第五章病例對照研究第1頁，共84頁。第一節(jié)基本原理基本原理研究示意圖研究史第2頁，共84頁。

以確診患某種特定疾病的病人作為病例以不患該病但具有可比性的個(gè)體作為對照通過詢問、實(shí)驗(yàn)室檢查或復(fù)查病史，搜集既往危險(xiǎn)因素暴露史測量并比較兩組各因素的暴露比例，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)該因素與疾病之間是否存在統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)第一節(jié)基本原理一、基本原理第3頁，共84頁。病例對照研究特點(diǎn)

回顧性由果因研究觀察法不能驗(yàn)證病因第一節(jié)基本原理第4頁，共84頁。時(shí)間病例組對照組研究開始暴露暴露非暴露非暴露調(diào)查方向圖5-1病例對照研究示意圖（Greenberg2002）注：陰影區(qū)域代表暴露于所研究的危險(xiǎn)因素的研究對象第一節(jié)基本原理二、研究示意圖第5頁，共84頁。1843年Guy向統(tǒng)計(jì)學(xué)會報(bào)告-最早病例對照研究

分析職業(yè)暴露與肺結(jié)核發(fā)生的關(guān)系1844年Louis的著作最早出現(xiàn)病例對照研究的概念1926年LaneClaypon報(bào)告

生殖因素與乳腺癌關(guān)系的研究三、研究簡史第一節(jié)基本原理第6頁，共84頁。1947年Schreck和Lenowitz包皮環(huán)切和性衛(wèi)生與陰莖癌的關(guān)系1947年Hartwell輸血與肝炎關(guān)系的研究1950年Doll和Hill吸煙與肺癌的研究第一節(jié)基本原理第7頁，共84頁。20世紀(jì)60年代以來第一節(jié)基本原理孕婦服用反應(yīng)停（thalidomide）與嬰兒短肢畸形母親吸煙與先天性畸形早產(chǎn)兒吸入高濃度氧與晶體后纖維組織增生癥經(jīng)期使用月經(jīng)棉與中毒性休克綜合征小劑量電離輻射與白血病母親早孕期服用雌激素與少女陰道腺癌等之間的關(guān)系第8頁，共84頁。第二節(jié)研究類型病例與對照不匹配病例與對照匹配衍生的研究類型第9頁，共84頁。第二節(jié)研究類型一、病例與對照不匹配從設(shè)計(jì)所規(guī)定病例和對照人群中，分別抽取一定量的研究對象對照組人數(shù)≥病例組人數(shù)選擇對照沒有特殊規(guī)定第10頁，共84頁。第二節(jié)研究類型二、病例與對照匹配

匹配/配比(matching)要求對照在某些因素或特征上與病例保持一致目的對兩組進(jìn)行比較時(shí)排除匹配因素的干擾分類頻數(shù)匹配個(gè)體匹配第11頁，共84頁。第二節(jié)研究類型頻數(shù)匹配（又稱成組匹配）匹配因素所占的比例在對照組與病例組一致個(gè)體匹配

以病例和對照個(gè)體為單位進(jìn)行匹配第12頁，共84頁。第二節(jié)研究類型匹配法注意事項(xiàng)

慎重選擇匹配因素可疑病因不作為匹配因素比例一般為1:1，最多不超過1:4避免“匹配過度（overmatching）”

匹配的目的提高研究效率控制混雜因素的作用第13頁，共84頁。三、衍生的研究類型

巢式病例對照研究單純病例研究病例時(shí)間對照設(shè)計(jì)病例對照與隊(duì)列研究作為病因研究的主要方法，有其各自的優(yōu)勢與不足，而且這些優(yōu)勢與不足相互補(bǔ)充，因此，在實(shí)踐過程中產(chǎn)生了一些新的研究類型，結(jié)合使用這兩種方法，揚(yáng)長避短。病例-隊(duì)列研究病例交叉研究第二節(jié)研究類型第14頁，共84頁。巢式病例對照研究（nestedcasecontrolstudy）基本原理按隊(duì)列研究方式進(jìn)行選擇一隊(duì)列，收集基線資料，采集所研究的生物學(xué)標(biāo)志的組織或體液標(biāo)本儲存?zhèn)溆秒S訪隨訪到出現(xiàn)能滿足病例對照研究樣本量的病例數(shù)為止第二節(jié)研究類型第15頁，共84頁。匹配

按病例進(jìn)入隊(duì)列的時(shí)間、疾病出現(xiàn)時(shí)間與性別、年齡等匹配條件，從同一隊(duì)列選擇1個(gè)或數(shù)個(gè)非病例作對照，抽取病例與對照的基線資料并檢測收集的標(biāo)本資料處理

按匹配病例對照研究方法處理資料第16頁，共84頁。1992年Ross用巢式病例對照研究:①上海地區(qū)肝癌與尿中黃曲霉素生物學(xué)標(biāo)志關(guān)系②18244名中年男性隊(duì)列中發(fā)現(xiàn)22例肝癌③每例配5或10個(gè)對照檢測研究開始時(shí)的尿樣：發(fā)現(xiàn)黃曲霉素B1及其代謝產(chǎn)物和DNA加成物的OR值經(jīng)調(diào)整混雜因素后，為3.8(1.2～12.2)。黃曲霉素作為肝癌致病因素最直接的證據(jù)第二節(jié)研究類型第17頁，共84頁。病例-隊(duì)列研究（case-cohortstudy）基本原理研究開始時(shí)，在隊(duì)列中隨機(jī)選取一組樣本作為對照組觀察結(jié)束時(shí)，隊(duì)列中出現(xiàn)被研究疾病所有病例作病例組與隨機(jī)對照組進(jìn)行比較這種研究模式，可同時(shí)研究幾種疾病，不同疾病有不同病例組，但對照組都是同一組隨機(jī)樣本第二節(jié)研究類型第18頁，共84頁。病例--隊(duì)列與巢式病例對照研究的區(qū)別對照是隨機(jī)選取，不與病例進(jìn)行匹配隨機(jī)對照組中成員如發(fā)生被研究疾病，既為對照，又同時(shí)為病例1個(gè)隨機(jī)對照組可以同時(shí)和幾個(gè)病例組比較分析第二節(jié)研究類型第19頁，共84頁。病例--隊(duì)列與巢式病例對照研究的優(yōu)點(diǎn)

因果關(guān)系清楚資料可靠論證強(qiáng)度高省時(shí)省力省錢適合于分子流行病學(xué)研究第二節(jié)研究類型第20頁，共84頁。背景1994年P(guān)iegorseh、Begs等提出

遺傳與環(huán)境的關(guān)系交互作用病例對照研究和隊(duì)列研究的效率費(fèi)用

病例病例研究（casecasestudy）第二節(jié)研究類型應(yīng)用前提條件

在正常人群中基因型與環(huán)境暴露各自獨(dú)立發(fā)生所研究疾病為罕見病(此時(shí)可用OR來估計(jì)RR值)第21頁，共84頁。基本原理第二節(jié)研究類型第22頁，共84頁。第二節(jié)研究類型研究示意圖單純病例研究環(huán)境暴露基因型病人+-+-+-第23頁，共84頁。第二節(jié)研究類型OR=ad/bc當(dāng)ORge>1時(shí),有正相乘模型交互作用當(dāng)ORge=1時(shí),無相乘模型交互作用當(dāng)ORge<1時(shí),有負(fù)相乘模型交互作用E+E-G-G+badc表5-1環(huán)境暴露與基因型

第24頁，共84頁。解決問題1991年美國Maclure提出病例交叉設(shè)計(jì)日常生活中一些突發(fā)事件之后,常會伴隨某些結(jié)果的發(fā)生。究竟是這些突發(fā)事件導(dǎo)致了結(jié)果的發(fā)生,還是僅僅由于機(jī)會所致?

病例交叉研究(case-crossoverdesign)第二節(jié)研究類型第25頁，共84頁。暴露與某急性事件有關(guān)

比較相同研究對象暴露情況在急性事件發(fā)生前一段時(shí)間與未發(fā)生事件的某段時(shí)間基本原理第二節(jié)研究類型

如果暴露與少見的事件(或疾病)有關(guān),那么剛好在事件發(fā)生前一段時(shí)間內(nèi)的暴露頻率應(yīng)該高于更早時(shí)間內(nèi)的暴露頻率。第26頁，共84頁。研究對象

病例和對照,兩部分的信息均來自于同一個(gè)體"病例部分“危險(xiǎn)期,疾病或事件發(fā)生前的一段時(shí)間“對照部分”對照期,危險(xiǎn)期外特定的一段時(shí)間研究是對個(gè)體危險(xiǎn)期和對照期內(nèi)的暴露信息進(jìn)行比較第二節(jié)研究類型第27頁，共84頁。

例如據(jù)報(bào)道某種藥物可以引發(fā)猝死，如果該報(bào)道正確，則應(yīng)該可以觀察到服用此藥物后一段時(shí)間內(nèi)猝死增多，或者說在猝死前幾天或幾周內(nèi)應(yīng)有服藥增多的報(bào)道。第28頁，共84頁。第三節(jié)研究實(shí)例研究背景研究方法研究結(jié)果第29頁，共84頁。研究背景美國波士頓Vincent紀(jì)念醫(yī)院婦產(chǎn)科醫(yī)生Herbst發(fā)現(xiàn)

1966～1969年收治7例陰道腺癌患者年齡15～22歲過去年齡均大于25歲7例在15～22歲之間7例全是腺癌陰道癌占女性生殖系統(tǒng)癌的2%陰道腺癌僅占陰道癌的5%～10%，非常罕見第三節(jié)研究實(shí)例第30頁，共84頁。Herbst對陰道腺癌危險(xiǎn)因素進(jìn)行探索7例患者加上另一個(gè)醫(yī)院１例患者作為病例組每個(gè)病人配4個(gè)對照，共32個(gè)對照調(diào)查員用調(diào)查表對病例、對照與她們的母親進(jìn)行了調(diào)查，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理后的主要結(jié)果見表5-2研究方法第三節(jié)研究實(shí)例第31頁，共84頁。研究結(jié)果第三節(jié)研究實(shí)例第32頁，共84頁。第四節(jié)研究設(shè)計(jì)與實(shí)施研究步驟病例與對照的選擇樣本含量的估計(jì)資料的來源與收集方法第33頁，共84頁。一、研究步驟提出假設(shè)根據(jù)以往疾病分布的記錄或現(xiàn)況調(diào)查得到的結(jié)果，結(jié)合文獻(xiàn)資料，提出病因假設(shè)第四節(jié)研究設(shè)計(jì)與實(shí)施第34頁，共84頁。制定研究計(jì)劃選擇病例與對照比較的方法：用匹配或成組比較法，或兩者同時(shí)使用如用匹配法，需確定病例與對照的比例及匹配條件病例與對照的來源和選擇方法，病例的診斷方法樣本大小的估計(jì)根據(jù)病因假設(shè)與研究所具備的條件,確定調(diào)查因素的種類,數(shù)量及其檢測方法,并考慮調(diào)查因素中的混雜因素第四節(jié)研究設(shè)計(jì)與實(shí)施第35頁，共84頁。調(diào)查表的設(shè)計(jì)偏倚及質(zhì)量控制措施調(diào)查的實(shí)施與期中分析資料整理與分析的方法所需費(fèi)用的概算人員分工與需要的協(xié)作單位第四節(jié)研究設(shè)計(jì)與實(shí)施第36頁，共84頁。培訓(xùn)調(diào)查員與預(yù)調(diào)查實(shí)施調(diào)查資料的整理與分析提出研究報(bào)告第四節(jié)研究設(shè)計(jì)與實(shí)施第37頁，共84頁。

二、病例與對照的選擇

對照的選擇是整個(gè)研究的關(guān)鍵之一研究得出的結(jié)論是否可靠，首先要看對照的選擇是否合理。病例與對照選擇的基本原則：

代表性

選擇方法第四節(jié)研究設(shè)計(jì)與實(shí)施可比性抽樣匹配第38頁，共84頁。第四節(jié)研究設(shè)計(jì)與實(shí)施第39頁，共84頁。第四節(jié)研究設(shè)計(jì)與實(shí)施第40頁，共84頁。第四節(jié)研究設(shè)計(jì)與實(shí)施第41頁，共84頁。（一）病例的選擇選擇病例的要求診斷可靠使用金標(biāo)準(zhǔn)選擇確診的新病例第四節(jié)研究設(shè)計(jì)與實(shí)施回憶偏倚小代表性好容易合作被調(diào)查因素改變少第42頁，共84頁。來源

總體人群中全部病例或總體隨機(jī)樣本人群中全部

醫(yī)院住院或門診的病例第四節(jié)研究設(shè)計(jì)與實(shí)施代表性好工作開展比較困難耗費(fèi)人力物力病例比較合作資料易得到且比較可靠與對照的可比性好代表性差第43頁，共84頁。（二）對照的選擇

原則

候選對象必須來自于產(chǎn)生病例的總體意味著對照一旦發(fā)生所研究的疾病，就能成為病例組的研究對象。第四節(jié)研究設(shè)計(jì)與實(shí)施第44頁，共84頁。

對照與病例比較的方法成組比較法（groupcomparison）匹配法（matching）第四節(jié)研究設(shè)計(jì)與實(shí)施頻數(shù)匹配個(gè)體匹配第45頁，共84頁。來源

研究的總體人群或抽樣人群醫(yī)院中患有其它疾病的病人親屬、鄰居、同事、同學(xué)等第四節(jié)研究設(shè)計(jì)與實(shí)施第46頁，共84頁。三、樣本含量的估計(jì)有關(guān)參數(shù)人群中被研究因素的暴露率（exposurerate）RR的近似值OR值（查閱文獻(xiàn)或預(yù)調(diào)查獲得）α值把握度第四節(jié)研究設(shè)計(jì)與實(shí)施第47頁，共84頁。方法查表法公式法：求病例對照研究樣本含量的公式或近似公式第四節(jié)研究設(shè)計(jì)與實(shí)施暴露組患病率對照組患病率第48頁，共84頁。例：為研究某市肺癌與吸煙的關(guān)系，欲進(jìn)行一次病例對照研究。某市普通人群中吸煙率P0=30%OR=5.0α=0.05把握度＝0.90問需要多少病例與對照?第四節(jié)研究設(shè)計(jì)與實(shí)施第49頁，共84頁。α、β值查表，Zα為1.64，Zβ為1.28代入公式得：病例組與對照組，各需28人。如代入近似公式計(jì)算，所得結(jié)果與原公式很接近(n=29.5)第四節(jié)研究設(shè)計(jì)與實(shí)施第50頁，共84頁。病例組與對照組例數(shù)不等時(shí)的公式：病例數(shù):對照數(shù)=1:c對照組例數(shù)為c*n第四節(jié)研究設(shè)計(jì)與實(shí)施第51頁，共84頁。1:1匹配設(shè)計(jì)總對子數(shù)第四節(jié)研究設(shè)計(jì)與實(shí)施第52頁，共84頁。四、資料來源與收集方法

資料的收集在病例對照研究中十分重要方式方法不恰當(dāng)，收集的資料就不可靠統(tǒng)計(jì)處理無法糾正的系統(tǒng)誤差資料來源

醫(yī)院病案記錄疾病登記報(bào)告等摘錄致病因素?cái)?shù)據(jù)需檢測病人的標(biāo)本或環(huán)境獲得詢問調(diào)查獲得第四節(jié)研究設(shè)計(jì)與實(shí)施第53頁，共84頁。調(diào)查含義及遵循原則詢問調(diào)查是個(gè)十分復(fù)雜而又細(xì)致的工作調(diào)查是信息傳達(dá)、接受和反映的過程，是屬于行為科學(xué)的范疇。被調(diào)查者要通過感受、回憶、思維、聯(lián)想和反映等過程來回答問題從擬訂調(diào)查表開始到調(diào)查完成，不論哪一步不恰當(dāng)，都會產(chǎn)生偏倚第四節(jié)研究設(shè)計(jì)與實(shí)施第54頁，共84頁。調(diào)查表的設(shè)計(jì)需要多學(xué)科專家的參與（流行病學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)、心理學(xué)、社會學(xué)）調(diào)查實(shí)施前對調(diào)查員進(jìn)行細(xì)致而嚴(yán)格的培訓(xùn)編寫調(diào)查員手冊監(jiān)督與審查總之，調(diào)查員的素質(zhì)、調(diào)查的好壞是取得研究所需要的可靠資料的關(guān)鍵所在，應(yīng)十分重視。第四節(jié)研究設(shè)計(jì)與實(shí)施第55頁，共84頁。第五節(jié)資料的整理與分析均衡性檢驗(yàn)

成組比較法資料的分析1:1配對資料的分析混雜因素作用的估計(jì)與分層分析第56頁，共84頁。

一、均衡性檢驗(yàn)檢驗(yàn)兩組在研究因素以外其它主要特征有否可比性兩組間非研究因素均衡可比，才能認(rèn)為兩組暴露率差異與發(fā)病有關(guān)均衡性檢驗(yàn)，應(yīng)把兩組的這些特征逐一加以比較，必要時(shí)作顯著性檢驗(yàn)第五節(jié)資料的整理與分析第57頁，共84頁。二、成組比較法資料的分析

χ2檢驗(yàn)是檢驗(yàn)研究因素與疾病之間有否統(tǒng)計(jì)學(xué)聯(lián)系？可用傳統(tǒng)的四格表公式也可用Ｍantel-Haenszel(M-H)方法

第五節(jié)資料的整理與分析第58頁，共84頁。M-H法

第五節(jié)資料的整理與分析兩種方法計(jì)算結(jié)果一致，表明吸煙與食管癌有聯(lián)系，但聯(lián)系強(qiáng)度如何，要計(jì)算OR四格表法第59頁，共84頁。

OR計(jì)算與可信限的估計(jì)及意義

病例組中暴露人數(shù)與非暴露人數(shù)的比值除以對照組中暴露人數(shù)與非暴露人數(shù)的比值

第五節(jié)資料的整理與分析第60頁，共84頁。與RR一樣，優(yōu)勢比反映暴露者患某種疾病的危險(xiǎn)性較無暴露者高的程度。前提條件所研究疾病的發(fā)病率（死亡率）很低病例對照研究中所選擇的研究對象代表性好，則OR值就很接近甚至等于RR值第五節(jié)資料的整理與分析第61頁，共84頁。第五節(jié)資料的整理與分析結(jié)果表明吸煙者患食管癌的危險(xiǎn)性是不吸煙者的2.87倍，95%的可信范圍是在2.18～3.78之間第62頁，共84頁。

三、1:1配對資料的分析匹配資料是由病例與對照結(jié)合成對子，分析結(jié)果時(shí)不應(yīng)把對子拆開分析先將資料列成表5-4的格式注意表內(nèi)的數(shù)字a、b、c、d是病例與對照配成對的對子數(shù)第五節(jié)資料的整理與分析第63頁，共84頁。第五節(jié)資料的整理與分析第64頁，共84頁。食管癌發(fā)病因素的研究中發(fā)現(xiàn)，吸煙與發(fā)病有關(guān)，男性的資料歸納成表5-6第五節(jié)資料的整理與分析χ2=11.28,OR=4.33表明男性吸煙者患食管癌的危險(xiǎn)性是不吸煙者的4.3倍

OR95%可信限第65頁，共84頁。四、混雜因素作用的估計(jì)與分層分析

配比法分層分析第五節(jié)資料的整理與分析第66頁，共84頁。第五節(jié)資料的整理與分析表5－7第67頁，共84頁。按飲酒與否分層計(jì)算OR值第五節(jié)資料的整理與分析飲酒者中吸煙的OR(2.98)稍高于不分層OR(2.87)不飲酒者中吸煙的OR(1.67)卻低得很多表明飲酒是混雜因素，飲酒似可加強(qiáng)吸煙的作用按飲酒與食管癌的關(guān)系列表計(jì)算χ2=31.9,RR=2.29可見飲酒與食管癌有聯(lián)系第68頁，共84頁。進(jìn)行齊性檢驗(yàn)

齊性檢驗(yàn)合并χ２與OR值OR值無明顯差別，則飲酒是混雜因素合并OR值OR值有顯著差異，則飲酒是明顯混雜?合并OR值本例齊性檢驗(yàn)無顯著差異，計(jì)算合并OR與χ2第五節(jié)資料的整理與分析第69頁，共84頁。計(jì)算合并OR與χ2值公式（M-H法）：合并合并第五節(jié)資料的整理與分析第70頁，共84頁。第五節(jié)資料的整理與分析=37.74=2.42

經(jīng)飲酒分層調(diào)整后，吸煙的χ2與OR（即合并χ2與合并OR）雖較未調(diào)整的χ2(55.5)與OR(2.87)為低，但仍有一定強(qiáng)度與統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著性。吸煙與食管癌之間有顯著的關(guān)聯(lián)飲酒是吸煙與食管癌之間的混雜因素，似能加強(qiáng)吸煙的作用2M-H表5-9分層計(jì)算結(jié)果整理表

第71頁，共84頁。病例對照研究中偏倚的種類對照選擇中的偏倚匹配研究方法的偏倚收集資料過程中的偏倚第六節(jié)常見偏倚及其控制第72頁，共84頁。一、病例對照研究中常見偏倚的種類選擇偏倚（selectionbias）產(chǎn)生原因選擇的研究對象不能代表總體人群最常見偏倚伯克森偏倚（Berkson’sbias)選擇醫(yī)院的病人作為病例與對照，這些病人可以因?yàn)榉N種原因造成入院率的差異例如高血壓、腫瘤、闌尾炎病人的入院率顯然各不相同入院率的不同就可造成偏倚。第六節(jié)常見偏倚及其控制第73頁，共84頁。選擇偏倚的控制盡量合理地選擇病例與對照盡可能地從多家(類)醫(yī)院選擇病例與對照第六節(jié)常見偏倚及其控制第74頁，共84頁。

信息偏倚（informationbias）回憶偏倚病例對照研究的主要弱點(diǎn)，很難完全避免第六節(jié)常見偏倚及其控制第75頁，共84頁?；祀s偏倚（confoundingbias）

病例對照研究遇到很多混雜因素不易識別不易確定

控制混雜因素作為匹配因素分層分析進(jìn)行多因素分析(限制）第六節(jié)常見偏倚及其控制第76頁，共84頁。二、對照選擇中的偏倚選擇的對照缺乏代表性與所研究的可疑病因有關(guān)的其它疾病病人作為對照有意不暴露于可疑病因的疾病病人作為對照第