肝臟生化本第一頁，共80頁。ArchitectureoftheliverLiverofasheep:(1)rightlobe,(2)leftlobe,(3)caudatelobe,(4)quadratelobe,(5)hepaticarteryandportalvein（門靜脈）,(6)hepaticlymphnodes,(7)gallbladder（膽囊）.第二頁，共80頁。75%25%肝具有肝動脈和門靜脈雙重血液供應;肝存在肝靜脈和膽道系統(tǒng)雙重輸出通道;肝細胞含有豐富的細胞器如內質網(wǎng)、線粒體、溶酶體、過氧化物酶體等和豐富的酶體系，有些甚至是肝所獨有的。第三頁，共80頁。Metabolicfunctionsoftheliver第四頁，共80頁。MetabolicFunctionsoftheLiver

Hepatocytesaremetabolicsuper-achieversinthebody.

Ifyouhavetakenacourseinbiochemistry,youprobablyspentmostofthatclassstudyingmetabolicpathwaysoftheliver.第五頁，共80頁。肝硬化與肝臟代謝白蛋白

維生素K

腹水消化道出血第六頁，共80頁。肝性腦病

血氨

蜘蛛痣

雌激素第七頁，共80頁。非營養(yǎng)物質External（外源性）:藥物、食品添加劑、環(huán)境中的化學物質Internal（內源性）:激素、神經(jīng)遞質等

第八頁，共80頁。非營養(yǎng)物質排出的前提生物活性（藥物、激素）毒性脂溶性不能排出

滅活無毒性水溶性，可隨膽汁或尿液排出生物轉化第九頁，共80頁。Biotransformation----生物轉化機體對內、外源性的非營養(yǎng)物質進行代謝轉變，使其水溶性)提高，極性增強，易于通過膽汁或尿液排出體外的過程稱為生物轉化。

第十頁，共80頁。肝的生物轉化作用≠解毒作用（detoxification）第十一頁，共80頁。生物轉化的方式PhaseI（第一相）--通過化學反應使非極性基團變成極性基團PhaseII（第二相）--直接把非極性基團與極性基團相連第十二頁，共80頁。第十三頁，共80頁。第十四頁，共80頁。第十五頁，共80頁。生物轉化的反應第I相:oxidation（氧化反應）reduction（還原反應）hydrolysis（水解反應）第II相:conjugationreactions（結合反應）第十六頁，共80頁。Monooxygenases（加單氧酶）Monoamineoxidase（單胺氧化酶）Alcoholdehydrogenase（醇脫氫酶）Aldehydedehydrogenase（醛脫氫酶）PhaseI–Oxidization(氧化反應)RH+O2+NADPH+H+ROH+NADP++H2O加單氧酶RCH2NH2+O2+H2O2RCHO+NH3+H2O單胺氧化酶RCH2OH+NAD+RCHO+NADH+H+醇脫氫酶RCHO+NAD++H2ORCOOH+NADH+H+醛脫氫酶第十七頁，共80頁。Monooxygenases（加單氧酶）部位：微粒體(microsomes)構成：細胞色素P450(血紅素蛋白)---cytochrome450NADPH-細胞色素P450還原酶(以FAD為輔基的酶)催化反應：催化氧分子中的一個氧原子加到許多脂溶性底物中形成羥化物或環(huán)氧化物別名：羥化酶或混合功能氧化酶(mixedfunctionoxidase,MFO)苯胺對氨基苯酚第十八頁，共80頁。增加藥物或毒物的水溶性，有利于排泄參與體內許多重要物質的羥化過程維生素D3羥化成為具有生物學活性的維生素1,25-(OH)2D3膽汁酸(bileacids)和類固醇激素(steroidhormone)合成過程中的羥化作用第十九頁，共80頁。黃曲霉素B1

黃曲霉素2,3環(huán)氧化物鳥嘌呤DNA突變原發(fā)性肝癌黃曲霉素

B1經(jīng)加單氧酶作用生成致癌物質!!

加單氧酶結合導致引起FlavacinEpoxyflavacinDNA-Guanine第二十頁，共80頁。Monoamineoxidase（單胺氧化酶）部位：線粒體(mitochondria)催化反應：胺類(amine)物質氧化脫氨基生成相應的醛類RCH2NH2+O2+H2O2RCHO+NH3+H2O單胺氧化氧酶第二十一頁，共80頁。AlchoholbiotransformationADH-AlcoholdehydrogenaseALDH-Acetaldehydedehydrogenase乙酸乙醛乙醇Dehydrogenase(脫氫酶)Alcoholdehydrogenase（醇脫氫酶）Aldehydedehydrogenase（醛脫氫酶）部位：細胞質(cytosol)催化反應：醇(-OH)脫氫為醛(-CHO)

醛脫氫為酸(-COOH)第二十二頁，共80頁。PhaseI&PhaseIIReactionsPhaseI:Oxidation（氧化反應）Reduction（還原反應）Hydrolysis（水解反應）PhaseII:Conjugationreactions（結合反應）第二十三頁，共80頁。PhaseI-Reduction(還原反應)?Nitroreductases（硝基還原酶）?Azoreductase（偶氮還原酶）部位：微粒體(microsomes)催化反應：硝基(nitro-)或偶氮(azo-)化合物加氫(NADH/NADPH)成為胺類第二十四頁，共80頁。硝基化合物:食品防腐劑、工業(yè)試劑等偶氮化合物:食品色素、化妝品、紡織印刷工業(yè)前致癌物??！Procarcinogen??！第二十五頁，共80頁。蘇丹紅(Suden)----致癌的紅色素！??！親脂性偶氮化合物蘇丹紅1號：1-苯基偶氮-2-萘酚蘇丹紅2號：1-[(2,4-二甲基苯)偶氮]-2-萘酚蘇丹紅3號：1-[4-(苯基偶氮)苯基]偶氮-2-萘酚蘇丹紅4號：1-2-甲基-4-[(2-甲基苯)偶氮]苯基偶氮-2-萘酚第二十六頁，共80頁。PhaseI&PhaseIIReactionsPhaseI:Oxidation（氧化反應）Reduction（還原反應）Hydrolysis（水解反應）PhaseII:Conjugationreactions（結合反應）第二十七頁，共80頁。PhaseI-HydrolysisReactions(水解反應)?Esterases（酯酶）——酯鍵?Amidases（酰胺酶）——酰胺鍵?Glucosidase（糖苷酶）——糖苷鍵R1C-OR2+H2OR1COOH+R2OH=O酯酶R1C-NHR2+H2OR1COOH+R2NH2=O酰胺酶糖苷酶Glucose第二十八頁，共80頁。PhaseI&PhaseIIReactionsPhaseI:Oxidation（氧化反應）Reduction（還原反應）Hydrolysis（水解反應）PhaseII:Conjugationreactions（結合反應）第二十九頁，共80頁。PhaseII–結合反應凡含有羥基(hydroxygroup)、羧基(carboxylgroup)或氨基(aminogroup)的藥物、毒物或激素等均可發(fā)生結合反應。葡糖醛酸(glycuronicacid)硫酸(sulfate)乙酰基(acetylgroup)谷胱甘肽(glutathione)

甲基(methylgroup)甘氨酸(glycine)

結合對象：結合物：第三十頁，共80頁。葡糖醛酸結合是最重要、最普遍的結合反應葡糖醛酸基的直接供體2NAD+2NADH+2H+UDPG脫氫酶——尿苷二磷酸葡糖醛酸(UDPGA)第三十一頁，共80頁。葡糖醛酸基轉移酶(UDP-glucuronyltransferase,UGT)第三十二頁，共80頁。硫酸結合也是常見的結合反應硫酸供體：3′-磷酸腺苷-5′-磷酸硫酸(PAPS)催化酶：硫酸轉移酶(sulfatetransferase)雌酮＋PAPS+PAP雌酮硫酸酯第三十三頁，共80頁。主要轉化對象：芳香胺類(arylamine)

乙?；悄承┖贩菭I養(yǎng)物質的重要轉化方式催化酶：乙酰基轉移酶(acetyltransferase)isoniazidesulfanilamide第三十四頁，共80頁。谷胱甘肽結合結合對象：鹵代（halogeno-)、環(huán)氧化物(epoxy)催化酶：谷胱甘肽S-轉移酶(glutathioneS-transferase,GST)第三十五頁，共80頁。甲基化是代謝內源化合物的重要反應５.甲基供體：S-腺苷甲硫氨酸(SAM)(S-adenosinemethionine)Pyrocatechin第三十六頁，共80頁。甘氨酸主要參與含羧基異源物的結合轉化結合對象：含羧基化合物6.第三十七頁，共80頁。葡萄糖醛酸硫酸谷胱甘肽(GSH)甘氨酸甲基乙?；wUDPGAPAPS-----------SAM乙酰輔酶A轉化對象最常見最多-----鹵代、環(huán)氧化物羧基異源物內源化合物芳香胺類第三十八頁，共80頁。多環(huán)芳烴的生物轉化過程煤,石油,木材,煙草,有機高分子化合物等有機物不完全燃燒時產(chǎn)生的揮發(fā)性碳氫化合物PAH;polycyclicaromatichydrocarbon

第三十九頁，共80頁。阿司匹林的生物轉化阿司匹林

水楊酸

乙酰水楊酸

羥基水楊酸UDP結合PhaseIPhaseII尿液排出第四十頁，共80頁。生物轉化反應的特點轉化反應的連續(xù)性:

一種物質在體內的轉化往往同時或先后發(fā)生多種反應，產(chǎn)生多種產(chǎn)物。反應類型的多樣性:

同一種或同一類物質在體內也可進行多種不同反應。解毒與致毒的雙重性:

一種物質經(jīng)過一定的轉化后，其毒性可能減弱（解毒）,也可能增強（致毒）！第四十一頁，共80頁。第四十二頁，共80頁。生物轉化的影響因素年齡：兒童及老年人用藥需慎重性別：酒精代謝的性別差異營養(yǎng)：營養(yǎng)不良對生物轉化的抑制疾病：肝腎疾病患者用藥需慎重遺傳：藥物代謝的個體差異藥物：藥物間相互作用…………第四十三頁，共80頁。Alcoholflushreaction(AsianFlush,OrientalFlush,RussianGlowortheLashRash)乙醇代謝中的遺傳因素第四十四頁，共80頁。Bileandbileduct（膽汁和膽管）Secretedbyliver-Hepaticbile（肝膽汁）Concentratedbygallbladder-Bladderbile（膽囊膽汁）膽汁組成:H2O,ions,bileacid(膽汁酸),bilepigment（膽色素）,fattyacid,cholesterol,lecithin（卵磷脂）etc.,butnoenzyme膽者，中精之府內藏清凈之液，即膽汁，膽汁有助于飲食物的消化。

第四十五頁，共80頁。膽汁與膽汁酸的代謝膽汁酸的代謝膽色素的代謝第四十六頁，共80頁。Bileacids（膽汁酸）存在于膽汁中的類固醇(steroid)有機酸由肝臟以膽固醇(cholesterol)為原料進行合成，成為游離膽汁酸游離膽汁酸合成后可與?；撬?taurine)或甘氨酸(glycine)結合成結合膽汁酸，水溶性增加，可形成膽鹽，隨膽汁排入腸道。肝臟合成的膽汁酸為初級膽汁酸(primarybileacid)膽固醇(27C)7α-羥化膽固醇游離膽汁酸(24C)7α-羥化酶(hydroxylase)-----keyenzyme

結合甘氨酸/?；撬峤Y合膽汁酸(24C)膽汁腸道肝臟——初級膽汁酸第四十七頁，共80頁。游離膽汁酸（兩種）（初級）膽酸CholicacidHCOOHOHOHOH312724鵝脫氧膽酸ChenodeoxycholicacidCheno-”goose”inGreekHCOOHOHOH312724第四十八頁，共80頁。結合膽汁酸（四種）（初級）?；悄懰酺aurocholicacidHCONHCH2CH2SO3HOHOHOH312724甘氨膽酸GlycocholicacidHCONHCH2COOHOHOHOH312724第四十九頁，共80頁。牛磺鵝脫氧膽酸TaurochenodeoxycholicacidHCONHCH2CH2SO3HOHOH312724甘氨鵝脫氧膽酸GlycochenodeoxycholicacidHCONHCH2COOHOHOH312724結合膽汁酸（四種）（初級）第五十頁，共80頁。次級膽汁酸(secondarybileacids)的生成初級膽汁酸進入腸道被腸道細菌脫氧成為次級膽汁酸膽固醇(27C)7α-羥化膽固醇游離膽汁酸(24C)7α-羥化酶(hydroxylase)-----keyenzyme

結合甘氨酸/牛磺酸結合膽汁酸(24C)肝臟——初級膽汁酸初級膽汁酸（結合/游離）次級膽汁酸（結合/游離）腸道細菌脫氧膽汁腸道——初級膽汁酸第五十一頁，共80頁。膽酸cholicacidHCOOHOHOHOH312724初級膽汁酸次級膽汁酸7α-羥基脫氧脫氧膽酸DeoxycholicacidHCOOHOHOH312724第五十二頁，共80頁。鵝脫氧膽酸chenodeoxycholicacidHCOOHOHOH312724初級膽汁酸次級膽汁酸7α-羥基脫氧石膽酸LithocholicacidHCOOHOH312724第五十三頁，共80頁。膽固醇7-a羥膽固醇7-a羥化酶一系列催化反應膽酸（3a,7a,12a羥化）鵝脫氧膽酸(3a,7a羥化)游離型初級輔酶A活化結合甘氨酸或牛磺酸甘氨/?；悄懰岣拾?牛磺鵝脫氧膽酸結合型初級溶解性增加膽鹽形成進入腸道被細菌水解膽酸鵝脫氧膽酸進一步被腸道細菌脫氧脫氧膽酸（3a,12a羥化）石膽酸(3a羥化)游離型次級結合甘氨酸或?；撬崴苄圆畈唤Y合多數(shù)排出甘氨/?；敲撗跄懰峤Y合型次級肝臟腸道釋放第五十四頁，共80頁。Classificationofbileacids初級膽汁酸(primarybileacid)次級膽汁酸(secondarybileacid)膽汁酸按來源分：游離膽汁酸(freebileacid)結合膽汁酸(conjugatedbileacid)膽汁酸按結構分：第五十五頁，共80頁。膽汁酸的作用促進脂類物質消化吸收膽汁酸為兼性分子促進脂類物質與消化酶的接觸——乳化作用肝功受損———厭油食第五十六頁，共80頁。甘氨膽酸的立體構型hydrophilichydrophobic第五十七頁，共80頁。膽汁酸的作用維持膽汁中膽固醇的溶解狀態(tài)以抑制膽固醇析出人體內約99%的膽固醇隨膽汁經(jīng)腸道排出體外，其中?以膽汁酸形式，?以直接形式排出體外。膽汁中的膽汁酸鹽與卵磷脂協(xié)同作用，使膽固醇分散形成可溶性微團，使之不易結晶沉淀而隨膽汁排泄。Cholesterolstone第五十八頁，共80頁。肝臟每日合成量：0.4-0.6g膽汁每日需要量：3-5g第五十九頁，共80頁。第六十頁，共80頁。EnterohepaticCycleofbileacids

(膽汁酸的腸肝循環(huán))膽汁酸隨膽汁排入腸腔后，約95%膽汁酸可經(jīng)門靜脈重吸收入肝，在肝內轉變?yōu)榻Y合膽汁酸,并與肝新合成的膽汁酸一道再次排入腸道，此循環(huán)過程稱膽汁酸的腸肝循環(huán)(enterohepaticcirculationofbileacid)。第六十一頁，共80頁。膽固醇7-a羥膽固醇7-a羥化酶一系列催化反應膽酸（3a,7a,12a羥化）鵝脫氧膽酸(3a,7a羥化)游離型初級輔酶A活化結合甘氨酸或?；撬岣拾??；悄懰岣拾??；蛆Z脫氧膽酸結合型初級溶解性增加膽鹽形成進入腸道被細菌水解膽酸鵝脫氧膽酸進一步被腸道細菌脫氧脫氧膽酸（3a,12a羥化）石膽酸(3a羥化)游離型次級結合甘氨酸或?；撬崴苄圆畈唤Y合多數(shù)排出甘氨/?；敲撗跄懰峤Y合型次級肝臟腸道重吸收釋放膽汁酸的腸肝循環(huán)第六十二頁，共80頁。膽色素代謝血紅素蛋白

Hemoglobin(血紅蛋白)Myoglobin（肌紅蛋白）Cytochrome（細胞色素）etc膽色素是血紅素代謝的產(chǎn)物（鐵卟啉化合物）膽色素Bilinogen（膽素原）Biliverdin（膽綠素）Bilirubin（膽紅素）

Bilin（膽素）膽色素中主要的色素是膽紅素，膽汁的顏色主要來自膽紅素血紅素第六十三頁，共80頁。Heme=Iron+porphrine(卟啉)第六十四頁，共80頁。Hemoglobin（血紅蛋白）Myoglobin（肌紅蛋白）Cytochrome（細胞色素）Peroxidatase（過氧化物酶）第六十五頁，共80頁。膽紅素的形成和轉運正在吞噬Anthrax（炭疽病毒）

的巨噬細胞衰老紅細胞單核吞噬系統(tǒng)細胞血紅蛋白肝細胞膽汁珠蛋白鐵膽紅素血紅素游離膽紅素葡萄糖醛酸結合膽紅素第六十六頁，共80頁。

膽紅素的生成過程:Hemebiliverdinbilirubin第六十七頁，共80頁。過多的游離膽紅素則可與腦部基底核的脂類結合，干擾腦的正常功能，稱為膽紅素腦病或核黃疸。第六十八頁，共80頁。血液中的膽紅素主要與清蛋白結合而運輸一方面增加了膽紅素的水溶性，提高了血漿對膽紅素的運輸能力；另一方面限制了它自由通透各種細胞膜，避免了它對組織細胞造成的毒性，起到暫時性的解毒作用。運輸形式：膽紅素-清蛋白復合體意義:第六十九頁，共80頁。膽紅素在肝細胞中轉變?yōu)榻Y合膽紅素并泌入膽小管（一）游離膽紅素可滲透肝細胞膜而被攝取膽紅素可以自由雙向通透肝血竇肝細胞膜表面進入肝細胞；膽紅素在胞漿與配體蛋白(Ｙ蛋白或Ｚ蛋白)結合，膽紅素-Y蛋白(為主)或膽紅素-Z蛋白形式將膽紅素攜帶至肝細胞滑面內質網(wǎng)。第七十頁，共80頁。膽紅素在內質網(wǎng)結合葡糖醛酸生成水溶性結合膽紅素

部位：滑面內網(wǎng)質(smoothER)反應：結合反應(主要結合