中國難治性慢性自發(fā)性蕁麻疹診治指南解讀（2025）目錄01前言02主要內容解讀前言01前言

慢性自發(fā)性蕁麻疹（CSU）是一種病程超過6周、以反復自發(fā)出現(xiàn)瘙癢性風團和/或血管性水腫為表現(xiàn)的常見病。我國人群中慢性蕁麻疹的患病率高達2.6%，其中超過半數(shù)為CSU。國內外指南均推薦非鎮(zhèn)靜H1抗組胺藥為CSU的一線治療。然而研究顯示，標準劑量H1抗組胺藥僅能使不到一半的CSU患者獲得癥狀的完全控制，且即使將H1抗組胺藥劑量增加至4倍以上仍有10%~50%的患者應答不佳。臨床上將H1抗組胺藥標準或加倍劑量、或聯(lián)合使用均未能實現(xiàn)癥狀完全控制的CSU定義為難治性CSU（refractoryCSU）。

難治性CSU嚴重影響患者生活質量和精神健康，帶來極大的醫(yī)療壓力和社會經(jīng)濟負擔[8-9]。該病的診斷、檢驗評估、治療和管理均缺乏系統(tǒng)梳理及相關規(guī)范，整體治療反應差，患者的診治訴求遠未被滿足?；谀壳吧袩o難治性CSU的臨床診治指南或共識，現(xiàn)有蕁麻疹指南或共識無法滿足難治性CSU的高質量規(guī)范化管理，旨在指導臨床醫(yī)生對難治性CSU患者進行規(guī)范化診療，提高診療水平和診治效果，從而提升該病的整體管理水平。主要內容解讀02一、診斷標準

臨床診斷為CSU的患者，采用二代H1抗組胺藥常規(guī)劑量連續(xù)治療1~2周后療效不佳時，聯(lián)合其他H1抗組胺藥或劑量加至最高4倍連續(xù)治療1~2周依然控制不佳，在排除其他疾病的情況下可考慮為難治性CSU。難治性CSU的臨床癥狀往往較重，自然病程更長，風團數(shù)量多，常見環(huán)狀和/或半環(huán)狀風團，發(fā)作頻繁，且大部分患者合并血管性水腫和/或慢性誘導性蕁麻疹（CIndU）。二、可能機制

目前認為導致CSU對抗組胺藥治療抵抗的機制可能主要涉及以下幾個方面。①肥大細胞活化機制的多樣性：研究發(fā)現(xiàn)以自身抗體（如抗IgE自身抗體和抗IgE高親和力受體自身抗體）介導的Ⅱb型自身免疫機制以及非IgE通路（如MAS相關GPR家族成員X2、蛋白酶激活受體1和2）介導的非免疫機制誘導的CSU更容易表現(xiàn)為難治性；②其他炎癥細胞的廣泛活化：除了肥大細胞，難治性CSU常常表現(xiàn)為嗜堿性粒細胞、嗜酸性粒細胞、中性粒細胞以及淋巴細胞等多種炎癥細胞的廣泛激活和參與；③非組胺介質的參與：除了組胺，肥大細胞和嗜堿性粒細胞還釋放多種其他炎癥介質，如白三烯、前列腺素、腫瘤壞死因子（TNF）α和多種白細胞介素（IL）（如IL-4、IL-5、IL-13、IL-17、胸腺基質淋巴細胞生成素），另外一些神經(jīng)遞質也參與蕁麻疹的發(fā)生，而這些非組胺介質無法被抗組胺藥物有效抑制。三、鑒別診斷

難治性CSU尤其需要鑒別診斷。主要需與抗組胺藥治療抵抗的CIndU、遺傳性或獲得性血管性水腫、自身炎癥綜合征、蕁麻疹性血管炎、中性粒細胞性蕁麻疹性皮膚病等鑒別。鑒別要點：①如果每次發(fā)生的風團和瘙癢癥狀均與特定的誘因相關，需及時完善CIndU相關的誘因激發(fā)試驗（如皮膚劃痕試驗、冷/熱接觸試驗、膽堿能性蕁麻疹患者的運動激發(fā)試驗等）；②如果患者僅表現(xiàn)為反復的單純血管性水腫且抗組胺藥治療無效，應排查藥物（如血管緊張素轉換酶抑制劑）、腫瘤或自身免疫性疾病誘導的獲得性血管性水腫以及遺傳性血管性水腫，需要對患者的個人史、用藥史、家族史進行系統(tǒng)地梳理和排查，完善補體C4和C1酯酶抑制物的檢測，可進一步完善基因篩查；

③有風團樣皮損且合并發(fā)熱、關節(jié)痛、乏力等系統(tǒng)癥狀者需要高度警惕自身炎癥性疾病，這是一組由遺傳性或獲得性固有免疫缺陷或失調導致的復發(fā)性或持續(xù)性系統(tǒng)炎癥性疾病；根據(jù)患者的發(fā)病年齡、家族史、疾病特點、基因檢測等進行全面評估，大致可分為已明確致病基因的遺傳性自身炎癥性疾?。ㄈ鏲ryopyrin相關周期性綜合征）及尚未發(fā)現(xiàn)致病基因的獲得性自身炎癥性疾病（如成人Still病和Schnitzler綜合征）。三、鑒別診斷

④蕁麻疹性血管炎因其風團常持續(xù)超過24h，且消退后留下色素沉著或紫癜/瘀斑等，較容易鑒別，但明確診斷需完善皮膚病理檢查；如果病理沒有明確血管炎證據(jù)，需慎重診斷蕁麻疹性血管炎；⑤中性粒細胞性蕁麻疹性皮膚病很容易被誤診為難治性CSU，其對抗組胺藥治療抵抗，風團消退后可不留痕跡，病理上并無血管炎；但其風團持續(xù)常超過24h，C反應蛋白和外周血中性粒細胞水平顯著升高，皮損病理提示中性粒細胞浸潤明顯，且常合并有皮外系統(tǒng)癥狀。三、鑒別診斷難治性慢性自發(fā)性蕁麻疹（CSU）鑒別診斷流程圖四、臨床評估

（一）疾病狀態(tài)評估病情評估主要包括疾病狀態(tài)（疾病活動度和疾病嚴重程度）及患者生活質量評估?；谂R床實際，本指南推薦難治性CSU臨床評估的主要工具見表。而對于合并血管性水腫或單純以血管性水腫為表現(xiàn)的難治性CSU患者，其評估推薦使用血管性水腫疾病控制評分（AECT）和血管性水腫患者生活質量問卷（AE-QoL）。四、臨床評估

（二）合并癥評估CSU常合并自身免疫性疾病、CIndU、特應性疾病、精神心理疾病等，應詳細詢問患者病史，必要時完善相關實驗室檢查、CIndU誘因激發(fā)試驗和精神心理量表評估，排查合并癥。研究顯示，高達30%的CSU患者至少伴有一種自身免疫性疾病，其中橋本甲狀腺炎和白癜風最常見，存在自身免疫性共病提示CSU易出現(xiàn)治療抵抗。

合并CIndU的CSU也更常出現(xiàn)治療抵抗，CSU最常合并的CIndU依次為人工蕁麻疹、延遲壓力性蕁麻疹、冷接觸性蕁麻疹、膽堿能性蕁麻疹。CSU合并特應性疾病與抗組胺藥治療反應無關，但與奧馬珠單抗的治療反應率更高及更容易出現(xiàn)停藥后復發(fā)相關，CSU最常見的特應性合并癥依次為過敏性鼻炎、哮喘和特應性皮炎。難治性CSU更常合并精神心理疾病，該類合并癥也與更高的疾病活動度、更長的自然病程、更低的生活質量相關，最常見的此類合并癥依次為睡眠-覺醒障礙、焦慮和抑郁癥。五、實驗室檢查

（二）合并癥評估針對難治性CSU，可常規(guī)完善簡單的實驗室檢查以輔助內表型（endophenotype）分型及指導和預測治療反應，具體見表2。其中，總IgE水平升高提示特應性或Ⅰ型自身免疫，而抗甲狀腺過氧化物酶（TPO）和自體血清皮膚試驗陽性提示Ⅱb型自身免疫；C反應蛋白、紅細胞沉降率、D-二聚體等升高，或血常規(guī)中嗜酸性粒細胞和嗜堿性粒細胞水平降低，都反映CSU炎癥激活狀態(tài)及疾病活動度增加，也與治療反應不佳相關。

另外，根據(jù)患者的相關病史和癥狀，可進一步完善對應的特殊檢查，如合并特應性疾病病史者可完善過敏原檢測（變應原特異性IgE或皮膚點刺試驗），有與CSU疾病相關的胃病病史者可完善幽門螺桿菌檢查，或進一步完善胃鏡檢查排查自身免疫性胃病。六、治療

（一）治療原則和目標難治性CSU應遵循個體、有效、安全的基本原則，以盡量達到癥狀完全[7日蕁麻疹活動度評分（UAS7）=0分]或基本控制（UAS7≤6分）、提高患者的生活質量為治療目標。（二）對因治療在系統(tǒng)病史梳理并結合相關檢查的前提下，盡可能識別和確定可能的誘因及病因（如藥物、食物、精神壓力、感染、過敏原、消化道疾病、潛在的慢性炎癥性合并癥等），對潛在病因進行針對性治療，并指導患者規(guī)避和管理病因或誘因，有可能實現(xiàn)CSU疾病自然病程的提前結束（疾病修飾）。針對病因管理和治療是難治性CSU治療破局的關鍵，但CSU病因復雜，考慮到臨床實際，本指南建議僅在患者病史和臨床癥狀高度提示有相關病因的前提下，進行針對性的病因篩查，綜合考慮并評估后進行病因管理和治療。六、治療六、治療

（三）藥物治療1.奧馬珠單抗（強推薦，1a級證據(jù)）：該藥靶向游離IgE，目前在我國已批準用于≥12歲難治性CSU的治療?；谖覈鳦SU患者的臨床研究顯示，奧馬珠單抗治療12周時總體有效率為87%~98.7%，有65.2%~91.1%的患者可達到癥狀完全緩解，其中約半數(shù)患者在1個月內起效。不同免疫內表型的CSU對奧馬珠單抗的治療反應差別不大，但起效速度或存在差異，Ⅰ型自身免疫性CSU起效更快，Ⅱb型自身免疫性CSU相對較慢。標準劑量（300mg/4周）奧馬珠單抗治療12周未能充分應答者，繼續(xù)原劑量維持或增加劑量繼續(xù)治療12周后，有近60%的患者達到良好應答。2.環(huán)孢素（強推薦，1a級證據(jù)）：該藥是一種鈣調磷酸酶抑制劑。一項納入8項研究909例患者的meta分析顯示，環(huán)孢素治療難治性CSU患者4、8和12周的有效率分別為54.2%、65.9%和73.1%。有臨床證據(jù)顯示，難治性CSU患者使用環(huán)孢素治療有效后，可低劑量（1～1.5mg/kg）維持治療實現(xiàn)癥狀持續(xù)穩(wěn)定6個月以上。六、治療

（三）藥物治療4.布魯頓酪氨酸激酶（BTK）抑制劑（強推薦，1a級證據(jù)）：BTK在多種免疫細胞中表達，BTK抑制劑通過抑制肥大細胞和嗜堿性粒細胞的活化，調節(jié)B細胞和T細胞等其他免疫細胞的功能，發(fā)揮抗炎作用，從而治療CSU。目前有remibrutinib[Ⅲ期：REMIX-1（NCT05030311）和REMIX-2（NCT05032157）]、rilzabrutinib（Ⅱ期：NCT05107115）以及TAS5315（Ⅱ期：NCT05335499）等多個BTK抑制劑開發(fā)用于治療難治性CSU。5.Janus激酶（JAK）抑制劑（中等程度推薦，2b級證據(jù)）：研究顯示，部分炎癥因子（如IL-4、胸腺基質淋巴細胞生成素）可通過JAK-STAT通路參與自身免疫性CSU的發(fā)病機制。6.其他臨床可及藥物：本指南還梳理了目前國內臨床可及且有研究報道應用于難治性CSU藥物的循證證據(jù)、證據(jù)級別和推薦級別，詳見表4。但這些藥物目前在我國均屬超適應證使用，使用時須獲得患者的充分知情同意。另外，因缺乏循證證據(jù)和安全性考慮，本指南不推薦系統(tǒng)糖皮質激素長療程用于難治性CSU的治療，僅對CSU急性嚴重發(fā)作期或特殊群體（如孕婦、兒童等）無更多選擇的情況下，充分平衡利弊后短期使用不超過10d。六、治療

（四）非藥物治療及中醫(yī)藥治療聯(lián)合使用窄譜中波紫外線光療或可提升抗組胺藥對難治性CSU的療效[83]（弱推薦，3b級證據(jù)）；另自體全血/血清注射治療在自體血清皮膚試驗陽性的難治性CSU患者中療效存在爭議，依據(jù)特定生物標志物篩選合適的患者或可提升治療反應（弱推薦，2b級證據(jù)）。近年已有針灸治療普通CSU病例的較高質量的隨機對照試驗，但現(xiàn)有證據(jù)尚未能證實其在難治性CSU中的療效情況。除了針灸，中藥和其他中醫(yī)藥治療CSU的證據(jù)質量參差不齊，因此本指南對中醫(yī)中藥僅作有限推薦。六、治療

（五）難治性CSU治療選擇流程基于以上治療選擇的證據(jù)梳理和推薦意見，本指南將目前我國臨床可及的治療選擇制定了流程圖，便于醫(yī)生在臨床實踐中參考。特殊情況補充說明如下：①如果患者連續(xù)注射奧馬珠單抗12周仍然無效或未充分應答（蕁麻疹疾病控制評分＜12分），可考慮增加劑量或縮短注射間隔，或與環(huán)孢素及其他抗炎藥聯(lián)合，待完全起效后先減停環(huán)孢素或其他抗炎藥；②僅對H1抗組胺藥治療反應不充分而非完全抵抗的患者，進入本流程治療后，H1抗組胺藥可繼續(xù)協(xié)同使用，根據(jù)癥狀控制情況適時減停；③雷公藤多苷、白三烯受體拮抗劑、硫酸羥氯喹、多塞平、窄譜中波紫外線、自體全血/血清注射等治療期間，需與H1抗組胺藥聯(lián)合；④雖然remibrutinib為1a級證據(jù)且為強推薦，但由于本指南制訂時該藥在國內外尚未正式批準上市，故未在本流程圖中展示。

難治性慢性自發(fā)性蕁麻疹（CSU）治療選擇流程圖（基于目前臨床可及藥物或治療手段）七、專病管理與患者教育難治性CSU目前存在基層醫(yī)生或非專病/?？漆t(yī)生認識不足、診療不規(guī)范、疾病管理不精細等問題，同時患者對疾病認知水