(zhǔn)放化療的基礎(chǔ)上應(yīng)用免疫鞏固治療(推薦等級：強(qiáng)，證據(jù)級別：3類證不耐受手術(shù)的T1～2NO期SCLC患者的標(biāo)準(zhǔn)治療為同步或序貫放化療。多項探索放化療±免疫治療用于LS-SCLC的臨床研究中均納入部分不耐受手術(shù)的T1～2NO期患者。在評估cCRT+度伐利尤單抗對比cCRT治療LS-SCLC的Ⅲ期臨床研究ADRIAITC(n=530)中，分別入組了3.5%的I期(T1NO及部分T2aNO期)和9%的Ⅱ期(部分T2bNO期)患者；亞組分析顯示，放化療+度伐利尤單對比單純放化療I/Ⅱ期患者有獲益趨勢(PFSHR=0.71,95%CI:0.35～1.42,OSHR=0.92,95%CI:臨床問題19患者積極參與相關(guān)臨床研究(推薦等級：強(qiáng)，證據(jù)級別：3類證據(jù))。LS-SCLC化放療中免疫治療介入時機(jī)是優(yōu)化放療聯(lián)合免疫治療策略以降低放療相關(guān)不良反應(yīng)的臨床需求，而先進(jìn)行免疫+化療誘導(dǎo)治療，有合cCRT治療LS-SCLC的Ⅲ期臨床研究中，患者首先接受2周期阿得貝利單抗+化療誘導(dǎo)治療，在第3周期時聯(lián)用放療，繼續(xù)治療2周期后接受阿得貝利單抗鞏固治療，研究在安全性導(dǎo)入階段共納入28例患者，中位PFS為17.9個月，中位OS尚未達(dá)到，2年總生存率為64.3%;27例患者(96.4%)出現(xiàn)≥3級治療相關(guān)不良事件，其中發(fā)生率≥10%的不良事件均為血液學(xué)不良反應(yīng)；4例(14.3%)患者發(fā)生治療相關(guān)肺炎，均為2級。一項隨機(jī)對照Ⅱ期研究納入了40例LS-SCLC患者，試驗(yàn)組接受卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療誘導(dǎo)治療，隨后進(jìn)行cCRT及卡瑞利珠單抗鞏固治療，對照組接受標(biāo)準(zhǔn)放化療，結(jié)果顯示，聯(lián)合免明顯增加不良反應(yīng)(試驗(yàn)組和對照組3～4級治療相關(guān)不良事件發(fā)生率為分別為58.8%和52.9%,3級肺炎發(fā)生率均為5.9%);療效方面顯示出初步的治療療效(試驗(yàn)組1年無進(jìn)展生存率為54.5%,對照組為44.4%)。在LS-SCLC中探索化免誘導(dǎo)后序貫同步化放療±免疫鞏固的治療模式的NCTO4691063,NCT04624204,NCT03811002),化免誘導(dǎo)后序貫學(xué)證據(jù)驗(yàn)證，推薦LS-SCLC患者積極參與相關(guān)臨床研究。臨床問題20廣泛期小細(xì)胞肺癌(extensive-stagesmall估可聯(lián)合使用胸部放療，但缺乏高級別循證醫(yī)證(推薦等級：強(qiáng)，證據(jù)級別：3類證據(jù))。2.MATCH研究和LEAD研究均為多利珠單抗和度伐利尤單抗聯(lián)合EP方案(依托泊苷及卡鉑)化療同步聯(lián)合低劑量胸部放療(15Gy/分5次完成)一線治療ES-SCLC的療效和安全性，兩項研究均選擇了在化免聯(lián)合第1個周期第1～5天進(jìn)行同步低劑量放療(15Gy/分5次完成)。MACTH研究共納入56例ES-SCLC患者，確認(rèn)的ORR為87.5%,中位PFS為6.9個月(95%CI:5.4～9.3個月),12個月無進(jìn)展生存率為27.7%,中位OS未達(dá)到，12個月總生存率為71.9%,整體安全性良好，僅觀察到1例5級不良事件(感染性肺炎和肺栓塞)和1例1級放射性肺炎。LEAD研究納入30例患者，ORR為87.6%,中位PFS為8.3個月，12個月無進(jìn)展生存率為40.00%,中位OS未達(dá)到，12個月總生存率為65.94%。整體安全性良好，1例患者發(fā)生2級間質(zhì)性肺病。Ⅲ期臨床研究TRIPLEX(NCT05223647)也正在探索于免疫+化療誘導(dǎo)階段介入放療的效果，研和第3周期期間，聯(lián)合使用胸部放療(30Gy/分10次完成),誘導(dǎo)治療果顯示，入組40例患者，化免誘導(dǎo)2周期后，第3周期聯(lián)合大分割放療 (大分割放療30～45Gy/分10～15次完成),4周期化免治療結(jié)束后進(jìn)行阿替利珠單抗單藥維持治療，確認(rèn)的ORR為72.7%,中位PFS為8.6個月，12個月時的無進(jìn)展生存率為27.5%;整體安全性可耐受，3~4級治療期間的不良事件發(fā)生率為22.5%,未觀察到5級不良事件。ES-SCLC-1st-IIT-SHR1316-CRT研究提示，一線免疫聯(lián)合化療后免疫單藥維持階段聯(lián)合胸部放療可明顯提升患者的PFS和OS。入組患者67例患者接受阿得貝利單抗+EP(依托泊苷聯(lián)合順鉑)/EC(依托泊苷聯(lián)合卡鉑)治療，未進(jìn)展者接受阿得貝利單抗加胸部放療(≥3Gy每次，共10次或≥2Gy每次，共25次),隨后進(jìn)行阿得貝利單抗維持治療。其中45例患者按計劃接受了序貫放療，患者的OS為21.4個月，PFS為10.1個月，ORR為71.6%(48/67)。3級及以上肺炎發(fā)生率為6%(4/67),未出現(xiàn)與治療相關(guān)的死亡。RAPTOR是一項正在進(jìn)行中的探索在免疫+化療基礎(chǔ)上，免疫單藥維持階段聯(lián)合胸部放療治療一線ES-SCLC療效和安全性的Ⅲ期臨床研究(NCT4402788),納入阿替利珠單抗+化療治療4~6周期后未進(jìn)展的ES-SCLC患者，試驗(yàn)組接受阿替利珠單抗聯(lián)合胸部放療，對照組僅接受阿替利珠單抗治療，目前研究日公布。肺炎。目前基于有限的臨床數(shù)據(jù)，難以確定ES-SCLC的適當(dāng)放療劑量。臨床問題21共識意見：LS-SCLC患者推薦在化免系統(tǒng)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合PCI;ES-SCLC患者PCI應(yīng)用的價值有待進(jìn)一步驗(yàn)證(推薦等級：強(qiáng)，證據(jù)級別：LS-SCLC1類證據(jù)，ES-SCLC3類證據(jù))。1.LS-SCLC:Ⅲ期臨床研究ADRIATIC結(jié)果數(shù)據(jù)亞組分析顯示，度伐利尤單抗組接受PCI對比未接受PCI,OS:未達(dá)到和37.3個月，PFS:28.2和9.1個月；安慰劑組接受PCI對比未接受PCI,中位OS為42.5和24.1個月，PFS為13.0和7.4個月。無論在度伐利尤單抗組或安慰以決定是否進(jìn)行PCI或僅進(jìn)行MRI監(jiān)測。對同時進(jìn)行的化療免疫療法有反應(yīng)、沒有腦轉(zhuǎn)移且一般狀況良好的患者，應(yīng)考慮進(jìn)行PCI。推薦PCI劑量為25Gy分10次給予，20Gy分5次是另一種選擇。目前對于接受免疫治療的患者使用PCI的證據(jù)有限，在IMpower133試驗(yàn)中，完成同步化療免疫治療后，10.9%的患者接受了PCI,不良事件并未明顯增加。臨床問題22:放療聯(lián)合免疫治療的安全性特征如何?放療聯(lián)合免疫是否共識意見：免疫聯(lián)合放療在肺癌患者中整體安全可控，聯(lián)合治療并未增加整體安全性風(fēng)險。但部分不良反應(yīng)與放級別：1類證據(jù))。(95.5%),但并未增加整體安全性風(fēng)險且大多數(shù)不良反應(yīng)為1～2級。常見的任意級別不良事件分別為疲勞(49.7%)、咳嗽(43.3%)、呼吸困難(34.1%)、肺炎(23%)、惡心(29.1%)、腹瀉(15.8%)、皮疹(13.4%)、皮炎(11.2%)、瘙癢(12.4%)和甲狀腺炎(9.4%)?！?級不良事件總體發(fā)生率為30%左右，其中肺炎是最常見的高級別不良反應(yīng)(3.8%)和5級不良反應(yīng)(0.6%)。雖然心臟不良反應(yīng)發(fā)生率較低 (0～5%),3～5級不良反應(yīng)為0～2.7%,但死亡率高。呼吸系統(tǒng)和心GEMSTONE-301研究顯示，對于Ⅲ期不可切除NSCLC,同步或序貫放化療后，免疫維持組3～4級不良反應(yīng)發(fā)生率及因不良反應(yīng)導(dǎo)致治療中斷率均高于對照組。在晚期NSCLC中，免疫聯(lián)合放療的短期安全性似乎可總體發(fā)生率、3～4級全因不良事件發(fā)生率均基本相當(dāng)，兩組各級別肺炎/放射性肺炎及3～4級肺炎/放射性肺炎發(fā)生率相近。在放療的劑量和分割組(50Gy/分4次完成)和傳統(tǒng)放療組(45Gy/分15次完成)不良反應(yīng)發(fā)生率差異并無統(tǒng)計學(xué)意義，但SBRT組高級別不良反應(yīng)發(fā)生率更低。臨床問題23共識意見：對于局部晚期NSCLC、晚期NSCLC及SCLC,治療的主薦等級：強(qiáng)，證據(jù)級別：2類證據(jù))。研究顯示，當(dāng)聯(lián)合胸部放療時，PD-1和PD-L1抑制劑之間沒有顯著差異。而與PD-1或PD-L1單藥治療相比，放療聯(lián)合PD-1或PD-L1抑制劑與較高的肺炎發(fā)生率相關(guān)。雖然ICI與胸部放療均參與了肺炎的發(fā)生和發(fā)展，但是胸部放療主導(dǎo)了DNA損傷、隨后的炎癥反應(yīng)和正常肺組織自身免疫性疾病及合并肺基礎(chǔ)疾病(慢性阻塞性肺疾病/間質(zhì)性肺疾病/肺氣腫等)與放療或免疫治療或放免聯(lián)合治療所致肺不良反應(yīng)的發(fā)生密切相放療技術(shù)，放療劑量和分次，放療劑量學(xué)參數(shù)加嚴(yán)格控制肺的照射劑量限制，確保聯(lián)合治療相關(guān)的風(fēng)險因素包括PD-L1的表達(dá)、免疫藥物種類、免疫藥物聯(lián)合治療方式、放療免疫聯(lián)合方式、結(jié)合的時機(jī)等。臨床問題24共識意見：目前沒有充足的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)對比同步對比序貫放療聯(lián)合更高，遠(yuǎn)期不良反應(yīng)的發(fā)生有待進(jìn)一步研究(推薦等級：強(qiáng)，證據(jù)級別：2類證據(jù))。會引起不同的不良反應(yīng)，尤其是在肺組織。一項序貫治療的患者相比，接受同步治療的患者所有級別的肺炎發(fā)生率略高，但這種差異無統(tǒng)計學(xué)意義(分別為25.8%和21.3%,P=0.66);其他呼吸系統(tǒng)不良事件(包括咳嗽和呼吸困難)的發(fā)生率同步治療組也較高；高義。PACIFIC研究中放療序貫免疫3/4級的不良反應(yīng)發(fā)生率為29.9%,最常見的3/4級不良反應(yīng)為肺炎，發(fā)生率4.4%,因?yàn)椴涣挤磻?yīng)而停用研究藥物的患者占15.4%。而在PACIFIC-2研究中放療同步免疫治療，3/4級不良反應(yīng)發(fā)生率為53.4%,≥3級肺炎發(fā)生率4.6%,因?yàn)椴涣挤磻?yīng)而停用研究藥物的患者占25.6%,在數(shù)值上高于PACIFIC研究。同時，我們也看到PACIFIC-2研究中納入了一部分高齡患者，這部分患者對安全研究在不要求記錄12和18個差異(分別為4.6%和0.9%)。因此序貫治療并不能完全避免重疊不良反臨床問題25接受胸部放療(常規(guī)分割或大分割)聯(lián)合免疫治療的患者，需要關(guān)注哪些安全性風(fēng)險?如何鑒別與處理?(心臟不良反應(yīng)，肺不良反應(yīng)，放射性肺炎和免疫肺炎的鑒別處理)共識意見：免疫聯(lián)合放療在肺癌患者中整體安全可