第三十五章喹諾酮類、磺胺類與其它合成抗菌藥物[基本內(nèi)容]

喹諾酮類藥物的構(gòu)效關(guān)系、抗菌作用、抗菌機(jī)理臨床應(yīng)用和不良反應(yīng)。常用的喹諾酮類藥物。[基本要求]掌握喹諾酮與氟喹諾酮類藥物諾氟沙星、氧氟沙星和環(huán)丙沙星抗菌作用、作用機(jī)理、臨床應(yīng)用和不良反應(yīng)。熟悉常用的喹諾酮類藥物的臨床應(yīng)用。了解吡哌酸的臨床應(yīng)用特點(diǎn)。[基本內(nèi)容]磺胺類藥物的結(jié)構(gòu)、分類、藥理作用特點(diǎn)和作用機(jī)制以及各磺胺藥物的作用特點(diǎn)。磺胺增效劑。[基本要求]

掌握磺胺類藥物的抗菌作用、作用機(jī)制和不良反應(yīng)甲氧芐胺嘧啶的抗菌作用機(jī)制；磺胺嘧啶、磺胺甲基異惡性唑和甲氧芐胺嘧啶的臨床應(yīng)用特點(diǎn)。了解磺胺類藥物的結(jié)構(gòu)和分類。掌握抗菌譜、抗菌活性、抑菌藥、殺菌藥、化療指數(shù)、二重感染的概念；重要抗菌藥的作用機(jī)制。了解細(xì)菌的耐藥性和抗菌藥的合理作用。第三十五章

喹諾酮類、磺胺類與其它合成抗菌藥物第一節(jié)喹諾酮類發(fā)展歷史

一、概述萘啶酸吡哌酸療效差、耐藥性強(qiáng)泌尿道、腸道感染4-氟喹諾酮類（沙星類）口服有效、副作用小耐藥性相對(duì)較弱廣譜1962年美國(guó)20世紀(jì)60年代末-70年代20世紀(jì)80年代對(duì)G-有活性，對(duì)G+無(wú)活性或活性低[抗菌作用機(jī)制]靶酶：

G-:細(xì)菌的DNA回旋酶（拓?fù)洚悩?gòu)酶II）G+：細(xì)菌DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶IV哺乳動(dòng)物真核細(xì)胞中不含DNA回旋酶，對(duì)細(xì)菌選擇性高，不良反少。耐藥性迅速增長(zhǎng)喹諾酮類藥物交叉耐藥性，喹諾酮類藥物不能交替使用[耐藥性]［氟喹諾酮類共性］１抗菌譜廣：尤其對(duì)需氧G-桿菌(包括銅綠假單胞菌)強(qiáng)大殺菌作用。２口服吸收好，體內(nèi)分布廣，血漿T1/2相對(duì)較長(zhǎng)。３不良反應(yīng)少，耐受性良好。但青春期前的兒童與孕婦禁用。４適于敏感菌所致各種感染（泌尿道、前列腺炎、淋病、呼吸道、胃腸道、骨、關(guān)節(jié)、軟組織感染）。綠膿桿菌第一代萘啶酸（腸桿菌科細(xì)菌）第二代吡哌酸（腸桿菌科＋銅綠假單孢菌，對(duì)G+

作用較差）第三代諾氟沙星氧氟沙星環(huán)丙沙星依諾沙星培氟沙星左氧氟沙星洛美沙星氟羅沙星司帕沙星莫西沙星加替沙星……等二、各種常用喹諾酮類抗菌譜廣第一個(gè)氟喹諾酮類藥物。抗菌譜廣，抗菌作用強(qiáng)。大多數(shù)厭氧菌對(duì)其耐藥。主要用于胃腸道、泌尿道感染。諾氟沙星norfloxacin（氟哌酸）口服吸收快而完全。痰中、膽汁中濃度高?？咕饔脧?qiáng)?？捎糜谀懙栏腥?。不良反應(yīng)少而輕微。氧氟沙星ofloxacin（氟嗪酸）體外抗菌活性為目前在臨床上應(yīng)用的喹諾酮類中最強(qiáng)抗菌譜廣用于對(duì)其他抗菌藥物耐藥的G-桿菌所致的感染環(huán)丙沙星ciprofloxacin莫西沙星moxifloxacin（拜復(fù)樂，Bayer公司研制，1999年首次在德國(guó)上市，2002年在我國(guó)上市）加替沙星gatifloxacin（萊美清，tequin）（百時(shí)美施貴寶公司開發(fā)的藥物，于1999年獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市。2003年在中國(guó)上市）小資料商品名通用名對(duì)照商品名通用名產(chǎn)地拜復(fù)樂莫西沙星片德國(guó)拜耳（拜耳醫(yī)藥保健分裝）左克針左氧氟沙星注射液揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司可樂必妥片左氧氟沙星片第一制藥（北京）有限公司來(lái)立信左氧氟沙星片浙江醫(yī)藥股份有限公司新昌制藥廠萊美清加替沙星注射液重慶萊美藥業(yè)樂來(lái)加替沙星氯化注射液浙江京新藥業(yè)股份有限公司樂派加替沙星氯化注射液江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司利歐加替沙星氯化注射液浙江尖峰藥業(yè)有限公司20世紀(jì)初：治愈原蟲病和螺旋體的化學(xué)藥物，但對(duì)細(xì)菌性疾病則束手無(wú)策。磺胺類藥物發(fā)現(xiàn)歷史：1932年：現(xiàn)代醫(yī)學(xué)進(jìn)入化學(xué)醫(yī)療的新時(shí)代格哈德·多馬克(德國(guó)藥物學(xué)家，病理學(xué)家，細(xì)菌學(xué)家)

百浪多息(桔紅色化合物)→對(duì)氨基苯磺酰胺(磺胺)→抑菌人工合成的防治全身細(xì)菌感染的第一類有效化療藥物1939年，多馬克獲得了諾貝爾生理學(xué)和醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。第二節(jié)磺胺類基本結(jié)構(gòu)：對(duì)氨基苯磺酰胺治療地位逐漸被取代。對(duì)某些感染性疾?。餍行阅X脊髓炎、鼠疫）療效顯著。70年代中期磺胺甲噁唑（SMZ）+甲氧芐啶（TMP）增效劑使用方便、性質(zhì)穩(wěn)定、價(jià)格低廉。作用特點(diǎn)：作用機(jī)制對(duì)磺胺類藥物敏感的細(xì)菌生長(zhǎng)繁殖需自身合成（對(duì)氨基苯甲酸PABA+蝶啶）葉酸，不能利用現(xiàn)成的葉酸。抑菌作用,感染的痊愈主要依靠宿主的防御機(jī)制。對(duì)可利用已形成葉酸的細(xì)菌和哺乳動(dòng)物無(wú)效。(1)磺胺類藥物結(jié)構(gòu)與PABA相似，競(jìng)爭(zhēng)拮抗PABA(2)二氫蝶酸合成酶競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑。磺胺類藥物間有交叉耐藥性，不能交替使用?；前奉愃幬锱c其他抗菌藥物之間無(wú)交叉耐藥性。耐藥性為永久性、不可逆。耐藥性：磺胺異惡唑sulfisoxazole（SIZ）：短效，用于敏感菌所致尿道感染。磺胺嘧啶sulfadiazine（SD）：中效，用于細(xì)菌性腦膜炎、弓形體病、奴卡菌、SD+乙胺嘧啶磺胺甲噁唑（SMZ）：中效，用于尿道感染。各種磺胺藥特點(diǎn)：1.全身感染用藥2.腸道感染用藥柳氮磺吡啶sulfasalazine：用于潰瘍性和局限性結(jié)腸炎3.外用磺胺類泌尿道損害

結(jié)晶尿，多飲水，提高尿液pH值。急性溶血性貧血過(guò)敏或先天6-磷酸葡萄糖脫氫酶缺乏造血系統(tǒng)毒性粒細(xì)胞缺乏癥，血小板減少癥，再生障礙性貧血，罕見而致命。過(guò)敏反應(yīng)其它[不良反應(yīng)]抑制藥物代謝，競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合蛋白，與其它藥物如口服抗凝藥、磺胺脲類降糖藥、乙內(nèi)酰脲抗驚厥藥發(fā)生交互作用而增強(qiáng)后者藥效。與血漿白蛋白競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合，置換出膽紅素，游離膽紅素增加，腦核性黃疸。第三節(jié)其他合成抗菌藥物抗菌增效劑。大多數(shù)的G-和G+對(duì)TMP敏感，抗菌譜與SMZ相似，抗菌活力較SMZ強(qiáng)20-100倍。單用易產(chǎn)生耐藥性。一、甲氧芐啶（TMP）甲氧芐啶trimethoprim（TMP）TMP對(duì)細(xì)菌的二氫葉酸還原酶選擇性高，抑制二氫葉酸還原酶。與磺胺類藥物SMZ、SD等聯(lián)用，可雙重阻斷四氫葉酸合成。協(xié)同增效，出現(xiàn)殺菌作用。作用機(jī)制與磺胺類藥物SMZ、SD等聯(lián)用，可減少耐藥性。對(duì)耐磺胺藥菌株也有抗菌作用。增強(qiáng)多種抗生素（四環(huán)素、慶大酶素）抗菌作用。單獨(dú)應(yīng)用用于病情較輕泌尿系感染用于敏感菌所致各系統(tǒng)無(wú)并發(fā)癥感染。（泌尿道、呼吸道等感染，尤其是流感嗜血骨桿菌及肺炎鏈球菌引起的慢性支氣管炎的急性發(fā)作）不能根除鏈球菌，不用于鏈球菌性咽炎。短期應(yīng)用較少耐藥性。[臨床