S1C(R2)日并推薦給ICH三方的管理機(jī)構(gòu)日指導(dǎo)委員會(huì)批準(zhǔn)此附件進(jìn)入第二階段，并發(fā)布以公開征詢意日指導(dǎo)委員會(huì)批準(zhǔn)此附件進(jìn)入第原指導(dǎo)原則整合附件后現(xiàn)在重新題目為“藥物致癌試驗(yàn)的劑量接進(jìn)入第四階段，無(wú)需再公開征詢意見，刪除原指導(dǎo)原則的注釋除“和劑量限度”。此附件被整合動(dòng)力學(xué)終點(diǎn)還適用于具有遺傳毒性陽(yáng)性信號(hào)的藥物。此變更體現(xiàn)減輕動(dòng)物疼痛或不適）的“優(yōu)化”iICH三方協(xié)調(diào)指導(dǎo)原則 1通常，化學(xué)藥物致癌性試驗(yàn)高劑量的選擇常以最大耐受量試驗(yàn)獲得的數(shù)據(jù)。過(guò)去，各國(guó)監(jiān)管機(jī)構(gòu)之間對(duì)人用藥物致癌性試驗(yàn)高劑量的選試驗(yàn)的給藥量非常大，常常數(shù)倍于臨床劑量。這可能引起如下?lián)硐肭闆r下，藥物嚙齒類動(dòng)物試驗(yàn)所選劑量產(chǎn)生的暴露量應(yīng)物試驗(yàn)和人體數(shù)據(jù)而確定，廣泛關(guān)注了藥物的特性和動(dòng)物種屬選擇的合理性4）能闡明數(shù)據(jù)與臨床應(yīng)用的關(guān)系。為了協(xié)調(diào)各國(guó)對(duì)藥物致癌性試驗(yàn)高劑量選擇的要求，建立高劑量選擇的合理依據(jù)，ICH安全性專家工作組開始制定一個(gè)通用2境化學(xué)品，這使得本指導(dǎo)原則在某些方面也可能不同于其他指導(dǎo)藥理學(xué)性質(zhì)及致癌機(jī)制具有多樣性，因此需要采取靈活的方法選應(yīng)采用一個(gè)更合理的方法選擇藥物致癌性試驗(yàn)的劑量。這些方法在確定致癌性試驗(yàn)中用于高劑量選擇的最合適終點(diǎn)時(shí)，考慮所有相關(guān)動(dòng)物數(shù)據(jù)并與已有人體數(shù)據(jù)相結(jié)合是至關(guān)重要的。無(wú)論用于高劑量選擇的主要終點(diǎn)是什么，選擇致癌性試驗(yàn)劑量時(shí)都需在制訂這樣一個(gè)靈活方法的過(guò)程中，我們認(rèn)識(shí)到目前對(duì)致癌管利用血漿中藥物相關(guān)物質(zhì)水平是改進(jìn)嚙齒類動(dòng)物試驗(yàn)設(shè)計(jì)的一3新某些規(guī)范的重要性，希望本指導(dǎo)原則能在這一困難而復(fù)雜的領(lǐng)當(dāng)開展劑量范圍探索試驗(yàn)來(lái)選擇致癌性試驗(yàn)的高劑量時(shí)，無(wú)在實(shí)踐中，致癌性試驗(yàn)在有限的幾種有充分的自發(fā)腫瘤發(fā)生致癌性試驗(yàn)所采用的所有動(dòng)物種屬和品系的雄性和雌性動(dòng)物應(yīng)了解代謝特征或代謝酶活性隨時(shí)間的改變（誘導(dǎo)或抑制高劑量選擇終點(diǎn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。這些終點(diǎn)基于受試物的藥理學(xué)和毒理41最高劑量或最大耐受量（MTD）為致癌性試驗(yàn)中預(yù)期產(chǎn)生最試驗(yàn)中預(yù)測(cè)。需要考慮的因素為預(yù)期改變動(dòng)物正常壽命或影響試對(duì)于在人和嚙齒類動(dòng)物中有相似的代謝特征、并在嚙齒類動(dòng)很多倍的系統(tǒng)暴露量，可作為藥物致癌性試驗(yàn)劑量選擇的合適終和代謝物的濃度來(lái)比較系統(tǒng)暴露量更合適。血漿中游離藥物濃度被認(rèn)為是間接測(cè)定組織中游離藥物濃度最合適的方法。為是最全面的藥代動(dòng)力學(xué)終點(diǎn)，因其兼顧了化合物的血漿濃度和通過(guò)比較動(dòng)物和人體血漿藥物濃度來(lái)評(píng)價(jià)人體致癌性風(fēng)險(xiǎn)尚5致癌性試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)的分析，按照人血漿中原形藥物和／或代謝物AUC25倍選擇嚙齒類動(dòng)物致癌性試驗(yàn)的高劑量被認(rèn)為是實(shí)用的以下標(biāo)準(zhǔn)尤其適用于通過(guò)確定藥代動(dòng)力學(xué)暴露量進(jìn)行高劑量獲得嚙齒類動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)所用的動(dòng)物品系、給藥途徑和劑量范圍要與用于致癌試驗(yàn)的相同（參見注釋4、5和6獲得藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)的試驗(yàn)應(yīng)持續(xù)足夠的時(shí)間，以便考察在在估計(jì)相對(duì)暴露量時(shí)，應(yīng)考慮不同種屬之間蛋白結(jié)合率的差人的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)應(yīng)來(lái)源于包含人每日最大推薦劑量的研可根據(jù)藥物相關(guān)物質(zhì)的系統(tǒng)暴露量所測(cè)得的吸收飽和來(lái)選擇6許多藥物的有效性和安全性取決于其藥效學(xué)的受體選擇性。價(jià)值在各自試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)予以考慮。選擇的高劑量應(yīng)在給藥動(dòng)物中當(dāng)用除摻食給藥以外的其他途徑給藥更適合時(shí)，高劑量可能用本指導(dǎo)原則所列方法確定致癌性試驗(yàn)高劑量時(shí)，劑量限制應(yīng)提供嚙齒類動(dòng)物與人體中藥物及其主要代謝物的暴露量比較數(shù)據(jù)，以支持致癌性試驗(yàn)的劑量選擇和結(jié)果解釋?；谶@些信不能確保動(dòng)物給予1500mg/kg/天劑7采用本指導(dǎo)原則未提及的其他終點(diǎn)進(jìn)行嚙齒類動(dòng)物致癌性試驗(yàn)的高劑量選擇也可能有一定的價(jià)值。采用其他終點(diǎn)進(jìn)行試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)必須基于科學(xué)合理性。應(yīng)根據(jù)其各自的價(jià)值對(duì)這樣的試驗(yàn)設(shè)應(yīng)有助于評(píng)價(jià)試驗(yàn)結(jié)果與人的相關(guān)性。應(yīng)綜合嚙齒類動(dòng)物和人體8本指導(dǎo)原則概括了藥物致癌性試驗(yàn)高劑量選擇的六個(gè)標(biāo)準(zhǔn)：理性和各自的優(yōu)缺點(diǎn)。在所有情況下都應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)膭┝糠秶蕉拘裕也粫?huì)因致癌性以外的其他作用而導(dǎo)致動(dòng)物正常壽命的明不應(yīng)產(chǎn)生嚴(yán)重的形態(tài)學(xué)毒性而干擾試驗(yàn)結(jié)果的解釋，其占動(dòng)物飼料的比例不能大到改變飼料的營(yíng)養(yǎng)組成，從而“MTD起初是根據(jù)在亞慢性試驗(yàn)中所觀察到的體重增長(zhǎng)的9并且一般體征和實(shí)驗(yàn)室檢查沒有明顯改變的劑量，可用作致癌性靶器官毒性表現(xiàn)為生理功能的衰竭并最終反映在病理學(xué)改變上?！边@并不意味著所有嚙齒類動(dòng)物品系的代謝特征都需要被考察，為了確定以人體AUC的多少倍作為致癌性試驗(yàn)劑量選擇的物的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)以用于比較AUC值的致癌性試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行MRD）及按體表面積調(diào)整后的劑量比值（大鼠mg/m2MTD：人結(jié)果發(fā)現(xiàn)，相對(duì)系統(tǒng)暴露量與以體表面積表示的劑量比值具有更值既能反映充分的安全范圍，還應(yīng)能檢出已知或可能的人體致癌為了說(shuō)明是否可檢出已知的或可能對(duì)人有致癌性的藥物，對(duì)致癌性試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)可產(chǎn)生陽(yáng)性結(jié)果。在分析的大鼠致癌試驗(yàn)結(jié)果物的潛在致癌性。嚙齒類動(dòng)物AUC和代謝物特征可從單獨(dú)的穩(wěn)態(tài)藥代動(dòng)力學(xué)研究中獲得，這一研究可作為亞慢性毒性試驗(yàn)或劑量范圍探索試驗(yàn)一部分。應(yīng)采用具有足夠靈敏度和精確度的分析方法來(lái)測(cè)定嚙齒類動(dòng)缺少合適的體內(nèi)代謝數(shù)據(jù)的情況下，體外代謝數(shù)據(jù)（如從肝臟切盡管體內(nèi)測(cè)定游離藥物可能是最好的方法，但通過(guò)體外測(cè)定原形藥物和／或代謝物的蛋白結(jié)合率（涵蓋嚙齒類動(dòng)物和人體內(nèi)嚙齒類動(dòng)物中蛋白結(jié)合率都較低時(shí)，或者當(dāng)?shù)鞍捉Y(jié)合率都很高且嚙齒類動(dòng)物中的游離藥物比例比人高時(shí)，比較藥物總血漿濃度是合適的。當(dāng)?shù)鞍捉Y(jié)合率都很高且人的游離藥物比例比嚙齒類動(dòng)物人系統(tǒng)暴露量數(shù)據(jù)可來(lái)自健康志愿者和／或患者的藥代動(dòng)力不清楚人每日最大推薦劑量時(shí)，應(yīng)采用產(chǎn)生人體預(yù)期藥效作用的據(jù)這些結(jié)果，致癌試驗(yàn)的限制劑量應(yīng)為15