第十三章心血管藥物下第一頁，共44頁。優(yōu)選第十三章心血管藥物下2第二頁，共44頁。ABCDE第三頁，共44頁。

第五節(jié)

血脂調(diào)節(jié)藥

PlasmaLipidsRegulators

第四頁，共44頁。血脂（Blood-Lipid）血脂是血液中所含有的脂質(zhì)成分的總稱如膽固醇、甘油三酯、磷脂、脂肪酸等，但可引起動脈粥樣硬化的脂質(zhì)主要是膽固醇和甘油三酯結(jié)合成脂蛋白于血液中運轉(zhuǎn)A4mLsampleofhyperlipidemicbloodwithlipidsseparatedintothetopfraction第五頁，共44頁。與載脂蛋白所形成脂蛋白

乳糜微粒（CM）極低密度脂蛋白（VLDL）低密度脂蛋白（LDL）高密度脂蛋白（HDL）預(yù)防高脂血癥引起高脂血癥第六頁，共44頁。高脂血癥高脂血癥

空腹血清總膽固醇>572毫摩爾/升

血清甘油三酯>1.70毫摩爾/升

加速動脈粥樣硬化的因素脂質(zhì)代謝紊亂、高血壓、肥胖、血小板功能亢進心腦血管病的主要病理基礎(chǔ)第七頁，共44頁。

調(diào)血脂的重要性

調(diào)整血液脂蛋白比例，消除動脈粥樣硬化是治療心腦血管疾病的重要手段第八頁，共44頁。調(diào)血脂藥物分類降低膽固醇和低密度脂蛋白的藥物羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑洛伐他丁膽汁酸結(jié)合樹脂（促進膽酸排出）降膽寧植物固醇類（與膽固醇競爭吸收位置）β-谷固醇降低甘油三酯和極低密度脂蛋白的藥物

煙酸類煙酸苯氧乙酸類吉非羅齊第九頁，共44頁。重點藥物一、他汀類(羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑)

–洛伐他汀阿托伐他汀二、苯氧烷酸類藥物

–吉非羅齊三、煙酸及其衍生物

–煙酸第十頁，共44頁。一、羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑內(nèi)源性膽固醇由乙酸在肝細(xì)胞質(zhì)中合成3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶為該過程中的限速酶，抑制該酶能有效降低內(nèi)源性膽固醇HMG-CoA還原酶抑制劑現(xiàn)已是臨床上一線的降膽固醇藥物第十一頁，共44頁。HMG-CoA還原酶抑制劑體內(nèi)膽固醇的合成HMG-CoA還原酶第十二頁，共44頁。1976年日本科學(xué)家從桔青霉菌的培養(yǎng)提取物中發(fā)現(xiàn)了康帕定（Compactin）及美伐他汀（Mevastatin)抑制HMGCoA還原酶，能明顯降低血漿膽固醇美伐他汀（Mevastatin）發(fā)現(xiàn)第十三頁，共44頁。后來又從紅曲霉素，土曲霉素培養(yǎng)液發(fā)現(xiàn)了Lovastatin默克公司開發(fā)的洛伐他汀Lovastatin，87年首次在美國上市，為第一個上市的他汀類藥物第一代他汀類藥物第十四頁，共44頁。HMG-CoA還原酶抑制劑的結(jié)構(gòu)特點三部分組成

內(nèi)酯環(huán)

氫化萘環(huán)

中間鏈洛伐他汀→活性必需

→α位通常連有酯基

→乙基或乙烯基第十五頁，共44頁。結(jié)晶固體在貯存過程其六元內(nèi)酯環(huán)上羥基發(fā)生氧化反應(yīng),生成二酮吡喃衍生物內(nèi)酯環(huán)能迅速水解產(chǎn)物β-羥基酸，為較穩(wěn)定化合物水解反應(yīng)伴隨的副反應(yīng)則較少洛伐他汀理化性質(zhì)

第十六頁，共44頁。體內(nèi)活化Lovastatin是前藥在體內(nèi)水解為羥基酸衍生物成為HMG-CoA還原酶的有效抑制劑第十七頁，共44頁。代謝第十八頁，共44頁。藥理作用可競爭性抑制HMG-CoA還原酶使內(nèi)源性膽固醇合成受阻–選擇性高–能顯著降低LDL水平–并能提高血漿中HDL水平第十九頁，共44頁。辛伐他汀Simvastatin半合成品Lovastatin的甲基化衍生物降脂作用比Lovastatin強一倍辛伐他汀第二代他汀類藥物洛伐他汀第二十頁，共44頁。普伐他汀Mevastatin的開環(huán)代謝物，用其鈉鹽半合成品適合于原發(fā)性及繼發(fā)性高膽固醇血癥美伐他汀普伐他汀第二代他汀類藥物第二十一頁，共44頁。因毒性太大，引起橫紋肌溶解，已被FDA撤銷西立伐他汀Cerivastatin第三代他汀類藥物全合成品第二十二頁，共44頁。Atorvastatin，多取代吡咯衍生物全合成品，用其鈣鹽輝瑞公司開發(fā)，97年在英國上市，2000年的年銷售額50億美元，2006年的年銷售額達(dá)137億美元，位居他汀類榜首阿托伐他汀鈣第三代他汀類藥物第二十三頁，共44頁。結(jié)構(gòu)與命名通用名:阿托伐他汀鈣商品名:立普妥(Lipiotr)，阿樂(北京紅惠)化學(xué)名：[R,(R﹡,R﹡)]-7-[2-(4-氟苯基)-3-苯基-4-(苯胺基甲?；?-5-異丙基-吡咯-1-基]-3,5-二羥基庚酸鈣第二十四頁，共44頁。阿托伐他汀鈣臨床應(yīng)用阿托伐他汀鈣被認(rèn)為是至今最好的調(diào)血脂藥物之一降低LDL膽固醇治療方面優(yōu)于其它他汀類藥物，療效比普伐他汀療效高47%；而且不良反應(yīng)較少，與辛伐他汀相比要低24%。唯一被證明減少心血管事件優(yōu)于血管重建術(shù)的調(diào)脂藥物對骨質(zhì)疏松癥、老年癡呆癥、心臟病、器官移植、中風(fēng)和糖尿病都有一定的療效。第二十五頁，共44頁。阿托伐他汀鈣的專利狀況阿托伐他汀具有歐洲專利，專利號EP0409281，2011年到期；美國專利，專利號US4681893本品為1999年批準(zhǔn)的二類新藥在中國有一系列晶型專利，CN96195564.3、CN96195632.1、CN200480026975.6、CN02813022.7第二十六頁，共44頁。世界上最暢銷的藥是輝瑞公司的降膽固醇藥阿托伐他?。╝torvastatin，立普妥，Lipitor）這只由前華納-蘭伯特科學(xué)家20多年前研發(fā)的“重磅之王”，是醫(yī)藥界的商業(yè)奇跡，先后為輝瑞帶來了1000多億美元的銷售額。他汀類藥是占中國調(diào)血脂市場份額最大的藥品類別之一，擁有非常廣闊的市場空間市場前景第二十七頁，共44頁。第二十八頁，共44頁?！俺壦　逼シニ♀}瑞舒伐他汀鈣第二十九頁，共44頁。他汀類藥物構(gòu)效關(guān)系第三十頁，共44頁。第三十一頁，共44頁。第三十二頁，共44頁。二、降低甘油三酯和極低密度脂蛋白的藥物

–苯氧乙酸類:吉非貝齊–煙酸類第三十三頁，共44頁。一、苯氧乙酸類

吉非貝齊吉非羅齊Gemfibrozil第三十四頁，共44頁。1、結(jié)構(gòu)與化學(xué)名2，2-二甲基-5-（2，5-二甲基苯氧基）戊酸5-(2,5-Dimethylphenoxy)-2,2-dimethylpentanoicacid吉非貝齊第三十五頁，共44頁。結(jié)構(gòu)特點羧基藥物降脂活性作用的必要條件戊酸的衍生物芳基脂肪酸第三十六頁，共44頁。2、發(fā)現(xiàn)膽固醇在體內(nèi)的生物合成以乙酸為起始原料利用乙酸衍生物，干擾膽固醇的生物合成以達(dá)到降低膽固醇的目的最終發(fā)現(xiàn)苯氧乙酸衍生物，對動物和人均有降低膽固醇合成作用第三十七頁，共44頁。對數(shù)百個芳氧乙酸衍生物進行篩選作用最為顯著的是Clofibrate不良反應(yīng)較多長期使用后因膽結(jié)石造成的死亡率已超過改善冠心病的病死率目前臨床上已比較少用

氯貝丁酯2、發(fā)現(xiàn)第三十八頁，共44頁。評價了數(shù)以百計的結(jié)構(gòu)相似的苯氧基烷酸類衍生物；應(yīng)用于臨床的約30個Gemfibrozil代表非鹵代的苯氧戊酸衍生物能降低甘油三酯、VLDL、LDL的同時，還能升高HDL。2、發(fā)現(xiàn)第三十九頁，共44頁。白色蠟狀結(jié)晶性固體，mp.61～63℃。幾乎不溶于水和酸性溶液，室溫穩(wěn)定。

3、理化性質(zhì)第四十頁，共44頁。4、合成丙二酸二乙酯合成法第四十一頁，共44頁。