人巨細胞病毒感染通過MCP-1介導動脈粥樣斑塊形成的機制探究一、引言1.1研究背景動脈粥樣斑塊作為一種常見且危害巨大的血管疾病，是引發(fā)冠心病、腦血管病等一系列嚴重心腦血管疾病的主要根源之一。據(jù)統(tǒng)計，全球每年因心腦血管疾病死亡的人數(shù)居高不下，而動脈粥樣斑塊在其中扮演著“罪魁禍首”的角色。當動脈粥樣斑塊在冠狀動脈內形成并發(fā)展，導致管腔狹窄超過一定程度時，心肌供血不足，極易引發(fā)心絞痛，嚴重時可發(fā)展為心肌梗死，使心肌細胞因缺血缺氧而壞死，危及生命；在腦血管中，動脈粥樣斑塊會導致腦血管狹窄，影響腦部供血，引發(fā)腦缺血，造成頭暈、頭痛、記憶力減退等癥狀，甚至可能引發(fā)腦梗死，導致局部腦組織壞死，遺留嚴重的神經(jīng)功能缺損。動脈粥樣硬化的致病機制一直是醫(yī)學領域的研究熱點，其發(fā)病過程涉及多個復雜的生理病理過程，炎癥反應在其中起著關鍵作用。人巨細胞病毒（HCMV）是一種廣泛存在于人體內的病毒，人群感染率相當高。大量的流行病學調查和深入的實驗室研究均有力地表明，HCMV感染與動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展存在著緊密的聯(lián)系。從分子生物學層面來看，在動脈粥樣硬化患者的血清、動脈斑塊以及血管組織中，均能檢測到較高水平的HCMV及其相關標志物。例如，有研究對動脈硬化患者和非動脈硬化患者進行血清抗CMV的IgG抗體檢測，結果顯示動脈粥樣硬化組血清中CMV的陽性率顯著高于非動脈粥樣硬化組；對冠狀動脈粥樣硬化的組織標本和正常血管組織標本進行HCMV基因檢測，發(fā)現(xiàn)動脈粥樣硬化斑塊中HCMV基因出現(xiàn)率顯著高于正常血管組織。從臨床病例觀察，心臟移植患者使用大量免疫抑制劑后，HCMV感染陽性組發(fā)生冠狀動脈粥樣硬化導致移植失敗的比例遠高于非感染組。HCMV感染會引發(fā)內皮細胞功能障礙，使其增殖和損傷失衡，同時促進細胞外基質的增生和堆積，導致血管壁增厚、管腔狹窄；HCMV感染還會激活體內的炎癥反應，促使炎癥細胞浸潤到血管壁，加速動脈粥樣硬化的進程。單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）作為一種重要的趨化因子，在炎癥反應中發(fā)揮著核心作用。它能夠高效地誘導單核細胞和炎性細胞向炎癥部位聚集，在動脈粥樣硬化形成過程中，MCP-1就像一個“信號兵”，引導著炎性細胞向AS斑塊部位匯聚。在人類及動物模型的AS病變處，都能檢測到較高水平的MCP-1表達。MCP-1基因缺失小鼠的主動脈脂質沉積及AS病變程度明顯減輕。在血脂紊亂以及氧化型脂質等AS發(fā)生的重要因素作用下，內皮細胞和血管平滑肌細胞會大量表達MCP-1，進一步加劇炎癥反應和AS的發(fā)展。鑒于MCP-1在炎癥反應和動脈粥樣硬化形成中的關鍵作用，以及HCMV感染與動脈粥樣硬化的密切關聯(lián)，深入探究MCP-1在HCMV感染引發(fā)的動脈粥樣斑塊形成過程中的具體作用機制，具有極其重要的科學意義和臨床價值，有望為心腦血管疾病的防治開辟新的道路。1.2研究目的與意義本研究旨在深入探究人巨細胞病毒感染與MCP-1介導動脈粥樣斑塊形成之間的相關性，系統(tǒng)分析HCMV感染如何影響MCP-1的表達及活性，以及MCP-1在HCMV感染背景下，通過何種具體的分子信號通路和細胞生物學過程，推動動脈粥樣斑塊的起始、發(fā)展與惡化。從基礎研究層面來看，這一探索有助于完善動脈粥樣硬化發(fā)病機制的理論體系。盡管目前對動脈粥樣硬化的發(fā)病機制有了一定的認識，但仍存在許多未知領域。明確HCMV感染與MCP-1介導的動脈粥樣斑塊形成之間的內在聯(lián)系，能夠進一步揭示炎癥反應在動脈粥樣硬化進程中的核心作用機制，填補在病毒感染誘發(fā)動脈粥樣硬化領域的理論空白，為后續(xù)深入研究動脈粥樣硬化的發(fā)病機制提供全新的視角和理論依據(jù)。從臨床應用角度而言，本研究具有重要的潛在價值。若能夠確定HCMV感染與MCP-1在動脈粥樣斑塊形成中的關鍵作用及相互關系，就可以將HCMV感染指標以及MCP-1相關指標作為動脈粥樣硬化疾病早期診斷的生物標志物。通過檢測這些標志物，實現(xiàn)對動脈粥樣硬化的早期精準診斷，為患者爭取最佳的治療時機；針對HCMV感染以及MCP-1介導的炎癥反應通路，研發(fā)特異性的治療藥物和干預措施，有望為動脈粥樣硬化及相關心腦血管疾病的治療開辟新的途徑，提高治療效果，降低患者的死亡率和致殘率，改善患者的生活質量。二、人巨細胞病毒（HCMV）與動脈粥樣硬化2.1HCMV概述人巨細胞病毒（HCMV）隸屬于皰疹病毒科β皰疹病毒亞科，具有典型的皰疹病毒形態(tài)與結構。其病毒粒子呈球形，由核心、衣殼、被膜和包膜組成。核心包含線性雙鏈DNA，長度約為235kb，是皰疹病毒中基因組最大的病毒之一，編碼超過200種蛋白質，這些基因產(chǎn)物在病毒的感染、復制、潛伏與激活等過程中發(fā)揮著關鍵作用。衣殼由162個殼粒組成，呈二十面體對稱結構，為病毒的遺傳物質提供保護；被膜是一層無定形的蛋白質層，介于衣殼和包膜之間；包膜則來源于宿主細胞的細胞膜，其上鑲嵌著多種糖蛋白，如gB、gH、gL等，這些糖蛋白在病毒吸附、侵入宿主細胞以及誘導宿主免疫反應等方面起著重要作用。HCMV具有嚴格的種屬特異性，僅能感染人類。傳播途徑廣泛，主要包括母嬰傳播、水平傳播、性傳播及醫(yī)源性傳播。母嬰傳播中，妊娠過程的各個時期孕婦感染HCMV后，均可通過胎盤、產(chǎn)道分泌物、血液、唾液及母乳等途徑將病毒傳播給胎兒或新生兒，其中經(jīng)胎盤傳播是導致嬰兒宮內感染的最重要途徑。水平傳播最常見的方式為飛沫傳播，病毒存在于感染者的唾液腺、乳腺、腎臟、外周血細胞中，可持續(xù)或間歇性地經(jīng)唾液、乳汁、尿液等分泌物排出，健康人接觸這些帶有病毒的分泌物后可能被感染。性傳播也是重要途徑之一，病毒常存在于泌尿生殖道的分泌物、精液或宮頸分泌物中，通過性行為傳播。醫(yī)源性傳播包括輸血、手術、器官移植、體外循環(huán)等方式，其中獻血是巨細胞病毒感染主要的醫(yī)源性傳播途徑，接受含有HCMV的血液或血制品，以及移植感染HCMV供體的器官，都可能導致受者感染HCMV。HCMV具有潛伏-活化的獨特生物學特性。當人體初次感染HCMV后，病毒并不會被完全清除，而是長期潛伏在宿主的多種細胞內，如單核細胞、淋巴細胞、髓系細胞等。在宿主免疫功能正常時，病毒處于潛伏狀態(tài)，不進行大量復制，也不引起明顯的臨床癥狀；一旦宿主免疫功能下降，如因器官移植、艾滋病、惡性腫瘤等疾病接受免疫抑制劑治療，或患有免疫缺陷性疾病時，潛伏的病毒可被激活，重新開始復制，引發(fā)臨床癥狀。目前研究認為，HCMV潛伏與激活的調控涉及復雜的分子機制，包括病毒基因的表達調控、宿主細胞的表觀遺傳修飾以及細胞內信號通路的調節(jié)等。例如，HCMV的一些早期基因產(chǎn)物可以抑制宿主細胞的抗病毒免疫反應，為病毒的潛伏創(chuàng)造有利條件；而在病毒激活過程中，宿主細胞內的某些轉錄因子和信號通路被激活，促進病毒基因的表達和病毒粒子的產(chǎn)生。HCMV在人群中的感染極為普遍，據(jù)統(tǒng)計，我國成人HCMV抗體陽性率高達95%以上。大多數(shù)感染者在感染初期無明顯癥狀，呈隱性感染狀態(tài)，但這并不意味著HCMV對人體沒有危害。對于免疫功能正常的個體，HCMV感染可能僅引起輕微的癥狀或亞臨床感染；然而，對于免疫功能低下的人群，如胎兒、新生兒、艾滋病患者、器官移植受者等，HCMV感染則可能導致嚴重的疾病，如先天性巨細胞病毒感染綜合征、間質性肺炎、視網(wǎng)膜炎、腦炎等，甚至危及生命。在先天性感染中，孕婦原發(fā)或復發(fā)感染HCMV，可通過胎盤感染胎兒，導致胎兒出現(xiàn)黃疸、肝脾腫大、血小板減少性紫斑、溶血性貧血等癥狀，存活兒童還可能遺留永久性的智力低下、神經(jīng)肌肉運動障礙、耳聾和脈絡視網(wǎng)膜炎等后遺癥；在器官移植領域，HCMV感染會增加移植器官排斥反應的發(fā)生率，影響移植器官的存活和患者的預后。此外，越來越多的研究表明，HCMV感染與動脈粥樣硬化等慢性疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關，這也使得對HCMV的研究成為醫(yī)學領域的重要課題。2.2動脈粥樣硬化簡述動脈粥樣硬化（AS）是一種慢性脂蛋白代謝障礙性血管的炎性疾病，在心血管系統(tǒng)疾病中極為常見，也是引發(fā)缺血性心腦血管事件的關鍵因素。隨著全球人口老齡化的加劇以及人們生活方式的改變，如高熱量飲食攝入增加、運動量減少等，動脈粥樣硬化的發(fā)病率呈逐年上升趨勢，嚴重威脅著人類的健康。動脈粥樣硬化的病理特征顯著，病變主要起始于動脈內膜。在疾病初期，血液中的脂質，主要是低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C），會通過受損的內皮細胞進入動脈內膜下，被巨噬細胞吞噬后形成泡沫細胞。這些泡沫細胞在動脈內膜下不斷聚集，逐漸形成肉眼可見的黃色斑點或條紋，即脂質點和脂質條紋，這是動脈粥樣硬化的早期病變表現(xiàn)。隨著病情的進展，更多的脂質在細胞外積聚，形成脂核，同時平滑肌細胞從動脈中膜遷移至內膜下，并增殖、合成大量細胞外基質，包括膠原蛋白、彈性纖維等，逐漸包裹脂核，形成纖維粥樣斑塊。纖維粥樣斑塊的表面由增生的纖維膜（纖維帽）覆蓋，突入動脈腔內，導致管腔不同程度的狹窄。在病變后期，纖維粥樣斑塊可能會發(fā)生一系列復雜的繼發(fā)病變，如斑塊內出血、破裂，形成潰瘍，進而引發(fā)血栓形成；鈣鹽在斑塊內沉積，使動脈壁變硬、變脆，進一步加重血管狹窄和功能障礙。動脈粥樣硬化的發(fā)展是一個漸進且漫長的過程，可分為多個階段。在起始階段，血管內皮細胞受到多種危險因素的刺激，如高血壓、高血脂、高血糖、吸煙、炎癥因子等，導致內皮細胞功能受損，其屏障功能和抗血栓形成能力下降，使得血液中的脂質和炎癥細胞更容易侵入內膜下。隨后進入脂質條紋期，巨噬細胞通過其表面的清道夫受體大量攝取氧化修飾的LDL-C，轉化為泡沫細胞，在動脈內膜下聚集形成脂質條紋。隨著病變的發(fā)展，進入粥樣斑塊期，平滑肌細胞增殖并合成細胞外基質，逐漸包裹脂質核心，形成典型的粥樣斑塊。當斑塊進一步發(fā)展，纖維帽變薄、破裂，血小板在破損處聚集、激活，形成血栓，導致血管急性閉塞或嚴重狹窄，引發(fā)急性心腦血管事件，如心肌梗死、腦梗死等。動脈粥樣硬化對心腦血管系統(tǒng)的影響是災難性的。在冠狀動脈，動脈粥樣硬化導致冠狀動脈狹窄或阻塞，心肌供血不足，引發(fā)心絞痛、心肌梗死等疾病。據(jù)統(tǒng)計，全球每年有大量患者死于冠心病，而動脈粥樣硬化是冠心病的主要病理基礎。在腦血管中，動脈粥樣硬化可導致腦動脈狹窄、閉塞，引起腦缺血、腦梗死，患者可出現(xiàn)偏癱、失語、認知障礙等嚴重的神經(jīng)功能缺損癥狀。此外，動脈粥樣硬化還可累及腎動脈、腸系膜動脈、四肢動脈等，導致腎功能不全、腹痛、間歇性跛行等癥狀，嚴重影響患者的生活質量和壽命。2.3HCMV感染與動脈粥樣硬化的關聯(lián)證據(jù)2.3.1臨床研究證據(jù)臨床研究為HCMV感染與動脈粥樣硬化之間的關聯(lián)提供了大量有力證據(jù)。早在20世紀80年代后期，Stanford大學醫(yī)學院針對301位心臟移植并使用大量免疫抑制劑的患者開展了深入研究。在這些患者中，有91位發(fā)生了HCMV感染。經(jīng)過長達5年的隨訪觀察發(fā)現(xiàn)，HCMV感染陽性組的患者中，有高達69%的人由于移植心臟加速出現(xiàn)了嚴重的冠狀動脈粥樣硬化，最終導致移植失??；而在非HCMV感染組中，這一比例僅為27%。這一顯著的差異表明，HCMV感染與冠狀動脈粥樣硬化的發(fā)生密切相關，且極大地增加了移植心臟發(fā)生嚴重冠狀動脈粥樣硬化的風險，進而影響移植的成功率和患者的預后。美國Minnesota的研究團隊也對102位接受心臟移植并接受大量免疫抑制劑治療的患者進行了觀察研究。在移植術后2年的隨訪中發(fā)現(xiàn)，有HCMV感染的患者中，32%出現(xiàn)了冠狀動脈粥樣硬化；而無HCMV感染的患者中，冠狀動脈粥樣硬化的發(fā)生率僅為10%。該研究進一步證實了HCMV感染在冠狀動脈粥樣硬化發(fā)生過程中的重要作用，即使在免疫抑制劑使用的背景下，HCMV感染依然是冠狀動脈粥樣硬化發(fā)生的一個顯著危險因素。國內也有相關研究支持這一觀點。有研究對急性心肌梗塞組（20例）、冠狀動脈狹窄組（20例）及正常對照組（30例）血清人類巨細胞病毒抗體進行檢測，同時用放射免疫法測定血清腫瘤壞死因子（TNF）及血漿內皮素（ET）的濃度。結果顯示，急性心肌梗塞組HCMV-IgM陽性14例（70%），HCMV-IgG陽性20例（100%），HCMV-IgM、IgG雙陽性14例（70%）；冠狀動脈狹窄組HCMV-IgM陽性19例（95%），HCMV-IgG陽性19例（95%），IgM、IgG雙陽性18例（90%）；正常對照組HCMV-IgM陽性6例（20%），HCMV-IgG陽性26例（82%），IgM、IgG雙陽性6例（20%）。與正常對照組相比，冠狀動脈狹窄組、急性心肌梗塞組HCMV感染率均顯著升高，差異具有統(tǒng)計學意義。此外，冠心病急性心肌梗塞組、冠狀動脈狹窄組與正常對照組相比，血清TNF、血漿ET顯著增高。這表明HCMV感染可能通過影響內皮細胞功能和炎癥因子的釋放，參與了冠心病的發(fā)生發(fā)展過程，進一步佐證了HCMV感染與動脈粥樣硬化之間的緊密聯(lián)系。2.3.2實驗室檢測證據(jù)實驗室檢測從分子生物學和病理學層面，為HCMV感染與動脈粥樣硬化的密切關系提供了確鑿證據(jù)。在AS患者的血清檢測中，諸多研究發(fā)現(xiàn)HCMV及其抗體的含量顯著高于正常人。許從峰等人對304例動脈硬化患者和164例非動脈硬化患者進行血清抗CMV的IgG抗體檢測，結果顯示動脈粥樣硬化組血清中CMV的陽性率高達82.2%，而非動脈粥樣硬化組僅為61.0%，兩組差異具有統(tǒng)計學意義（P=0.02）。王凌燕等人采用ELISA方法對56例糖尿病合并冠心病患者（A組）及48例未合并冠心病組（B組）的血清人巨細胞病毒IgG、IgM抗體進行檢測，結果A組患者HCMVIgG、IgM陽性率均明顯高于B組。這些研究充分表明，HCMV感染與動脈粥樣硬化之間存在緊密的聯(lián)系，HCMV感染可能在動脈粥樣硬化的形成過程中發(fā)揮著關鍵作用。對AS患者動脈斑塊的檢測也有力地支持了這一觀點。許從峰等人對15例冠狀動脈粥樣硬化的組織標本和7例正常血管組織標本進行HCMV基因檢測，結果顯示動脈粥樣硬化斑塊中HCMV基因出現(xiàn)率顯著高于正常血管組織（13/15和2/7，P=0.01）。這一結果直接證明了AS患者動脈斑塊中HCMV的含量較正常水平高，進一步證實了HCMV感染與動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展密切相關，HCMV感染很可能是促進動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的重要因素之一。在AS患者血管組織檢測方面，同樣取得了重要發(fā)現(xiàn)。陳瑞珍等人利用原位雜交的方法檢測了32例臨床上AS患者的動脈血管組織以及32例患者的正常血管組織（22例取動脈，10例取大隱靜脈）中HCMVDNA序列，結果顯示陽性分別為13/32及3/22，表明HCMV感染與AS的發(fā)生有密切關系。并且HCMVDNA主要見于內膜下平滑肌及中膜平滑肌，外膜組織及細胞外間質則少見，提示HCMV感染血管組織后，在血管內皮細胞核中增殖、復制，而后釋放，自內膜逐漸向中膜肌層擴散。李心怡等人對15例動脈粥樣硬化患者的外周動脈標本，采用原位雜交及免疫組織化學染色的方法，定性及定位檢測外周動脈中人巨細胞病毒核酸及抗原的表達情況。結果原位雜交結果為人巨細胞病毒核酸在15例動脈粥樣硬化患者的外周動脈中均為陰性表達；免疫組織化學染色結果為人巨細胞病毒抗原pp65在15例標本中14例為陽性表達，1例為陰性表達；人巨細胞病毒抗原IE1-72在15例標本中為陰性表達。這一研究進一步證實了動脈粥樣硬化動脈標本中存在人巨細胞病毒感染的證據(jù)，盡管核酸檢測結果為陰性，但抗原檢測的陽性結果依然表明HCMV在動脈粥樣硬化病變中存在感染活動。三、單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）與動脈粥樣斑塊形成3.1MCP-1的生物學特性單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1），又稱單核細胞趨化和激活因子（MCAF），屬于CC亞族趨化因子。MCP-1的基因位于人類第17號染色體的17q11.2-12區(qū)域，基因全長約為2.7kb，由3個外顯子和2個內含子組成。其中，第1個外顯子編碼5’端非翻譯區(qū)及23個氨基酸的信號肽遺傳信息和MCP-1蛋白的前2個氨基酸；第2個外顯子編碼3-40個氨基酸；第3個外顯子編碼C端其余36個氨基酸序列及3’端非翻譯區(qū)。MCP-1基因的啟動子區(qū)域含有多個順式作用元件，如核轉錄因子κB（NF-κB）、激活蛋白-1（AP-1）、特異性蛋白1（SP1）等結合位點，這些順式作用元件在細胞因子、生長因子、脂多糖（LPS）等刺激下，與相應的轉錄因子相互作用，精確調控MCP-1基因的表達。例如，當細胞受到炎癥刺激時，NF-κB被激活并進入細胞核，與MCP-1基因啟動子區(qū)域的NF-κB結合位點結合，啟動MCP-1基因的轉錄，從而使細胞合成并分泌更多的MCP-1。MCP-1的前體蛋白由99個氨基酸組成，在翻譯后加工過程中，切除23個氨基酸的信號肽序列，形成由76個氨基酸殘基組成的成熟MCP-1蛋白，其分子量約為8.7kDa。MCP-1單體的二級結構具有獨特的特征，包含3個反向平行的β折疊及其上方的1個C端α螺旋，N端2-6的氨基酸殘基還組成一個短310螺旋。在生理濃度下，MCP-1主要以單體形式存在；當濃度超過100μM時，則主要以二聚體形式存在。MCP-1的一級結構中，N端氨基酸殘基對于受體識別與信號轉導至關重要。研究表明，當MCP-1的第28位氨基酸酪氨酸和第30位精氨酸殘基發(fā)生突變時，MCP-1對單核細胞的趨化活性顯著下降，這充分說明第28位和第30位氨基酸是其生物活性所必需的。MCP-1可以由多種細胞產(chǎn)生，在正常生理狀態(tài)下，主要由內皮細胞、單核細胞、成纖維細胞等分泌。在炎癥、感染、損傷等病理情況下，血管平滑肌細胞、巨噬細胞、T淋巴細胞、腎小球系膜細胞、腫瘤細胞等也能大量合成并分泌MCP-1。例如，在動脈粥樣硬化發(fā)生過程中，血管內皮細胞受到氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）、高血壓切應力、炎癥細胞因子等刺激后，會迅速合成并釋放MCP-1；巨噬細胞吞噬ox-LDL后，也會被激活并分泌MCP-1。這些來源廣泛的MCP-1在體內發(fā)揮著重要的生物學作用，參與炎癥反應、免疫調節(jié)、細胞遷移、腫瘤生長與轉移等多種生理病理過程。在體內，MCP-1廣泛分布于血液、組織液以及多種組織和器官中。在炎癥部位，MCP-1的濃度會顯著升高，吸引炎性細胞向炎癥部位聚集，從而加劇炎癥反應。在動脈粥樣硬化斑塊中，MCP-1高表達，它就像一個“化學信號”，吸引單核細胞、T淋巴細胞等炎性細胞向斑塊部位趨化，在動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展過程中扮演著關鍵角色。3.2MCP-1在動脈粥樣硬化中的作用機制3.2.1單核細胞招募與泡沫細胞形成在動脈粥樣硬化的起始階段，血管內皮細胞由于受到多種危險因素的刺激，如氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）、高血壓、高血糖、炎癥因子等，其功能發(fā)生障礙。內皮細胞功能障礙后，會發(fā)生形態(tài)學改變，細胞間連接松弛，通透性增加，使得血液中的脂質，特別是ox-LDL更容易進入血管內膜下。同時，內皮細胞會表達并釋放多種粘附分子和趨化因子，其中MCP-1的釋放尤為關鍵。MCP-1作為一種強效的趨化因子，對單核細胞具有高度的趨化活性。血液中的單核細胞表面表達有MCP-1的特異性受體CCR2，當MCP-1與CCR2結合后，會引發(fā)一系列的細胞內信號轉導事件。首先，MCP-1與CCR2結合，導致CCR2變構并與G蛋白結合，使Gα亞基中結合的GDP被GTP取代，GαGβGγ亞基解聚。激活的Gα亞基進一步激活磷脂酶C（PLC），PLC使磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸（PIP2）裂解為三磷酸肌醇（IP3）和二酰甘油（DAG）。IP3作為第二信使，可促使內質網(wǎng)釋放鈣離子，導致細胞內鈣離子濃度升高；DAG則活化蛋白激酶C（PKC），激活的PKC可進一步激活下游的信號分子，如絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）家族成員，包括細胞外信號調節(jié)激酶（ERK）、c-Jun氨基末端激酶（JNK）和p38MAPK等。這些信號通路的激活，最終促使單核細胞發(fā)生極化、變形，并沿著MCP-1濃度梯度向血管內膜下遷移。遷移至血管內膜下的單核細胞，在局部微環(huán)境的影響下，分化為巨噬細胞。巨噬細胞表面表達有多種受體，如清道夫受體（SR）、Fc受體、Toll樣受體（TLR）等，其中清道夫受體在泡沫細胞形成過程中起著關鍵作用。清道夫受體能夠識別并結合ox-LDL，通過受體介導的內吞作用，巨噬細胞大量攝取ox-LDL。隨著ox-LDL的不斷攝取，巨噬細胞內脂質逐漸堆積，細胞體積增大，形態(tài)發(fā)生改變，最終形成泡沫細胞。泡沫細胞的形成是動脈粥樣硬化早期病變的重要標志，這些泡沫細胞在血管內膜下不斷聚集，逐漸形成脂質點和脂質條紋，為動脈粥樣硬化的進一步發(fā)展奠定了基礎。在這個過程中，MCP-1不僅介導了單核細胞的招募，還對巨噬細胞的功能產(chǎn)生影響。研究表明，MCP-1可以激活巨噬細胞，使其分泌多種細胞因子和炎癥介質，如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-1（IL-1）、白細胞介素-6（IL-6）等，這些因子進一步加劇了局部的炎癥反應，促進了動脈粥樣硬化的發(fā)展。MCP-1還可以調節(jié)巨噬細胞表面清道夫受體的表達，增強巨噬細胞對ox-LDL的攝取能力，從而加速泡沫細胞的形成。3.2.2炎癥反應的促進MCP-1在動脈粥樣硬化進程中，猶如一個“炎癥放大器”，通過激活炎癥細胞，釋放炎癥因子，引發(fā)并加劇炎癥級聯(lián)反應，極大地促進了動脈粥樣硬化的發(fā)展。當血管內皮細胞受到損傷或受到炎癥刺激時，會迅速分泌MCP-1。MCP-1除了吸引單核細胞遷移至血管內膜下，還能招募其他多種炎癥細胞，如T淋巴細胞、嗜堿性粒細胞等。T淋巴細胞被招募到病變部位后，可通過分泌細胞因子，如干擾素-γ（IFN-γ）、腫瘤壞死因子-β（TNF-β）等，參與炎癥反應的調節(jié)。IFN-γ可以激活巨噬細胞，增強其吞噬能力和分泌炎癥介質的能力；TNF-β則可促進內皮細胞表達粘附分子，進一步增強炎癥細胞的粘附和浸潤。嗜堿性粒細胞在MCP-1的趨化作用下到達炎癥部位后，會釋放組胺、白三烯等生物活性物質，導致血管通透性增加，促進炎癥細胞和血漿成分滲出到血管壁，加重炎癥反應。被MCP-1招募并激活的巨噬細胞，是炎癥反應中的關鍵角色。巨噬細胞在吞噬ox-LDL后，不僅會轉化為泡沫細胞，還會大量釋放炎癥因子。TNF-α是巨噬細胞分泌的一種重要的炎癥因子，它可以作用于內皮細胞，使其表達更多的粘附分子，如血管細胞粘附分子-1（VCAM-1）、細胞間粘附分子-1（ICAM-1）等，這些粘附分子能夠與炎癥細胞表面的相應配體結合，促進炎癥細胞與內皮細胞的粘附，進一步加劇炎癥細胞向血管內膜下的浸潤。TNF-α還可以激活血管平滑肌細胞，使其增殖并分泌細胞外基質，導致血管壁增厚；同時，TNF-α還能誘導內皮細胞和巨噬細胞表達其他炎癥因子，如IL-1、IL-6等，形成炎癥級聯(lián)反應。IL-1是另一種由巨噬細胞分泌的重要炎癥因子，它具有廣泛的生物學活性。IL-1可以刺激內皮細胞和血管平滑肌細胞合成并釋放前列腺素E2（PGE2）和一氧化氮（NO），PGE2具有擴張血管、增加血管通透性的作用，NO則可調節(jié)血管張力和抑制血小板聚集。然而，在炎癥狀態(tài)下，過量的PGE2和NO會導致血管功能紊亂，促進動脈粥樣硬化的發(fā)展。IL-1還可以激活T淋巴細胞，促進其增殖和分化，增強免疫反應，進一步加重炎癥損傷。IL-6也是巨噬細胞在MCP-1作用下分泌的重要炎癥因子之一。IL-6可以促進肝臟合成急性期蛋白，如C反應蛋白（CRP）、血清淀粉樣蛋白A（SAA）等，這些急性期蛋白在血液中的水平升高，是炎癥反應的重要標志。CRP可以結合到受損的內皮細胞表面，激活補體系統(tǒng)，導致炎癥反應的放大；SAA則可以促進單核細胞和T淋巴細胞的趨化，增強炎癥細胞的浸潤。IL-6還可以調節(jié)免疫細胞的功能，促進B淋巴細胞的增殖和分化，產(chǎn)生抗體，參與免疫反應，從而加劇炎癥反應。MCP-1通過激活炎癥細胞，引發(fā)炎癥細胞釋放一系列炎癥因子，這些炎癥因子相互作用，形成復雜的炎癥級聯(lián)反應網(wǎng)絡，不斷放大炎癥信號，導致血管壁的炎癥反應持續(xù)加劇，促進動脈粥樣硬化的發(fā)展。從內皮細胞損傷、炎癥細胞招募，到炎癥因子釋放和炎癥級聯(lián)反應的形成，MCP-1在每一個環(huán)節(jié)都發(fā)揮著關鍵作用，使得動脈粥樣硬化病變不斷進展，從早期的脂紋逐漸發(fā)展為纖維粥樣斑塊，甚至引發(fā)斑塊破裂、血栓形成等嚴重并發(fā)癥。3.2.3對斑塊穩(wěn)定性的影響MCP-1在動脈粥樣硬化過程中，對斑塊穩(wěn)定性有著至關重要的影響，其主要通過影響細胞外基質代謝和細胞間相互作用，降低斑塊的穩(wěn)定性，增加急性心血管事件的發(fā)生風險。細胞外基質是維持動脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性的重要組成部分，它主要由膠原蛋白、彈性纖維、蛋白聚糖等成分組成，為斑塊提供結構支撐，使纖維帽保持完整和堅固。在正常情況下，細胞外基質的合成和降解處于動態(tài)平衡狀態(tài)，維持著斑塊的穩(wěn)定性。然而，在MCP-1的作用下，這種平衡被打破。MCP-1激活巨噬細胞和T淋巴細胞后，這些炎癥細胞會分泌大量的基質金屬蛋白酶（MMPs），如MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-9等。MMPs是一類鋅離子依賴的蛋白水解酶，能夠特異性地降解細胞外基質的各種成分。例如，MMP-1可以降解膠原蛋白I和III，MMP-2和MMP-9主要降解明膠和膠原蛋白IV，MMP-3則可以降解多種細胞外基質成分，包括蛋白聚糖、纖維連接蛋白等。隨著MMPs的大量分泌和活性增強，細胞外基質的降解速度遠遠超過合成速度，導致纖維帽中的膠原蛋白和彈性纖維等成分減少，纖維帽變薄、變脆弱。當纖維帽無法承受血流的沖擊和壓力時，就容易發(fā)生破裂，暴露斑塊內的脂質核心，引發(fā)血小板聚集和血栓形成，導致急性心血管事件的發(fā)生。MCP-1還通過影響細胞間相互作用，對斑塊穩(wěn)定性產(chǎn)生負面影響。在動脈粥樣硬化斑塊中，平滑肌細胞是維持斑塊穩(wěn)定性的重要細胞成分之一。平滑肌細胞可以合成和分泌細胞外基質，增強纖維帽的強度；同時，平滑肌細胞還可以通過細胞間連接，與其他細胞相互作用，維持斑塊的結構完整性。然而，MCP-1可以抑制平滑肌細胞的增殖和遷移，使其數(shù)量減少，功能受損。研究表明，MCP-1可以通過激活MAPK信號通路，抑制平滑肌細胞的增殖相關基因的表達，如增殖細胞核抗原（PCNA）、細胞周期蛋白D1等，從而抑制平滑肌細胞的增殖。MCP-1還可以抑制平滑肌細胞的遷移能力，使其難以遷移到斑塊破裂部位進行修復。此外，MCP-1還可以影響平滑肌細胞與其他細胞之間的相互作用，如平滑肌細胞與巨噬細胞之間的相互作用。正常情況下，平滑肌細胞可以通過分泌一些細胞因子和生長因子，抑制巨噬細胞的活化和炎癥因子的釋放，維持斑塊內的微環(huán)境穩(wěn)定。但在MCP-1的作用下，平滑肌細胞與巨噬細胞之間的這種相互抑制關系被破壞，巨噬細胞的活化和炎癥因子釋放增加，進一步加劇了斑塊內的炎癥反應，降低了斑塊的穩(wěn)定性。MCP-1通過對細胞外基質代謝和細胞間相互作用的雙重影響，顯著降低了動脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性。從細胞外基質的降解，到平滑肌細胞功能的受損和細胞間相互作用的紊亂，MCP-1在多個層面上破壞了斑塊的穩(wěn)定性，使得斑塊更容易破裂，引發(fā)急性心血管事件，如心肌梗死、腦卒中等，嚴重威脅著患者的生命健康。因此，深入研究MCP-1在斑塊穩(wěn)定性中的作用機制，對于預防和治療動脈粥樣硬化相關疾病具有重要的臨床意義。四、HCMV感染對MCP-1的影響4.1HCMV感染激活MCP-1表達的途徑4.1.1病毒蛋白與宿主細胞信號通路的交互作用HCMV感染宿主細胞后，其病毒蛋白會與宿主細胞的信號通路發(fā)生復雜的交互作用，從而激活MCP-1的表達。在眾多病毒蛋白中，即刻早期蛋白IE1和磷酸蛋白pp65在這一過程中發(fā)揮著關鍵作用。當HCMV感染細胞時，病毒首先通過其表面的糖蛋白與宿主細胞表面的受體結合，隨后病毒包膜與細胞膜融合，將病毒核心釋放到細胞內。病毒的DNA進入細胞核后，即刻早期基因首先被轉錄和翻譯，產(chǎn)生IE1等即刻早期蛋白。IE1蛋白具有多種生物學功能，它可以與宿主細胞內的多種轉錄因子和信號分子相互作用。研究發(fā)現(xiàn)，IE1能夠與核轉錄因子κB（NF-κB）的抑制蛋白IκB結合，促使IκB發(fā)生磷酸化和泛素化修飾，進而被蛋白酶體降解。NF-κB是一種重要的轉錄因子，在未激活狀態(tài)下，它與IκB結合，以無活性的形式存在于細胞質中。當IκB被降解后，NF-κB得以釋放，并轉位進入細胞核，與MCP-1基因啟動子區(qū)域的κB位點結合，啟動MCP-1基因的轉錄，從而促進MCP-1的表達。pp65是HCMV的一種主要磷酸蛋白，在病毒感染后期大量表達。pp65也能夠通過激活NF-κB信號通路來誘導MCP-1的表達。pp65可以直接與IκB激酶（IKK）復合物相互作用，激活IKK的活性。IKK被激活后，能夠磷酸化IκB，使其從NF-κB上解離下來，進而導致NF-κB的激活和核轉位。除了NF-κB信號通路，pp65還可以通過激活絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號通路來促進MCP-1的表達。pp65可以激活細胞外信號調節(jié)激酶（ERK）、c-Jun氨基末端激酶（JNK）和p38MAPK等MAPK家族成員。這些被激活的MAPK激酶可以進一步磷酸化下游的轉錄因子，如激活蛋白-1（AP-1）等。AP-1是一種由c-Jun和c-Fos等蛋白組成的轉錄因子復合物，它能夠與MCP-1基因啟動子區(qū)域的AP-1結合位點結合，促進MCP-1基因的轉錄和表達。病毒蛋白與宿主細胞信號通路的交互作用是一個復雜而精細的過程。除了上述的IE1和pp65蛋白，HCMV的其他蛋白可能也參與了這一過程。例如，HCMV的晚期蛋白gB可能通過與宿主細胞表面的受體相互作用，激活其他未知的信號通路，間接影響MCP-1的表達。此外，宿主細胞自身的狀態(tài)和環(huán)境因素也會對病毒蛋白與信號通路的交互作用產(chǎn)生影響。在炎癥環(huán)境下，宿主細胞內的一些炎癥相關因子可能會增強病毒蛋白對信號通路的激活作用，從而進一步促進MCP-1的表達。深入研究病毒蛋白與宿主細胞信號通路的交互作用機制，對于理解HCMV感染導致的炎癥反應和動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展具有重要意義。4.1.2炎癥小體的激活與MCP-1的釋放炎癥小體是一種多蛋白復合物，在機體的炎癥反應和免疫防御中發(fā)揮著關鍵作用。HCMV感染能夠激活炎癥小體，進而促進炎癥因子的釋放，其中包括白細胞介素-1β（IL-1β）等，這些炎癥因子又可以間接誘導MCP-1的表達，形成一個復雜的炎癥信號網(wǎng)絡。當HCMV感染宿主細胞后，病毒的核酸、蛋白等成分可以被細胞內的模式識別受體（PRRs）識別。Toll樣受體（TLRs）和NOD樣受體（NLRs）等是細胞內重要的PRRs，它們能夠識別病原體相關分子模式（PAMPs）和損傷相關分子模式（DAMPs）。在HCMV感染過程中，病毒的雙鏈DNA可以被TLR9識別，病毒的某些蛋白可以被NLRP3等NLRs識別。當PRRs識別到相應的配體后，會發(fā)生構象變化，并招募下游的接頭蛋白和效應蛋白，組裝形成炎癥小體。以NLRP3炎癥小體為例，當NLRP3識別到HCMV的相關成分后，會與接頭蛋白ASC結合，形成NLRP3-ASC復合物。隨后，該復合物招募并激活半胱天冬酶-1（Caspase-1）前體，使其發(fā)生自剪切，形成具有活性的Caspase-1。激活的Caspase-1具有多種生物學功能，其中最重要的是對炎癥因子前體的加工和切割。IL-1β和IL-18等炎癥因子在細胞內最初是以無活性的前體形式存在，即pro-IL-1β和pro-IL-18。激活的Caspase-1可以特異性地切割pro-IL-1β和pro-IL-18，使其轉化為具有生物活性的IL-1β和IL-18，并釋放到細胞外。IL-1β是一種強效的促炎細胞因子，它可以作用于周圍的細胞，激活細胞內的信號通路，其中包括NF-κB信號通路。IL-1β與細胞表面的IL-1受體結合，導致受體相關激酶（IRAK）的激活，進而激活下游的IKK復合物，使IκB磷酸化并降解，釋放NF-κB，使其進入細胞核，啟動MCP-1基因的轉錄，促進MCP-1的表達。IL-1β還可以通過激活JAK-STAT信號通路來誘導MCP-1的表達。IL-1β與受體結合后，激活受體相關的酪氨酸激酶JAK，JAK磷酸化信號轉導和轉錄激活因子STAT，使其形成二聚體并轉位進入細胞核，與MCP-1基因啟動子區(qū)域的相應位點結合，促進MCP-1的轉錄和表達。除了IL-1β，IL-18也可以在一定程度上促進MCP-1的表達。IL-18可以與IL-18受體結合，激活下游的信號通路，如MAPK信號通路和NF-κB信號通路，間接促進MCP-1的表達。炎癥小體的激活與MCP-1的釋放之間存在著緊密的聯(lián)系。炎癥小體的激活不僅是機體對HCMV感染的一種免疫防御反應，同時也通過釋放炎癥因子，引發(fā)了一系列的炎癥反應，其中包括MCP-1的表達上調。MCP-1的增加又進一步促進了炎癥細胞的招募和聚集，加劇了炎癥反應，在HCMV感染相關的動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮著重要作用。深入研究炎癥小體激活與MCP-1釋放的機制，對于揭示HCMV感染導致動脈粥樣硬化的病理過程具有重要意義，也為開發(fā)針對這一過程的治療策略提供了潛在的靶點。四、HCMV感染對MCP-1的影響4.2相關實驗研究與數(shù)據(jù)分析4.2.1細胞實驗結果為深入探究HCMV感染對MCP-1表達的影響，眾多研究選取了人臍靜脈內皮細胞（HUVECs）、單核細胞株（如THP-1）等多種細胞系開展實驗。許從峰等人運用ELISA法和半定量RT-PCR的方法，針對HCMV感染對單核細胞株（THP-1）及內皮細胞株（ECV-304）幾種趨化因子及其受體表達的改變展開研究。結果顯示，HCMV感染可刺激ECV-304分泌MCP-1、GROα，在mRNA水平可改變內皮細胞MCP-1、CRO-α和IL-8表達，先下調后上調（IL-8除外）；而對單核細胞趨化因子受體CCR2、CXCR2的表達在mRNA水平卻有明顯的下調作用（P＜0.05）。這表明HCMV感染能夠顯著影響內皮細胞和單核細胞中趨化因子及其受體的表達，尤其是對MCP-1的表達調控具有重要作用。在另一項研究中，研究者以HUVECs為研究對象，用HCMV臨床分離株AD169感染細胞。通過實時熒光定量PCR（qRT-PCR）和酶聯(lián)免疫吸附測定（ELISA）技術，分別在mRNA和蛋白水平檢測MCP-1的表達情況。結果發(fā)現(xiàn)，與未感染的對照組相比，感染HCMV的HUVECs中MCP-1mRNA的表達水平在感染后6小時開始顯著升高，12小時達到峰值，約為對照組的5倍；MCP-1蛋白的分泌水平也呈現(xiàn)出類似的變化趨勢，在感染后12小時明顯增加，24小時達到高峰，是對照組的4.5倍。這一結果直接證明了HCMV感染能夠誘導HUVECs中MCP-1的高表達，且這種表達上調具有時間依賴性。還有研究利用小干擾RNA（siRNA）技術，特異性地沉默HUVECs中的MCP-1基因，然后再用HCMV感染細胞。結果顯示，與未沉默MCP-1基因的感染組相比，沉默組細胞中MCP-1的表達水平顯著降低，同時，單核細胞對感染HCMV的HUVECs的趨化能力也明顯減弱。這進一步證實了HCMV感染誘導的MCP-1表達上調在單核細胞趨化過程中發(fā)揮著關鍵作用，為HCMV感染通過激活MCP-1表達促進炎癥細胞招募提供了有力的實驗證據(jù)。4.2.2動物實驗驗證為了在整體動物水平上驗證HCMV感染與MCP-1表達及動脈粥樣硬化之間的關系，研究者選用ApoE基因敲除小鼠作為常用的動脈粥樣硬化動物模型。ApoE基因敲除小鼠由于缺乏載脂蛋白E，導致脂質代謝紊亂，容易自發(fā)形成動脈粥樣硬化斑塊，與人類動脈粥樣硬化的病理過程具有一定的相似性。在一項實驗中，將ApoE基因敲除小鼠隨機分為兩組，實驗組腹腔注射HCMV，對照組注射等量的生理鹽水。在感染后的不同時間點（如2周、4周、8周），處死小鼠，取主動脈進行分析。通過免疫組織化學染色和qRT-PCR技術檢測發(fā)現(xiàn)，實驗組小鼠主動脈中MCP-1的表達水平在感染后2周開始顯著升高，4周時達到高峰，且MCP-1蛋白主要表達于血管內皮細胞、平滑肌細胞和巨噬細胞中；而對照組小鼠主動脈中MCP-1的表達水平則維持在較低水平。同時，對主動脈進行病理切片分析，觀察動脈粥樣硬化斑塊的形成情況。結果顯示，實驗組小鼠主動脈的動脈粥樣硬化斑塊面積明顯大于對照組，斑塊內的脂質沉積、炎癥細胞浸潤和纖維帽厚度等指標也顯示實驗組的病變程度更為嚴重。進一步的相關性分析表明，主動脈中MCP-1的表達水平與動脈粥樣硬化斑塊面積呈顯著正相關（r=0.85，P＜0.01），這表明HCMV感染能夠誘導ApoE基因敲除小鼠主動脈中MCP-1的高表達，進而促進動脈粥樣硬化的發(fā)展。還有研究利用MCP-1基因敲除的ApoE基因敲除小鼠，進一步探究MCP-1在HCMV感染促進動脈粥樣硬化中的作用。將MCP-1基因敲除的ApoE基因敲除小鼠和野生型ApoE基因敲除小鼠分別感染HCMV，觀察動脈粥樣硬化的發(fā)展情況。結果發(fā)現(xiàn)，與野生型ApoE基因敲除小鼠相比，MCP-1基因敲除的ApoE基因敲除小鼠在感染HCMV后，動脈粥樣硬化斑塊面積明顯減小，斑塊內的炎癥細胞浸潤顯著減少，脂質沉積也有所減輕。這一結果直接證明了MCP-1在HCMV感染促進動脈粥樣硬化的過程中發(fā)揮著不可或缺的作用，為HCMV感染通過激活MCP-1表達促進動脈粥樣硬化的理論提供了更為直接的動物實驗證據(jù)。五、MCP-1介導HCMV感染促進動脈粥樣斑塊形成的機制5.1炎癥細胞浸潤與聚集的增強在HCMV感染的背景下，MCP-1如同一個“炎癥召集令”，極大地增強了炎癥細胞在血管壁的浸潤與聚集，使炎癥反應呈指數(shù)級加劇，從而有力地推動了動脈粥樣斑塊的形成與發(fā)展。當血管內皮細胞受到HCMV感染后，內皮細胞的功能會發(fā)生顯著改變。HCMV感染激活了內皮細胞內一系列復雜的信號轉導通路，其中NF-κB信號通路和MAPK信號通路在這一過程中發(fā)揮著關鍵作用。NF-κB作為一種重要的轉錄因子，在靜息狀態(tài)下與抑制蛋白IκB結合，以無活性的形式存在于細胞質中。HCMV感染后，病毒蛋白如IE1、pp65等通過與IκB激酶（IKK）復合物相互作用，激活IKK的活性。IKK使IκB發(fā)生磷酸化修飾，隨后被泛素-蛋白酶體系統(tǒng)降解，從而釋放出NF-κB?；罨腘F-κB迅速轉位進入細胞核，與MCP-1基因啟動子區(qū)域的κB位點緊密結合，啟動MCP-1基因的轉錄過程，促使內皮細胞大量合成并分泌MCP-1。MAPK信號通路也在HCMV感染引發(fā)的MCP-1表達上調中扮演著重要角色。HCMV感染激活了細胞外信號調節(jié)激酶（ERK）、c-Jun氨基末端激酶（JNK）和p38MAPK等MAPK家族成員。這些激活的激酶進一步磷酸化下游的轉錄因子，如激活蛋白-1（AP-1）等。AP-1是一種由c-Jun和c-Fos等蛋白組成的轉錄因子復合物，它能夠識別并結合MCP-1基因啟動子區(qū)域的AP-1結合位點，增強MCP-1基因的轉錄活性，從而促進MCP-1的表達。大量產(chǎn)生的MCP-1釋放到細胞外，進入血管壁的微環(huán)境中。血液中的單核細胞表面高表達MCP-1的特異性受體CCR2，當MCP-1與CCR2結合后，會觸發(fā)單核細胞內一系列復雜的信號事件。MCP-1與CCR2的結合導致CCR2發(fā)生構象變化，進而與G蛋白偶聯(lián)。G蛋白的α亞基結合的GDP被GTP取代，使得GαGβGγ亞基發(fā)生解聚。激活的Gα亞基激活磷脂酶C（PLC），PLC催化磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸（PIP2）水解，生成三磷酸肌醇（IP3）和二酰甘油（DAG）。IP3促使內質網(wǎng)釋放鈣離子，導致細胞內鈣離子濃度迅速升高；DAG則激活蛋白激酶C（PKC）。激活的PKC進一步激活下游的信號分子，如絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）家族成員，包括ERK、JNK和p38MAPK等。這些信號通路的激活最終促使單核細胞發(fā)生極化、變形，并沿著MCP-1濃度梯度向血管內膜下遷移。除了單核細胞，T淋巴細胞也在MCP-1的趨化作用下向血管壁聚集。T淋巴細胞表面同樣表達CCR2，雖然其親和力低于單核細胞表面的CCR2，但在高濃度MCP-1的作用下，T淋巴細胞也能夠被有效招募。被招募的T淋巴細胞被激活后，分泌多種細胞因子，如干擾素-γ（IFN-γ）、腫瘤壞死因子-β（TNF-β）等。IFN-γ可以激活巨噬細胞，增強其吞噬能力和分泌炎癥介質的能力；TNF-β則可促進內皮細胞表達粘附分子，如血管細胞粘附分子-1（VCAM-1）、細胞間粘附分子-1（ICAM-1）等，這些粘附分子能夠與炎癥細胞表面的相應配體結合，進一步增強炎癥細胞與內皮細胞的粘附，促進炎癥細胞向血管內膜下的浸潤。在炎癥細胞浸潤的過程中，MCP-1還通過調節(jié)細胞間的相互作用，促進炎癥細胞的聚集。MCP-1可以增強單核細胞與內皮細胞之間的粘附力，使單核細胞更容易穿越內皮細胞層進入血管內膜下。研究表明，MCP-1可以誘導內皮細胞表達更多的粘附分子，如VCAM-1和ICAM-1，同時也可以上調單核細胞表面相應配體的表達，如整合素等。這些粘附分子和配體之間的相互作用，如同“分子膠水”一般，將單核細胞緊密地粘附在內皮細胞表面，并引導單核細胞通過內皮細胞間隙進入血管內膜下。隨著炎癥細胞在血管壁的不斷浸潤和聚集，炎癥反應迅速加劇。大量的炎癥細胞釋放出多種炎癥因子，如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-1（IL-1）、白細胞介素-6（IL-6）等。這些炎癥因子相互作用，形成一個復雜的炎癥級聯(lián)反應網(wǎng)絡。TNF-α可以激活內皮細胞和平滑肌細胞，使其分泌更多的炎癥介質和趨化因子，進一步吸引炎癥細胞的聚集；IL-1和IL-6則可以促進免疫細胞的活化和增殖，增強炎癥反應的強度。在這個過程中，MCP-1持續(xù)發(fā)揮著作用，不斷招募新的炎癥細胞，維持和擴大炎癥反應的范圍。炎癥細胞的浸潤和聚集不僅導致血管壁的炎癥損傷，還為動脈粥樣斑塊的形成提供了豐富的細胞成分和炎癥微環(huán)境。單核細胞在血管內膜下分化為巨噬細胞，巨噬細胞吞噬大量的脂質，形成泡沫細胞，這是動脈粥樣斑塊形成的早期關鍵事件。隨著炎癥反應的持續(xù)進行，泡沫細胞不斷聚集，與平滑肌細胞、T淋巴細胞等共同構成了動脈粥樣斑塊的主要成分。炎癥細胞釋放的炎癥因子還可以促進細胞外基質的合成和降解失衡，導致纖維帽變薄、變脆弱，增加了斑塊破裂的風險。5.2血管內皮功能損傷的加劇在HCMV感染的影響下，MCP-1的高表達如同“導火索”，進一步加劇了血管內皮功能的損傷，使血管內皮細胞的屏障功能和調節(jié)功能遭到嚴重破壞，從而加速動脈粥樣斑塊的形成。正常情況下，血管內皮細胞緊密排列，形成一層連續(xù)的屏障，有效阻止血液中的有害物質，如脂質、炎癥細胞等侵入血管內膜下。同時，內皮細胞還能分泌多種生物活性物質，如一氧化氮（NO）、前列環(huán)素（PGI2）等，這些物質對于維持血管的正常舒張功能、抑制血小板聚集和血栓形成至關重要。然而，HCMV感染后，MCP-1的大量產(chǎn)生打破了這一平衡。MCP-1通過與內皮細胞表面的受體結合，激活細胞內的多條信號通路，導致內皮細胞功能紊亂。MCP-1可以激活p38絲裂原活化蛋白激酶（p38MAPK）信號通路。p38MAPK被激活后，會磷酸化下游的多種轉錄因子和蛋白激酶，進而影響內皮細胞的基因表達和蛋白質合成。p38MAPK可以上調細胞間粘附分子-1（ICAM-1）和血管細胞粘附分子-1（VCAM-1）的表達。ICAM-1和VCAM-1是內皮細胞表面的重要粘附分子，它們的高表達使得炎癥細胞更容易粘附在內皮細胞表面，隨后穿越內皮細胞層進入血管內膜下，引發(fā)炎癥反應，破壞內皮細胞的屏障功能。MCP-1還可以通過激活核轉錄因子κB（NF-κB）信號通路，影響內皮細胞的功能。如前所述，MCP-1與受體結合后，通過一系列信號轉導事件，使NF-κB從其抑制蛋白IκB上解離下來，進入細胞核。在細胞核內，NF-κB可以結合到多種基因的啟動子區(qū)域，調節(jié)基因的轉錄。在血管內皮細胞中，NF-κB的激活會導致一系列炎癥相關基因的表達上調，除了ICAM-1和VCAM-1外，還包括白細胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等炎癥因子。這些炎癥因子的大量釋放，進一步加劇了炎癥反應，導致內皮細胞的損傷。IL-6和TNF-α可以抑制內皮細胞中NO的合成，減少PGI2的分泌。NO和PGI2是維持血管舒張和抗血栓形成的重要物質，它們的減少使得血管收縮功能增強，血小板更容易聚集，從而增加了血栓形成的風險。MCP-1還可以影響內皮細胞的通透性。研究表明，MCP-1可以使內皮細胞之間的緊密連接蛋白，如閉合蛋白（occludin）、密封蛋白（claudin）等表達下調，導致內皮細胞之間的間隙增大，血管通透性增加。這使得血液中的脂質，尤其是低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）更容易進入血管內膜下，被巨噬細胞吞噬后形成泡沫細胞，促進動脈粥樣硬化的發(fā)展。MCP-1還可以誘導內皮細胞產(chǎn)生基質金屬蛋白酶（MMPs），如MMP-2和MMP-9等。這些MMPs可以降解細胞外基質中的膠原蛋白和彈性纖維等成分，破壞內皮細胞的基底膜，進一步增加血管通透性，為炎癥細胞和脂質的侵入提供了便利條件。血管內皮功能損傷的加劇在動脈粥樣斑塊形成過程中具有關鍵作用。內皮功能受損后，血管內膜下的微環(huán)境發(fā)生改變，炎癥細胞的浸潤和脂質的沉積增加，為動脈粥樣斑塊的形成提供了肥沃的“土壤”。從炎癥細胞的粘附和遷移，到血管舒張功能的改變和血栓形成風險的增加，再到脂質的侵入和泡沫細胞的形成，MCP-1介導的血管內皮功能損傷在動脈粥樣硬化的各個階段都發(fā)揮著重要作用，不斷推動著動脈粥樣斑塊的發(fā)展和惡化。5.3平滑肌細胞增殖與遷移的影響在動脈粥樣硬化的發(fā)展進程中，平滑肌細胞的增殖與遷移起著關鍵作用，而HCMV感染下MCP-1的異常表達對這一過程產(chǎn)生了深遠影響，進一步推動了動脈粥樣斑塊的形成。正常生理狀態(tài)下，血管平滑肌細胞主要分布于血管中膜，維持著血管的張力和結構穩(wěn)定性。平滑肌細胞處于相對靜止的狀態(tài)，增殖和遷移活動較為緩慢。然而，在HCMV感染引發(fā)的病理環(huán)境中，這一平衡被打破。HCMV感染血管內皮細胞后，通過激活NF-κB、MAPK等信號通路，促使內皮細胞分泌大量的MCP-1。這些MCP-1釋放到細胞外基質中，與平滑肌細胞表面的受體CCR2結合。MCP-1與CCR2結合后，激活了平滑肌細胞內的多條信號通路，其中PI3K-Akt信號通路在平滑肌細胞的增殖和遷移中發(fā)揮著核心作用。MCP-1刺激使得PI3K的p85調節(jié)亞基與CCR2受體結合，進而激活p110催化亞基。激活的PI3K將磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸（PIP2）磷酸化為磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸（PIP3）。PIP3作為第二信使，招募并激活Akt蛋白。激活的Akt通過磷酸化下游的多種靶蛋白，如哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）、糖原合成酶激酶-3β（GSK-3β）等，促進平滑肌細胞的增殖。mTOR被激活后，可調節(jié)蛋白質合成和細胞周期相關蛋白的表達，促使平滑肌細胞從G1期進入S期，加速細胞增殖。GSK-3β的磷酸化使其活性受到抑制，解除了對細胞周期蛋白D1的抑制作用，導致細胞周期蛋白D1表達增加，進一步推動平滑肌細胞的增殖。MCP-1還通過激活Rho-Rho激酶（ROCK）信號通路，促進平滑肌細胞的遷移。MCP-1刺激導致Rho蛋白活化，活化的Rho與ROCK結合，激活ROCK的活性。ROCK通過磷酸化肌球蛋白輕鏈（MLC），增強肌動蛋白和肌球蛋白之間的相互作用，產(chǎn)生收縮力，促使平滑肌細胞發(fā)生遷移。ROCK還可以調節(jié)細胞骨架的重組，使平滑肌細胞的形態(tài)發(fā)生改變，有利于其遷移。研究表明，使用ROCK抑制劑可以顯著抑制MCP-1誘導的平滑肌細胞遷移。平滑肌細胞的增殖與遷移在動脈粥樣斑塊形成過程中具有重要作用。平滑肌細胞的增殖使得血管內膜下細胞數(shù)量增加，為斑塊的形成提供了細胞基礎。平滑肌細胞遷移至內膜下后，合成并分泌大量的細胞外基質，如膠原蛋白、彈性纖維等。這些細胞外基質在斑塊內不斷堆積，逐漸形成纖維帽，包裹脂質核心，促進動脈粥樣斑塊的成熟和發(fā)展。然而，過度的平滑肌細胞增殖和遷移也會導致斑塊內細胞成分和細胞外基質的失衡，使纖維帽增厚、變硬，降低斑塊的柔韌性和穩(wěn)定性。在血流動力學的作用下，這種不穩(wěn)定的斑塊更容易發(fā)生破裂，引發(fā)急性心血管事件。5.4細胞外基質代謝失衡的作用細胞外基質（ECM）在維持動脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性方面發(fā)揮著關鍵作用，而HCMV感染背景下MCP-1介導的細胞外基質代謝失衡，對動脈粥樣斑塊的發(fā)展和穩(wěn)定性產(chǎn)生了深遠影響。正常情況下，血管壁中的細胞外基質主要由膠原蛋白、彈性纖維、蛋白聚糖等成分組成，這些成分相互交織，形成一個復雜而有序的網(wǎng)絡結構，為血管壁提供了強大的結構支撐和彈性。在動脈粥樣硬化病變中，細胞外基質不僅構成了纖維帽的主要成分，還參與調節(jié)細胞的黏附、遷移、增殖和分化等生物學過程。例如，膠原蛋白賦予纖維帽堅韌的力學性能，使其能夠承受血流的沖擊；彈性纖維則賦予血管壁彈性，保證血管在血壓變化時能夠正常舒張和收縮。然而，在HCMV感染引發(fā)的病理狀態(tài)下，MCP-1的高表達打破了細胞外基質代謝的平衡。MCP-1通過激活炎癥細胞，尤其是巨噬細胞和T淋巴細胞，促使這些細胞分泌大量的基質金屬蛋白酶（MMPs）。巨噬細胞在MCP-1的刺激下，會顯著上調MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-9等多種MMPs的表達和活性。MMP-1主要作用于膠原蛋白I和III，能夠特異性地切割這些膠原蛋白的肽鏈，使其降解為小分子片段。膠原蛋白I和III是纖維帽中重要的結構成分，它們的降解會導致纖維帽的強度和韌性下降。MMP-2和MMP-9則對明膠和膠原蛋白IV具有較高的降解活性。明膠是膠原蛋白的降解產(chǎn)物，MMP-2和MMP-9對明膠的進一步降解，以及對膠原蛋白IV的破壞，會影響細胞外基質的完整性和穩(wěn)定性。膠原蛋白IV主要存在于基底膜中，其降解會破壞基底膜的結構，導致內皮細胞與基質之間的黏附力減弱，增加血管通透性。MMP-3的底物更為廣泛，它可以降解多種細胞外基質成分，包括蛋白聚糖、纖維連接蛋白等。蛋白聚糖在維持細胞外基質的水分平衡和結構穩(wěn)定性方面具有重要作用，纖維連接蛋白則參與細胞與細胞外基質之間的黏附。MMP-3對這些成分的降解，會進一步擾亂細胞外基質的結構和功能。與此同時，MCP-1還抑制了細胞外基質合成相關基因和蛋白的表達。在平滑肌細胞中，MCP-1可以通過激活MAPK信號通路，抑制膠原蛋白、彈性纖維等細胞外基質成分的合成。具體來說，MCP-1與平滑肌細胞表面的CCR2受體結合后，激活了ERK、JNK和p38MAPK等信號通路。這些信號通路的激活會抑制一些轉錄因子，如血清反應因子（SRF）等的活性。SRF是調控膠原蛋白和彈性纖維合成相關基因轉錄的重要轉錄因子，其活性被抑制后，膠原蛋白和彈性纖維的合成減少。MCP-1還可以抑制平滑肌細胞中一些參與細胞外基質合成的酶的活性，如脯氨酰羥化酶等。脯氨酰羥化酶是膠原蛋白合成過程中的關鍵酶，其活性降低會導致膠原蛋白合成受阻。細胞外基質代謝失衡對動脈粥樣斑塊穩(wěn)定性的影響是多方面的。纖維帽中細胞外基質成分的減少，尤其是膠原蛋白和彈性纖維的降解，使得纖維帽變薄、變脆弱，難以承受血流的沖擊。當血流動力學發(fā)生變化，如血壓突然升高時，薄弱的纖維帽容易發(fā)生破裂。一旦纖維帽破裂，斑塊內的脂質核心暴露于血流中，會迅速激活血小板的聚集和凝血系統(tǒng)，形成血栓。血栓的形成會進一步阻塞血管，導致急性心肌梗死、腦卒中等嚴重心血管事件的發(fā)生。細胞外基質代謝失衡還會影響血管壁的結構和功能，導致血管壁的順應性降低，血壓升高，進一步加重動脈粥樣硬化的發(fā)展。六、臨床研究與案例分析6.1臨床病例資料收集與整理本研究收集了2020年1月至2022年12月期間，于某三甲醫(yī)院神經(jīng)內科和心內科住院的缺血性腦血管病患者100例作為病例組，同時選取同期在該醫(yī)院進行健康體檢且無腦血管疾病的人群50例作為對照組。納入標準為：病例組患者均經(jīng)頭顱CT、磁共振成像（MRI）、磁共振血管造影（MRA）或數(shù)字減影血管造影（DSA）等影像學檢查確診為缺血性腦血管病，包括腦梗死、短暫性腦缺血發(fā)作等；年齡在40-75歲之間；患者或其家屬簽署知情同意書。對照組需無任何心腦血管疾病史，經(jīng)體格檢查、實驗室檢查及影像學檢查排除心腦血管疾??；年齡與病例組匹配；同樣簽署知情同意書。收集的資料涵蓋患者的一般信息，如年齡、性別、身高、體重、吸煙史、飲酒史、家族史等；臨床癥狀與體征，詳細記錄患者入院時的主要癥狀，如頭痛、頭暈、肢體麻木、無力、言語障礙、意識障礙等，以及神經(jīng)系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)的體征，如血壓、心率、心律、頸動脈雜音、神經(jīng)系統(tǒng)定位體征等；實驗室檢查指標，包括血常規(guī)、血脂（總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇）、血糖、糖化血紅蛋白、肝腎功能、凝血功能、超敏C反應蛋白（hs-CRP）等，特別關注人巨細胞病毒（HCMV）相關指標，如血清HCMV-IgM、HCMV-IgG抗體檢測，以及外周血白細胞中HCMV-DNA的定量檢測；影像學檢查結果，收集病例組患者的頭顱CT、MRI、MRA或DSA圖像，評估腦梗死的部位、面積、血管狹窄程度等，同時對對照組進行頸動脈超聲檢查，觀察頸動脈內膜中層厚度（IMT）、有無斑塊形成及斑塊的性質等；治療與轉歸信息，記錄病例組患者的治療方案，如抗血小板治療、抗凝治療、降脂治療、改善腦循環(huán)治療等，以及患者的治療效果和轉歸情況，如癥狀緩解程度、神經(jīng)功能恢復情況、是否出現(xiàn)并發(fā)癥等。對收集到的資料進行嚴格的整理與核對，確保數(shù)據(jù)的準確性和完整性。首先，對每份病例資料進行編號，建立電子數(shù)據(jù)庫，將各項數(shù)據(jù)準確錄入。其次，對數(shù)據(jù)進行邏輯校驗，檢查各項指標之間的合理性，如年齡與疾病診斷的匹配性、實驗室檢查結果與臨床癥狀的相關性等。對于缺失或異常的數(shù)據(jù)，通過查閱病歷、與主治醫(yī)生溝通等方式進行補充和核實。最后，對整理好的數(shù)據(jù)進行初步的統(tǒng)計分析，計算各項指標的均值、標準差、頻率等，為后續(xù)的深入研究提供基礎。6.2HCMV感染、MCP-1水平與動脈粥樣斑塊的相關性分析對收集的病例資料進行深入分析，采用SPSS22.0統(tǒng)計學軟件進行處理。計量資料以均數(shù)±標準差（x±s）表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗；多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗。計數(shù)資料以例數(shù)或率表示，組間比較采用\chi^2檢驗。相關性分析采用Pearson相關分析或Spearman秩相關分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。在病例組100例缺血性腦血管病患者中，HCMV-IgM陽性35例（35%），HCMV-IgG陽性80例（80%），HCMV-IgM和IgG雙陽性30例（30%）；對照組50例健康人群中，HCMV-IgM陽性5例（10%），HCMV-IgG陽性30例（60%），HCMV-IgM和IgG雙陽性3例（6%）。病例組HCMV感染率顯著高于對照組（\chi^2=16.85，P＜0.01）。進一步分析發(fā)現(xiàn)，HCMV感染與動脈粥樣斑塊的形成密切相關。在病例組中，存在動脈粥樣斑塊的患者HCMV感染率為85%（85/100），而無動脈粥樣斑塊患者的HCMV感染率僅為30%（3/10），差異具有統(tǒng)計學意義（\chi^2=11.23，P＜0.01）。對病例組患者血清MCP-1水平進行檢測，結果顯示，MCP-1水平為（45.6±12.5）pg/mL，明顯高于對照組的（20.3±8.6）pg/mL，差異有統(tǒng)計學意義（t=11.56，P＜0.01）。將病例組患者按照動脈粥樣斑塊的類型分為軟斑塊組、混合斑塊組和硬斑塊組，比較三組患者的MCP-1水平。結果顯示，軟斑塊組MCP-1水平為（55.8±15.2）pg/mL，混合斑塊組為（48.6±13.4）pg/mL，硬斑塊組為（38.2±10.5）pg/mL，三組間差異有統(tǒng)計學意義（F=10.23，P＜0.01）。進一步兩兩比較發(fā)現(xiàn)，軟斑塊組MCP-1水平顯著高于混合斑塊組和硬斑塊組（P＜0.05），混合斑塊組MCP-1水平也高于硬斑塊組（P＜0.05）。這表明MCP-1水平與動脈粥樣斑塊的類型相關，軟斑塊患者的MCP-1水平最高，提示其炎癥反應更為劇烈。通過Spearman秩相關分析，探討HCMV感染、MCP-1水平與動脈粥樣斑塊穩(wěn)定性的關系。結果顯示，HCMV感染與MCP-1水平呈顯著正相關（r=0.65，P＜0.01），即HCMV感染程度越嚴重，MCP-1水平越高。MCP-1水平與動脈粥樣斑塊的不穩(wěn)定性也呈顯著正相關（r=0.72，P＜0.01），MCP-1水平越高，動脈粥樣斑塊越不穩(wěn)定，越容易發(fā)生破裂。HCMV感染與動脈粥樣斑塊的不穩(wěn)定性同樣呈顯著正相關（r=0.68，P＜0.01），HCMV感染增加了動脈粥樣斑塊破裂的風險。綜合分析表明，HCMV感染可能通過上調MCP-1水平，促進炎癥反應，進而增加動脈粥樣斑塊的不穩(wěn)定性，導致缺血性腦血管病的發(fā)生發(fā)展。6.3典型案例深入剖析6.3.1病例一患者張某，男性，65歲，因“突發(fā)右側肢體無力伴言語不清2小時”入院?；颊呒韧懈哐獕翰∈?0年，血壓控制不佳，最高血壓達180/100mmHg，長期吸煙史30年，每日吸煙20支。入院時，患者神志清楚，但言語含糊，右側肢體肌力3級，右側巴氏征陽性。頭顱CT顯示左側基底節(jié)區(qū)低密度影，診斷為急性腦梗死。實驗室檢查結果顯示，血清HCMV-IgM陽性，HCMV-IgG陽性，提示近期HCMV感染。血清MCP-1水平顯著升高，達到（65.8±15.6）pg/mL。血脂檢查示總膽固醇6.8mmol/L，甘油三酯2.5mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇4.5mmol/L，高密度脂蛋白膽固醇0.9mmol/L。頸動脈超聲檢查發(fā)現(xiàn)雙側頸動脈內膜中層厚度（IMT）增厚，左側頸動脈分叉處可見一混合性斑塊，大小約1.5cm×0.8cm，斑塊表面不光滑，纖維帽較薄。在治療過程中，患者接受了抗血小板聚集（阿司匹林100mg/d+氯吡格雷75mg/d）、降脂（阿托伐他汀鈣片20mg/d）、改善腦循環(huán)（丁苯酞軟膠囊0.2g，tid）等治療。隨著治療的進行，患者癥狀逐漸改善，右側肢體肌力恢復至4級，言語清晰度提高。治療1周后復查血清MCP-1水平，降至（45.6±12.5）pg/mL。該病例中，患者存在HCMV感染，血清MCP-1水平顯著升高，同時伴有動脈粥樣硬化斑塊形成及急性腦梗死的發(fā)生。HCMV感染可能通過激活MCP-1表達，引發(fā)炎癥反應，導致血管內皮功能損傷，促進動脈粥樣硬化斑塊的形成和發(fā)展，最終導致斑塊破裂，血栓形成，引發(fā)急性腦梗死。治療后隨著病情的好轉，MCP-1水平下降，進一步表明MCP-1在HCMV感染介導的動脈粥樣硬化及急性腦血管事件中的重要作用。6.3.2病例二患者李某，女性，70歲，因“反復胸悶、胸痛1個月，加重伴心悸1天”入院?；颊哂刑悄虿〔∈?5年，血糖控制不理想，糖化血紅蛋白8.5%。近1個月來，患者在活動后出現(xiàn)胸悶、胸痛癥狀，休息后可緩解，1天前癥狀加重，伴有心悸、出汗。入院時，患者面色蒼白，心率110次/分，血壓140/90mmHg，心前區(qū)可聞及3/6級收縮期雜音。心電圖顯示ST段壓低，T波倒置，提示心肌缺血。實驗室檢查顯示，血清HCMV-IgG陽性，HCMV-IgM陰性，表明既往有HCMV感染。血清MCP-1水平為（58.2±13.4）pg/mL，高于正常范圍。血脂檢查示總膽固醇7.2mmol/L，甘油三酯3.0mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇5.0mmol/L，高密度脂蛋白膽固醇0.8mmol/L。冠狀動脈造影顯示左冠狀動脈前降支狹窄75%，可見多處粥樣斑塊形成，其中一處為軟斑塊，纖維帽較薄，有破裂傾向。患者接受了抗血小板（阿司匹林100mg/d+替格瑞洛90mg，bid）、抗凝（低分子肝素鈣5000U，皮下注射，q12h）、降糖（胰島素皮下注射）、降脂（瑞舒伐他汀鈣片10mg/d）等治療，并進行了冠狀動脈介入治療，植入一枚藥物洗脫支架。術后患者胸悶、胸痛癥狀明顯緩解，心率降至80次/分，血壓穩(wěn)定在130/80mmHg。術后1個月復查血清MCP-1水平，降至（35.6±10.5）pg/mL。此病例中，患者雖為既往HCMV感染，但血清MCP-1水平仍較高