早老癥診療指南（2025年版）概述早老癥（Hutchinson-Gilfordprogeriasyndrome，HGPS），也稱兒童早衰癥，全稱哈欽森-吉爾福德早年衰老綜合征（Hutchinson-Gilfordprogeriasyndrome，HGPS），最早在1886年和1897年分別被JonathanHutchinson醫(yī)生和HastingsGilford醫(yī)生所報(bào)道。HGPS是一種極為罕見的嚴(yán)重的常染色體顯性遺傳病，由核纖層蛋白A基因（LMNA）第11號(hào)外顯子或者第11號(hào)內(nèi)含子突變引起，這些突變位點(diǎn)可產(chǎn)生早老蛋白（progerin），早老蛋白在體內(nèi)積累最終導(dǎo)致疾病。臨床上以加速性衰老為其顯著的特征，以皮膚硬腫和生長(zhǎng)遲緩為其首要就診原因，病變可累及多系統(tǒng)，但智力正常，HGPS可迅速發(fā)展為心功能不全、血管硬化、心臟瓣膜鈣化和冠狀動(dòng)脈疾病，患者大多死于心血管疾病，HGPS患者的平均壽命僅14.6歲。病因和流行病學(xué)2003年美國(guó)科學(xué)家Collins及其團(tuán)隊(duì)和法國(guó)科學(xué)家同時(shí)發(fā)現(xiàn)核纖層蛋白A基因（LMNA）是HGPS的致病基因。LMNA基因位于染色體1q21.2，包含12個(gè)外顯子和11個(gè)內(nèi)含子，通過第10號(hào)外顯子中的可變剪接編碼四種A型核纖層蛋白（A、C、CΔ10和C2），其中核纖層蛋白A（laminA）和C（laminC）是最普遍表達(dá)的，但不存在于未分化細(xì)胞中，是細(xì)胞骨架的重要組成部分，由于其特殊的結(jié)構(gòu)和定位，核纖層蛋白參與了多種細(xì)胞生物過程：調(diào)節(jié)細(xì)胞衰老及分化、DNA損傷反應(yīng)、維持基因組穩(wěn)定性、參與細(xì)胞轉(zhuǎn)錄調(diào)控、信號(hào)傳導(dǎo)、異染色質(zhì)重塑等.正常情況下LMNA基因12個(gè)外顯子均被轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生初級(jí)RNA轉(zhuǎn)錄物PrelaminA，PrelaminA由664個(gè)氨基酸組成，其C末端有一個(gè)“CAAX盒”（C半胱氨酸、A脂肪族氨基酸、X任意一種氨基酸）。首先由“CAAX盒”中的半胱氨酸開始被蛋白法尼?；峄恢笫Ｓ嗟腃末端“AAX”被鋅金屬蛋白酶ZMPSTE24（zincmetalloproteinaseSte24）切除；當(dāng)AAX被切除后，之前剩余的法尼半胱氨酸被內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的異戊烯基半胱氨酸羧基甲基轉(zhuǎn)移酶（isoprenylcysteinecarboxylmethyltransferase，ICMT）甲基化；最后由ZMPSTE24切除PrelaminA末端最后的15個(gè)氨基酸，切除之后釋放出成熟的含646個(gè)氨基酸的LaminA。根據(jù)致病基因突變位點(diǎn)的不同，HGPS可分為經(jīng)典型HGPS和非經(jīng)典型HGPS。經(jīng)典型HGPS是LMNA基因經(jīng)典位點(diǎn)c.1824C>T(p.Gly608Gly)雜合突變所導(dǎo)致，該點(diǎn)突變后可以激活11號(hào)外顯子中一個(gè)隱秘的剪接位點(diǎn)，導(dǎo)致C末端附近50個(gè)氨基酸的缺失，阻止Zmpste24的第2次切割，進(jìn)而導(dǎo)致縮短的、永久法尼基化異常的prelaminA的積累，這種異常的prelaminA稱為早老蛋白（progerin），該蛋白結(jié)合至核纖層中并產(chǎn)生多種毒性，導(dǎo)致在細(xì)胞水平上細(xì)胞核膜結(jié)構(gòu)及功能產(chǎn)生顯著缺陷。非經(jīng)典型HGPS是LMNA基因第11外顯子或第11內(nèi)含子區(qū)域具有產(chǎn)生早老蛋白的突變位點(diǎn)。另外，除第11外顯子/第11內(nèi)含子區(qū)域的突變外，LMNA基因其他位置的突變也可能導(dǎo)致過早衰老的表現(xiàn)，這類疾病稱為早衰樣核纖層蛋白?。╬rogeroidlaminopathies，PL），這些突變不產(chǎn)生早老蛋白，但同樣會(huì)導(dǎo)致與HGPS類似的疾病表現(xiàn)，如LMNAR527C是PL的熱點(diǎn)突變位點(diǎn)，R527位于蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)域的外表面并參與形成鹽橋，此位點(diǎn)突變后會(huì)破壞蛋白質(zhì)的表面結(jié)構(gòu)，對(duì)核纖層結(jié)構(gòu)產(chǎn)生影響，最終導(dǎo)致PL發(fā)病，在此類PL患者細(xì)胞中，并未發(fā)現(xiàn)有prelaminA和早老蛋白的積累，另外，LMNA基因的T528M和M540T復(fù)合雜合突變也并沒有早老蛋白的堆積。此外，鋅金屬蛋白酶24（zincmetalloproteinase24，ZMPSTE24）突變也可導(dǎo)致PL，其臨床表現(xiàn)與經(jīng)典型HGPS非常相似，ZMPSTE24基因突變也導(dǎo)致異常的prelaminA，但不是早老蛋白。HGPS呈散發(fā)分布，極為罕見，根據(jù)美國(guó)早衰癥研究基金會(huì)（ProgeriaTesearchFoundation，PRF）統(tǒng)計(jì)，HGPS的患病率約1/2000萬(wàn)，沒有性別或種族差異；全球每400萬(wàn)～800萬(wàn)例新生兒中僅1例患有該病，估計(jì)全球病例數(shù)為400～450例，截至2023年3月31日我國(guó)登記在冊(cè)的HGPS患者人數(shù)20人，PL患者人數(shù)26人。臨床表現(xiàn)HGPS兒童通常在出生時(shí)表現(xiàn)正常，生后不久，特別是生后1年內(nèi)逐漸開始呈現(xiàn)衰老征象，具體如下：1.皮膚和毛發(fā)皮膚和毛發(fā)異常通常是HGPS的初始癥狀，一般在12個(gè)月前就明顯。最常見的特征為皮膚硬皮樣改變、突顯的淺表脈管系統(tǒng)、色素沉著和脫發(fā)。有研究報(bào)告約78%的HGPS患兒有皮膚硬皮樣改變，常常累及腹部和雙側(cè)下肢，初次出現(xiàn)的平均年齡為1.9個(gè)月，24%患兒在出生時(shí)就出現(xiàn)了這些變化。突出的淺表脈管系統(tǒng)則表現(xiàn)為口周紫紺和頭皮或/和四肢、軀干有顯露靜脈。在硬皮樣變化區(qū)域觀察到色素減退和色素沉著過度。所有HGPS患兒雖然出生時(shí)有正常的毛發(fā)，但頭幾年內(nèi)頭發(fā)逐漸脫落（一般從顳部和枕部開始），只留下稀疏的“絨毛樣”頭發(fā)。眉毛也會(huì)在生后最初幾年發(fā)生脫落，留下非常稀疏的淺色眉毛，而睫毛通常稀疏。所有正常的頭發(fā)脫落后，指/趾甲通常生長(zhǎng)緩慢，易長(zhǎng)成異常形狀，有時(shí)會(huì)發(fā)生裂開，但不會(huì)影響手足功能。2.生長(zhǎng)遲緩生長(zhǎng)遲緩是HGPS常見的首診原因。HGPS患兒在胎兒期和生后早期發(fā)育一般都正常。出生時(shí)沒有明顯癥狀，可能與胎兒早期發(fā)育過程中細(xì)胞未完全分化時(shí)缺乏早老蛋白有關(guān)。生后第一年，尤其是生后三月后出現(xiàn)明顯生長(zhǎng)遲緩，表現(xiàn)為體重不增甚至下降、身高不長(zhǎng)以及全身性脂肪萎縮。有研究顯示HGPS患兒在2月齡時(shí)體重即下降到同年齡同性別健康兒童生長(zhǎng)曲線第3百分位以下，15月齡時(shí)身高低于同年齡同性別健康兒童生長(zhǎng)曲線第3百分位。HGPS患兒頭圍也常常低于正常同齡兒童第3百分位。3.顱面部和口腔HGPS患兒典型的顱面特征包括脫發(fā)或頭發(fā)稀疏、顱面不對(duì)稱、頭骨變薄、眼睛突出、鼻梁狹窄、中下面部比例過小、面部脂肪缺乏和頭皮靜脈顯露。60%～70%的患兒呈現(xiàn)尖狀腭弓。約50%患者舌系帶短而厚，從而導(dǎo)致舌部活動(dòng)受限。狹窄的氣道和僵硬的喉部結(jié)構(gòu)導(dǎo)致高音。幾乎所有的HGPS患兒都有口腔及牙齒異常，這可能與患兒下頜骨發(fā)育明顯延遲及牙齒發(fā)育異常有關(guān)。下頜骨發(fā)育延遲引起小下頜，進(jìn)一步影響牙萌出延遲、牙齒擁擠和咬合不良；顳下頜關(guān)節(jié)活動(dòng)受限而導(dǎo)致HGPS患兒開口困難；與此同時(shí)，HGPS常表現(xiàn)為輕到中度牙周炎，最常缺失的恒牙是第二前磨牙和側(cè)門牙。放射學(xué)檢查結(jié)果表明牙冠和牙根發(fā)育不規(guī)則。4.骨骼和關(guān)節(jié)所有HGPS患兒都有不同程度的骨骼異常和關(guān)節(jié)畸形，如進(jìn)行性髖外翻，這類HGPS特有的骨骼發(fā)育不良跟營(yíng)養(yǎng)不良無(wú)關(guān)，也不同于老年人骨質(zhì)疏松。髖關(guān)節(jié)發(fā)育不良通常是進(jìn)行性的，可能導(dǎo)致缺血性壞死、髖關(guān)節(jié)移位和無(wú)法承重。骨骼受累可導(dǎo)致特征性面部外觀伴小下頜或下頜內(nèi)縮，牙列擁擠，鼻梁狹窄，身材矮小。X線下可表現(xiàn)為髖外翻、髖關(guān)節(jié)發(fā)育不良、缺血性壞死、肢端骨溶解、遠(yuǎn)端指骨溶解、鎖骨小、鎖骨遠(yuǎn)端吸收、肋骨薄、長(zhǎng)骨遠(yuǎn)端干骺端礦化減少等。梨狀胸結(jié)構(gòu)和小鎖骨可導(dǎo)致可復(fù)位的肩關(guān)節(jié)脫位。韌帶和皮膚變化引起的關(guān)節(jié)攣縮可限制運(yùn)動(dòng)范圍，包括手指、肘部、臀部、膝蓋和腳踝在內(nèi)的多個(gè)關(guān)節(jié)攣縮可能在出生時(shí)和/或以后出現(xiàn)。與同齡人相比，HGPS患兒的骨骼較小，骨密度通常處于中等或偏低的水平。但自發(fā)性骨折或骨折的頻率并沒有明顯增高，當(dāng)發(fā)生骨折時(shí)，骨骼也愈合良好。5.心血管系統(tǒng)心力衰竭是HGPS患兒死亡的首要原因。盡管HGPS患兒血脂紊亂并不明顯，但是他們?nèi)詴?huì)發(fā)生嚴(yán)重的動(dòng)脈粥樣硬化。左室舒張功能障礙是HGPS患兒所有年齡組中最常見的超聲心動(dòng)圖異常，而且該患病率隨年齡增長(zhǎng)而增加。其他心臟異常，包括心肌梗死和主動(dòng)脈瓣狹窄或反流以及左心室肥厚，一般在10多歲后發(fā)生。收縮期功能障礙通常出現(xiàn)在疾病后期。心絞痛、勞累時(shí)呼吸困難或明顯心力衰竭出現(xiàn)在病程末期。6.腦血管系統(tǒng)卒中或其他腦血管疾病占HGPS兒童死因的10%左右。任何年齡都有發(fā)生腦血管事件的可能，腦血管病變通常表現(xiàn)為卒中或短暫性腦缺血發(fā)作，以5～10歲常見，最早可發(fā)生在4歲，可表現(xiàn)為一側(cè)或雙側(cè)面部、手臂或腿突然麻木或無(wú)力，構(gòu)音不全，常伴有頭痛、癲癇發(fā)作、肢體無(wú)力，少數(shù)患兒以精神情緒異常為主要表現(xiàn)。7.聽力和眼睛傳導(dǎo)性聽力損失在HGPS人群所有年齡段都非常普遍，低頻聽力損失比高頻聽力損失更普遍。夜間睜眼癥（睡眠時(shí)無(wú)法完全閉上眼睛）很常見。因此，可能出現(xiàn)角膜干燥和混濁。在少數(shù)個(gè)體中，角膜潰瘍是由于暴露性角膜炎引起的。8.其他方面（1）約50%HGPS個(gè)體會(huì)發(fā)生胰島素抵抗，甚至發(fā)生2型糖尿病。（2）約37.5%HGPS個(gè)體有脂肪肝表現(xiàn)；約75%HGPS個(gè)體血高密度脂蛋白（HDL）較正常值低。（3）智力發(fā)育正常。（4）免疫功能正常。（5）腎功能、神經(jīng)認(rèn)知功能正常。（6）在HGPS患兒中腫瘤發(fā)生率并不比正常人群中的腫瘤發(fā)生率高。（7）其他正常衰老的特征如老年人格變化、Alzheimer病、老花眼、白內(nèi)障等在HGPS患兒中都沒有報(bào)道。（8）本病患兒血小板通常升高，凝血功能大致正常。（9）性腺不發(fā)育或性發(fā)育明顯遲緩。大約40%的患者停留在Tanner1期，其余患者可發(fā)展到2期，其特征是長(zhǎng)出稀疏的陰毛和/或乳芽。據(jù)估計(jì)60%的HGPS女性患者會(huì)經(jīng)歷月經(jīng)初潮，月經(jīng)初潮的平均年齡與健康女性月經(jīng)初潮平均年齡并無(wú)顯著差異。輔助檢查1.營(yíng)養(yǎng)評(píng)估和膳食調(diào)查繪制體重和身高曲線評(píng)估患兒生長(zhǎng)發(fā)育情況，調(diào)查患兒膳食攝入情況，指導(dǎo)及調(diào)整患兒飲食。應(yīng)用雙能X線檢查評(píng)估人體成分組成（脂肪含量、脂肪分布、肌肉含量等）和骨密度；HGPS患兒的脂肪分布顯著異常、肌肉含量也較正常同齡兒低。在評(píng)估骨密度時(shí)需按照身高-年齡來校正Z評(píng)分。2.內(nèi)分泌代謝評(píng)估定期監(jiān)測(cè)HGPS患兒血葡萄糖、血清胰島素、血脂、甲狀腺功能及肝臟超聲檢查等。胰島素抵抗指數(shù)通過胰島素抵抗穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估（HOMA-IR）：空腹胰島素（mU/L）×空腹血糖（mmol/L）/22.5，并定義HOMA-IR>3為胰島素抵抗(IR)。3.心電圖和超聲心動(dòng)圖HGPS患兒心臟受累心電圖可表現(xiàn)為長(zhǎng)QT間隔、雙心室肥大和雙心房肥大、較深的Q波，ST-T波和較短的PR間隔等。超聲心動(dòng)圖用于評(píng)估心室和瓣膜功能，HGPS患者最普遍的超聲心動(dòng)圖異常是左心室舒張功能障礙，其他超聲心動(dòng)圖表現(xiàn)為左心室肥厚、左心室收縮功能障礙和瓣膜疾?。ㄖ鲃?dòng)脈瓣和主動(dòng)脈瓣膜增厚、主動(dòng)脈瓣和二尖瓣狹窄和反流等）。4.頸動(dòng)脈超聲檢查頸動(dòng)脈超聲檢測(cè)頸動(dòng)脈內(nèi)膜厚度，是否存在狹窄阻塞，是否存在動(dòng)脈粥樣斑塊等。5.頭顱MRI/MRA定期行頭顱MRI/MRA及頸部MRA檢查評(píng)估HGPS患兒頭顱及頭頸部血管情況。HGPS兒童常發(fā)生腦部慢性灌注不足，易引起的腦白質(zhì)缺血性損傷。HGPS兒童腦梗死主要分布在大血管領(lǐng)域，涉及所有的血管區(qū)域，并傾向于頸內(nèi)動(dòng)脈、大腦中動(dòng)脈和分水嶺區(qū)域，大腦后動(dòng)脈狹窄少見。6.骨骼及關(guān)節(jié)X線檢查可有以下異常表現(xiàn)：（1）肢端骨質(zhì)溶解：遠(yuǎn)端指/趾骨的骨吸收是HGPS最早的影像學(xué)表現(xiàn)。（2）下頜骨發(fā)育不良：小頜畸形和下頜后縮。（3）鎖骨吸收：鎖骨遠(yuǎn)端有骨溶解。（4）肋骨變細(xì)變尖：肋骨細(xì)，末端逐漸變尖。（5）鐘形胸：肋骨呈“下垂”狀，胸尖錐形，使胸部呈“鐘形”或“金字塔形”。（6）髖外翻畸形：股骨頸軸度異常增大（>125°)。（7）短髖畸形：股骨頸短而寬。（8）髖膨大畸形：股骨頭大而寬，呈非球面狀。（9）髖臼發(fā)育不良：髖臼異常淺，導(dǎo)致承重受限，髖關(guān)節(jié)半脫位，運(yùn)動(dòng)范圍喪失和骨關(guān)節(jié)炎。（10）股骨頭缺血性壞死：當(dāng)股骨頭失去適量的血液供應(yīng)，會(huì)導(dǎo)致扁平、破碎和軟骨下塌陷。（11）長(zhǎng)骨畸形：長(zhǎng)骨細(xì)長(zhǎng)，干骺端寬大呈放射狀（肱骨近端，股骨遠(yuǎn)端，脛骨近端），骨骺大而寬，骨干礦化正常，干骺端和骨骺脫礦質(zhì)。（12）肱骨遠(yuǎn)端肱骨小頭增大：肱骨遠(yuǎn)端外側(cè)的生發(fā)中心明顯增大。（13）心血管和軟組織鈣化：心血管及腹部軟組織或四肢指端毛細(xì)血管周圍簇可能出現(xiàn)鈣化。7.眼部檢查HGPS患兒眼部檢查可發(fā)現(xiàn)角膜變薄、角膜破裂、持續(xù)角膜潰瘍、侵襲性翼狀胬肉和繼發(fā)性角膜瘢痕等，一般無(wú)斜視、白內(nèi)障、青光眼或視網(wǎng)膜色素變化。Oculus眼表綜合分析可發(fā)現(xiàn)瞼板腺分泌功能差，眼底檢查可發(fā)現(xiàn)眼底動(dòng)脈/靜脈迂曲。8.聽力檢查建議對(duì)所有HGPS患兒進(jìn)行聲導(dǎo)抗及耳聲發(fā)射測(cè)試，對(duì)5周歲以上的HGPS患兒給予純音聽閾測(cè)定。大部分HGPS患兒存在不同程度的以低頻損失為主的傳導(dǎo)性聽力損失。對(duì)中重度聽力損失的HGPS患兒行耳內(nèi)鏡檢查，可發(fā)現(xiàn)外耳道狹窄、鼓膜內(nèi)陷、鐙骨頭消失、光錐消失等特征；行顳骨CT檢查則可發(fā)現(xiàn)乳突氣房氣化欠佳，顳骨骨質(zhì)疏松等。9.智力評(píng)估與社會(huì)適應(yīng)能力評(píng)估使用韋氏兒童智能量表檢測(cè)一般智力水平，使用嬰兒-初中生社會(huì)生活能力量表評(píng)估0.5～14歲兒童適應(yīng)性能力，HGPS患兒智力與社會(huì)適應(yīng)能力評(píng)估一般正常范圍。10.基因檢測(cè)（1）單基因檢測(cè)靶向性分析：擬診HGPS患者是否存在LMNAc.1824C>T突變位點(diǎn)，約90%HGPS患者為該經(jīng)典突變類型；如果在靶向分析中未發(fā)現(xiàn)致病性突變，則可進(jìn)行LMNA序列分析，應(yīng)包含LMNA全部外顯子和內(nèi)含子。（2）多基因Panel檢測(cè)：多基因panel應(yīng)包括LMNA、ZMPSTE24和其他可能的致病基因。該種檢查是識(shí)別疾病遺傳突變基因性價(jià)比比較高的方法，但會(huì)限制識(shí)別不確定意義的變異和基因中的致病性變異。（3）全面的基因組測(cè)序：當(dāng)患兒的臨床表型與其他早衰疾病無(wú)法鑒別區(qū)分時(shí)，則建議選擇全面的基因組檢測(cè)。一般首選全外顯子測(cè)序，也可選擇全基因組測(cè)序。診斷1.臨床診斷如果患兒1歲之后出現(xiàn)嚴(yán)重生長(zhǎng)遲緩、皮膚硬皮樣改變、脫發(fā)、全身性脂肪營(yíng)養(yǎng)不良、后頜畸形、鎖骨遠(yuǎn)端吸收、指骨末端吸收、髖外翻、乳牙延遲/不完全萌出，但智力發(fā)展正常，則可以臨床診斷為HGPS。美國(guó)早衰癥基金會(huì)提出了HGPS擬診標(biāo)準(zhǔn)，詳見表1。2.確診標(biāo)準(zhǔn)通過典型的臨床表現(xiàn)結(jié)合基因檢測(cè)即可明確做出診斷。經(jīng)典型HGPS的致病基因：LMNA基因第11外顯子c.1824C>T(p.Gly608Gly)雜合突變。非經(jīng)典HGPS的致病基因：LMNA基因第11外顯子區(qū)或第11內(nèi)含子中具有產(chǎn)生早老蛋白的雜合突變位點(diǎn)（但除外第11外顯子c.1824C>T雜合突變）。表1美國(guó)早衰癥基金會(huì)擬診HGPS標(biāo)準(zhǔn)生長(zhǎng)遲緩面部特征外胚層發(fā)育情況骨骼肌肉特點(diǎn)其他身材矮?。?lt;3%）低體重（<3%）全身皮下脂肪減少大頭（相對(duì)于臉）長(zhǎng)而窄的鼻子上下唇薄小頜出牙、換牙延遲、排列擁擠皮膚僵硬、色素沉著禿頭/毛發(fā)稀疏、眉毛脫落指甲發(fā)育不良髖外翻、曳行步態(tài)遠(yuǎn)端指骨骨溶解鎖骨短梨狀胸輕薄、高音低頻傳導(dǎo)性耳聾睡覺時(shí)睜眼智力正常鑒別診斷常見的需要與HGPS鑒別診斷的疾病包括：1.成人早衰癥（Wernersyndrome，WS）WS是一種染色體隱性方式遺傳的早衰的疾病，由WRN基因突變引起。WS個(gè)體正常發(fā)育至青春期，然后在青春期生長(zhǎng)停止，患者成年后通常比平均身高矮。通常在20多歲時(shí)觀察到頭發(fā)脫落/變白、聲音嘶啞和硬皮病樣皮膚改變，隨后在30多歲時(shí)出現(xiàn)雙側(cè)眼白內(nèi)障、2型糖尿病、性腺功能減退、皮膚潰瘍和骨質(zhì)疏松癥。心肌梗死和癌癥是最常見的死亡原因。2.不典型成人早衰癥（atypicalwernersyndrome，AWS）AWS是一種常染色體顯性遺傳病，部分由LMNA突變引起，主要發(fā)生LMNA第5號(hào)（20%）或第2號(hào)外顯子（50%）。AWS患者通常在兒童時(shí)期發(fā)育正常，但通常由于青少年時(shí)期缺乏青春期生長(zhǎng)突增而停止生長(zhǎng)，因此缺乏生長(zhǎng)突增和身材矮小是AWS最常見的首要癥狀，約60%的AWS患者在10～20歲之間開始出現(xiàn)初始臨床癥狀，可能比CWS患者更早出現(xiàn)。3.下頜骨-骶骨發(fā)育不良（mandibuloacraldysplasia，MAD）MAD是一種罕見的常染色體隱性遺傳疾病，以早衰合并脂肪營(yíng)養(yǎng)不良、骨骼發(fā)育異常為其主要的臨床特征。根據(jù)基因突變的不同分為兩大類：第一類是MADA，由LMNA基因突變引起，合并A型脂肪營(yíng)養(yǎng)不良；第二類是MADB，由ZMPSTE24基因突變引起，合并B型全身性脂肪營(yíng)養(yǎng)不良。MADA和MADB的臨床癥狀通常出現(xiàn)在兒童早期（4～5歲），伴有骨骼、皮膚和脂肪組織改變，其中MADB的體征和癥狀可在2歲時(shí)出現(xiàn)，臨床表型也比MADA更嚴(yán)重。MAD的臨床表型為（1）顱面異常（下頜發(fā)育不全、牙齒過度擁擠、喙?fàn)畋亲雍屯怀龅难劬Γ?；?）骨骼畸形（肢端骨質(zhì)溶解、關(guān)節(jié)僵硬、鎖骨發(fā)育不全）；（3）皮膚變化（色素沉著過度、硬皮病樣、脂肪營(yíng)養(yǎng)不良）；（4）早衰樣綜合征（生長(zhǎng)發(fā)育遲緩、身材矮小、特殊面容、高音調(diào)、脫發(fā)、皮膚萎縮和指甲發(fā)育不良），雖然MAD與HGPS許多臨床癥狀一致，但兩者有所不同，HGPS患者常見的死亡原因是心臟衰竭、動(dòng)脈粥樣硬化等，而MAD患者很少發(fā)現(xiàn)心臟功能不全。4.限制性皮膚?。╮estrictivedermopathy，RD）RD是一種罕見的、致命的常染色體隱性遺傳核纖層蛋白病?？梢允怯蒐MNA基因或ZMPSTE24基因突變引起，但大多數(shù)因純合或復(fù)合雜合ZMPSTE24突變所致。RD患兒產(chǎn)前即有異常表現(xiàn)如羊水過多和胎動(dòng)減少，且早產(chǎn)出生幾乎是普遍的。出生時(shí)體型小是另一個(gè)特點(diǎn)。特征性的臨床表現(xiàn)有緊繃、脆弱的皮膚、淺表糜爛或潰瘍以及明顯的淺表脈管系統(tǒng)。典型的面部特征包括“擠壓”的鼻子、低垂的耳朵、小頜或小“O”樣嘴?；純哼€常常合并多發(fā)關(guān)節(jié)攣縮。一系列臨床癥狀常常導(dǎo)致新生兒早產(chǎn)并在出生后幾天或幾個(gè)月內(nèi)死亡，至今為止，RD是最嚴(yán)重的核纖層蛋白疾病。5.非典型早衰綜合征（atypicalprogeroidsyndromes，APS）APS與上述四種類型的早衰樣核纖層蛋白病存在很多相似點(diǎn)，也由LMNA基因或ZMPSTE24基因突變引起，這些突變可以是顯性或隱性的，并改變整個(gè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)中的殘基，引起細(xì)胞核層損傷，該損傷與產(chǎn)生早老蛋白的等位基因產(chǎn)生的損傷重疊，臨床癥狀可以很輕也可以很嚴(yán)重，其特征均為生長(zhǎng)遲緩，受累器官與經(jīng)典HGPS相同（骨骼、體脂肪、皮膚和頭發(fā)），但發(fā)病年齡不同。6.Cockayne綜合征（Cockaynesyndrome，CS)CS是由于ERCC6或ERCC8的雙等位基因致病變異導(dǎo)致，可呈現(xiàn)多種快速衰老的臨床特征，包括惡病質(zhì)侏儒癥、嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)、小頭畸形和認(rèn)知缺陷、色素性視網(wǎng)膜病變、白內(nèi)障、感音神經(jīng)性聾以及行走和喂養(yǎng)困難等，平均壽命約12歲。7.Néstor-Guillermo早衰綜合征（Néstor-Guillermoprogeriasyndrome，NGPS）NGPS是一種罕見的常染色體隱性遺傳病，由BANF1基因純合突變所致，常在2歲以后發(fā)病，NGPS的臨床表現(xiàn)與HGPS相似，包括面容老化、生長(zhǎng)遲緩、皮下脂肪減少、四肢細(xì)弱和關(guān)節(jié)僵硬等。其余特征包括脂肪萎縮、骨質(zhì)疏松癥、嚴(yán)重的骨質(zhì)溶解。此類型的早衰癥患者沒有心血管疾病以及代謝綜合征的相關(guān)癥狀，平均壽命也長(zhǎng)于其他早老癥，并且基因檢測(cè)并沒有LMNA或ZMSPTE24基因的突變或缺失。治療針對(duì)HGPS的治療可分為對(duì)癥治療、特異性治療和基因治療。1.對(duì)癥治療（1）生長(zhǎng)發(fā)育遲緩：少量多餐，進(jìn)食高熱卡零食以盡量增加熱卡的攝入。（2）牙齒問題：嚴(yán)重的牙列擁擠和阻礙牙齒萌出可能需要拔牙治療；加強(qiáng)口腔護(hù)理，早期使用含氟牙膏、漱口水以預(yù)防齲齒的發(fā)生。（3）皮膚問題：戶外活動(dòng)時(shí)，建議在包括頭部在內(nèi)的所有皮膚暴露部位使用防曬霜。（4）骨骼及關(guān)節(jié)異常：一般情況下應(yīng)鼓勵(lì)患兒進(jìn)行適當(dāng)負(fù)重活動(dòng)（例如步行，奔跑，跳躍），這有益于維持骨密度水平。同時(shí)為了保持最佳的骨骼健康，患兒在飲食中需接受充足的鈣和維生素D的攝入，但不建議補(bǔ)充鈣劑。一旦患兒出現(xiàn)骨關(guān)節(jié)炎，則其初始治療包括以恢復(fù)運(yùn)動(dòng)和肌肉力量的物理療法和減輕疼痛的消炎藥物治療為主；晚期髖骨關(guān)節(jié)炎患兒需要助行器輔助，當(dāng)患兒無(wú)法獨(dú)立行走時(shí)需要坐輪椅；隨著關(guān)節(jié)炎進(jìn)展，可以考慮手術(shù)替代方法重建受累關(guān)節(jié)，以形成穩(wěn)定協(xié)調(diào)的關(guān)節(jié)。（5）心腦血管疾?。阂?guī)律健康飲食及適當(dāng)運(yùn)動(dòng)是前提，同時(shí)注意避免貧血、高熱及脫水。同時(shí)建議使用低劑量阿司匹林以預(yù)防卒中和心臟病發(fā)作。一旦患兒出現(xiàn)心腦血管功能下降的跡象或癥狀，如高血壓、短暫性腦缺血發(fā)作、卒中、癲癇、心絞痛、運(yùn)動(dòng)時(shí)呼吸困難、心電圖變化、超聲心動(dòng)圖變化或心臟病發(fā)作，需要根據(jù)情況給予降血壓、強(qiáng)心、加強(qiáng)抗凝等治療。（6）眼部問題：暴露性角膜炎可在白天用眼部潤(rùn)滑液治療，在睡眠時(shí)用保濕軟膏治療或用皮膚膠帶封閉眼瞼。（7）聽力問題：低頻傳導(dǎo)性聽力損失往往不干擾日常生活活動(dòng)，如果臨床需要?jiǎng)t可以使用助聽器。2.特異性治療HGPS特異性治療策略主要包括：①降低異丙烯化和甲基化早老蛋白的毒性水平；②抑制prelaminAmRNA的異常剪切；③誘導(dǎo)清除早老蛋白；④減少與早老蛋白積累相關(guān)的有害下游效應(yīng)，上述的治療策略目前絕大多數(shù)僅限細(xì)胞、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)層面。洛那法尼（lonafarnib）是當(dāng)前唯一可及的治療早老癥及其他的加工缺陷型早衰樣核纖層蛋白病的特異性藥物，它是法尼基化轉(zhuǎn)移酶抑制劑，可降低異丙烯化和甲基化早老蛋白的毒性水平，目前我國(guó)可通過管制下用藥計(jì)劃（MAP）申請(qǐng)用藥。Zoledronate/pravastatin可協(xié)同作用于法尼基焦磷酸的合成途徑，Ⅱ期單中心單臂臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，zoledronate/pravastatin可改善HGPS患兒的體重和骨密度，沒有嚴(yán)重副作用；但是在另一項(xiàng)臨床試驗(yàn)lonafarn