感染性休克治療進(jìn)展

【關(guān)鍵詞】感染性休克治療綜述

嚴(yán)重感染(severesepsis)和感染性休克

(septicshock)是全身性感染(sepsis)導(dǎo)致

以器官功能損害為特征的臨床綜合征，每年

有數(shù)百萬(wàn)人罹患此病，死亡率大于25%,并

且發(fā)病率逐年上升［1?3］。

1感染性休克的概念與發(fā)病機(jī)制

感染性休克，指重癥膿毒癥病人在給予

足量液體復(fù)蘇后低血壓仍然存在，同時(shí)有灌

注不足或器官功能障礙，即使應(yīng)用血管活性

藥物或正性肌力藥物，低血壓緩解，但低灌

注或器官功能障礙仍持續(xù)存在，可以被認(rèn)為

是全身性嚴(yán)重感染的一種特殊類(lèi)型。

感染性休克的發(fā)病機(jī)制比較復(fù)雜，它的

發(fā)生與休克的三個(gè)始動(dòng)環(huán)節(jié)有關(guān)。第一，感

染灶中的病原微生物及其釋放的各種內(nèi)毒

素和外毒素可刺激單核巨噬細(xì)胞等產(chǎn)生

釋放大量的細(xì)胞因子及其他血管活性物質(zhì)。

這些可使毛細(xì)血管壁通透性增加，大量血漿

外滲，導(dǎo)致血容量減少。第二，這些物質(zhì)亦

可引起血管擴(kuò)張，導(dǎo)致有效循環(huán)血量的不足。

第三，細(xì)菌毒素及內(nèi)源性生物活性物質(zhì)可直

接損傷心肌細(xì)胞，造成心肌收縮功能障礙。

各種感染因素最終通過(guò)這三個(gè)始動(dòng)環(huán)節(jié)，導(dǎo)

致細(xì)胞損害及微循環(huán)功能障礙，引起感染性

休克的各種臨床表現(xiàn)。在感染性休克的發(fā)病

過(guò)程中，炎性介質(zhì)起著重要的作用。在全身

炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)時(shí)產(chǎn)生的介質(zhì)對(duì)機(jī)

體造成相應(yīng)的損傷，同時(shí)，機(jī)體自身也存在

著代償性抗炎反應(yīng)綜合征(CARS)。當(dāng)兩者之

間不能維持平衡時(shí)，介質(zhì)之間的相互作用使

反應(yīng)過(guò)程進(jìn)行性發(fā)展，形成一個(gè)失控狀態(tài)而

且逐級(jí)放大的連鎖反應(yīng)，從而造成器官的損

傷和血流動(dòng)力學(xué)的不穩(wěn)定。

近年研究認(rèn)為，敗血癥的癥狀是在病原

微生物產(chǎn)生的毒素觸發(fā)免疫的基礎(chǔ)上，由炎

癥、凝血和纖維蛋白溶解反應(yīng)損害三者之間

相互作用的結(jié)果。同時(shí)發(fā)生的這三種病理?yè)p

傷是膿毒癥病理生理改變的中心內(nèi)容。

2治療

早期復(fù)蘇及血流動(dòng)力學(xué)管理容量復(fù)蘇

和應(yīng)用血管活性藥物是治療感染性休克中

重要的循環(huán)支持手段，目的是改善血流動(dòng)力

學(xué)狀態(tài)、逆轉(zhuǎn)器官功能損害并且預(yù)防多器官

功能衰竭的發(fā)生。近年來(lái)，由于對(duì)感染性休

克發(fā)生機(jī)制和病理生理的進(jìn)一步加深認(rèn)識(shí)，

對(duì)容量復(fù)蘇和血管活性藥物的應(yīng)用和療效

也不斷地進(jìn)行新的評(píng)價(jià)。臨床出現(xiàn)低血壓和

/或血乳酸濃度增高4mmol/L,應(yīng)盡快進(jìn)行積

極液體復(fù)蘇，爭(zhēng)取6小時(shí)內(nèi)達(dá)到復(fù)蘇目標(biāo)：

中心靜脈壓(CVP)達(dá)到8?12nlmHg;平均動(dòng)脈

壓》65田血愴;尿量2/(1^?h);中心靜脈或

混合靜脈血氧飽和度(SCV02或者

SV02)與70%,以提供氧輸送，改善內(nèi)臟灌注。

對(duì)感染性休克，液體復(fù)蘇的達(dá)標(biāo)速度也

很重要。早期達(dá)標(biāo)治療不但包括了傳統(tǒng)治療

的內(nèi)容而且要保持中心靜脈血氧飽和度70%

及紅細(xì)胞壓積30%,且在6小時(shí)內(nèi)達(dá)標(biāo)。

Rivers等的研究表明，早期達(dá)標(biāo)組病人在

APACHEH評(píng)分、多器官功能衰竭評(píng)分和28

天存活率明顯低于傳統(tǒng)治療組()。該研究顯

示，如果給予盡可能早的、充分的復(fù)蘇治療,

盡快改善患者的組織低灌注，可以減少器官

功能衰竭的發(fā)生及降低死亡率。

關(guān)于復(fù)蘇液體選用晶體液還是膠體液

一直存在爭(zhēng)議。一十多年的動(dòng)物和臨床研究

仍無(wú)法證明哪種液體更優(yōu)越。以白蛋白作為

膠體進(jìn)行復(fù)蘇，其預(yù)后也存在爭(zhēng)議。1998年

Cochrance在薈萃分析中提出白蛋白復(fù)蘇增

加了6%的病死率。2004年澳大利亞和新西

蘭完成的生理鹽水和白蛋白容量復(fù)蘇的評(píng)

估研究(SAFEstudy),證明生理鹽水容量復(fù)

蘇并不明顯優(yōu)于白蛋白，白蛋白復(fù)蘇是安全

的。而分子量更大的人工膠體溶液擴(kuò)容效果

可能優(yōu)于白蛋白，但目前尚缺乏人工膠體與

白蛋白或晶體液比較的大規(guī)模臨床研究?？?/p>

之，晶體液和膠體液都能達(dá)到成功復(fù)蘇的目

的，恢復(fù)組織灌注能達(dá)到一個(gè)相同的水平。

在住院時(shí)間的長(zhǎng)短、肺水腫的發(fā)生率和死亡

率等方面，兩種液體的使用并無(wú)差異，仍需

大量的前瞻性研究來(lái)進(jìn)一步證實(shí)。

經(jīng)過(guò)積極的容量復(fù)蘇，如平均動(dòng)脈壓仍

小于65mmHg,可應(yīng)用血管活性藥物或者影響

心肌收縮力的藥物。提高血壓往往是感染性

休克應(yīng)用血管活性藥物的首要目標(biāo)。而改善

內(nèi)臟器官灌注，逆轉(zhuǎn)組織缺血，才是血管活

性藥物應(yīng)用的關(guān)鍵。因此，對(duì)血管活性藥物

療效的評(píng)價(jià)，應(yīng)更多地關(guān)注器官灌注。去甲

腎上腺素和多巴胺是糾正感染性休克低血

壓的首選升壓藥。研究顯示，對(duì)于頑固性低

血壓，去甲腎上腺素比多巴胺更加有效;而

對(duì)于伴有心臟收縮功能障礙者多巴胺更為

有效［10,11］。另需指出的是，小劑量多巴

胺并無(wú)腎臟保護(hù)作用，不應(yīng)常規(guī)應(yīng)用［12］。

多個(gè)研究觀察發(fā)現(xiàn)，無(wú)論是否使用了腎上腺

素，使用去甲腎上腺素較之使用大劑量的多

巴胺可以提高存活率［13］。盡管在感染性

休克的復(fù)蘇中不主張實(shí)施超常氧輸送，但經(jīng)

過(guò)積極容量復(fù)蘇和血管活性藥物應(yīng)用后，

SCVO2或SV02仍未達(dá)到70%,則應(yīng)輸注濃

縮紅細(xì)胞使血細(xì)胞比容達(dá)到30%以上。達(dá)到

之后若SV02仍70%,可應(yīng)用多巴酚丁胺提

高心輸出量。

早期積極有效的抗感染治療對(duì)于嚴(yán)重

感染和感染性休克來(lái)說(shuō)，有效的清創(chuàng)引流和

廣譜抗生素的應(yīng)用仍然是病因治療的根本

措施?？股刂委熐皯?yīng)首先進(jìn)行及時(shí)正確的

微生物培養(yǎng)，以獲得病原學(xué)證據(jù)。一旦確定

嚴(yán)重感染或感染性休克，在留取標(biāo)本后，應(yīng)

在1小時(shí)內(nèi)給予抗生素治療。已有大樣本的

研究證實(shí)，嚴(yán)重感染診斷4小時(shí)后應(yīng)用廣譜

抗生素，病死率明顯高于4小時(shí)內(nèi)給藥。若

抗生素給藥延遲到24小時(shí)以后，則預(yù)后更

差。因此，經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療不僅覆蓋面要

廣，而且需要早期給藥，確保療效。急診患

者3小時(shí)內(nèi)，ICU1小時(shí)內(nèi)給予廣譜抗生素。

48?72小時(shí)后根據(jù)臨床表現(xiàn)和病原微生物

檢測(cè)結(jié)果更換窄譜抗生素。

糖皮質(zhì)激素的使用糖皮質(zhì)激素在感染

性休克中的應(yīng)用爭(zhēng)議很大。很多因素會(huì)導(dǎo)致

膿毒癥患者激素水平的不足［14］,是激素治

療感染性休克的理論基礎(chǔ)。激素可能對(duì)改善

伴隨膿毒血癥發(fā)生的免疫失調(diào)的瀑布反應(yīng)

有益。近年來(lái)很多實(shí)驗(yàn)表明，大劑量激素在

膿毒血癥的治療中并未顯示益處［15?18］。

近期研究表明，血漿游離皮質(zhì)醇濃度能更準(zhǔn)

確地反應(yīng)腎上腺功能［19］。盡管感染性休克

病人絕對(duì)腎上腺皮質(zhì)功能不全的發(fā)生率很

低，但通過(guò)ACTH刺激試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，相對(duì)腎上

腺皮質(zhì)功能不全的發(fā)生率高達(dá)50%?70%。針

對(duì)該情況，應(yīng)用應(yīng)激劑量的糖皮質(zhì)激素可能

是合理的，并得到研究的證實(shí)，能夠減少升

壓藥的使用，病死率降低10%。而對(duì)那些腎

上腺功能正常的病人卻不能提高其存活率

［20］o因此，經(jīng)足夠的液體復(fù)蘇治療仍需升

壓藥來(lái)維持血壓的感染性休克病人，推薦靜

脈使用中小劑量的糖皮質(zhì)激素，氫化可的松

200?300mg/d,療程一■般5?7天。

強(qiáng)化血糖控制高血糖和胰島素抵抗在

危重病人中常見(jiàn)。以前認(rèn)為這對(duì)于患者是有

利的反應(yīng)，有利于大腦、紅細(xì)胞的利用和創(chuàng)

傷的修復(fù)。只有當(dāng)血糖超過(guò)12mmol/L時(shí)才

加以控制。而VandenBergheG等［21］對(duì)

1548例外科術(shù)后病人前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究

顯示，應(yīng)用胰島素強(qiáng)化血糖控制(80?no

mg/dl),住院病死率相比傳統(tǒng)血糖控制組

(180?200mg/dl)顯著下降(由8%降至%,)。

2006年發(fā)表的血糖控制對(duì)內(nèi)科患者的研究

報(bào)告，收到了與外科患者相似的結(jié)果［22］。

嚴(yán)格控制血糖是否也能夠降低嚴(yán)重感染者

的病死率，尚缺乏證據(jù)醫(yī)學(xué)的證明，但作為

一項(xiàng)簡(jiǎn)單、易推廣的臨床措施，強(qiáng)化血糖控

制仍推薦在嚴(yán)重感染病人中應(yīng)用［23］o

重組人類(lèi)活化蛋白C重組人類(lèi)活化蛋

白C(rhAPC)是一種內(nèi)源性的抗凝血物質(zhì)。有

研究證明其可以通過(guò)減少嗜中性粒細(xì)胞釋

放某些細(xì)胞因子而有抗炎作用并促進(jìn)纖維

蛋白溶解，對(duì)抑制血栓形成有一定作用［24］。

嚴(yán)重感染導(dǎo)致器官功能衰竭的重要機(jī)制之

一是炎癥反應(yīng)導(dǎo)致凝血激活和廣泛的血管

內(nèi)凝血，因此積極干預(yù)凝血系統(tǒng)，有可能逆

轉(zhuǎn)嚴(yán)重感染導(dǎo)致的多臟器功能衰竭。但也有

實(shí)驗(yàn)表明，在使用rhAPC后，會(huì)出現(xiàn)危及生

命的出血現(xiàn)象，并顯示對(duì)具有高死亡風(fēng)險(xiǎn)的

病人及75歲以上的病人在使用rhAPC中獲

益最多［25］.因此，rhAPC主要適用于無(wú)出

血傾向并有高死亡風(fēng)險(xiǎn)因素的病人

(APACHEII評(píng)分大于等于25分、膿毒血癥

引起的多器官衰竭、感染性休克或由膿毒血

癥引發(fā)的急性呼吸窘迫綜合征)。目前難點(diǎn)

在于能否將患者明確分類(lèi)，使適合治療的患

者獲得益處。

連續(xù)性腎臟替代治療(CRRT)機(jī)體炎癥

反應(yīng)失控是嚴(yán)重感染導(dǎo)致多臟器功能障礙

的根本性機(jī)制，在感染性休克中起著重要作

用［26］。研究表明，感染性休克發(fā)展過(guò)程

中出現(xiàn)的促炎及抗炎介質(zhì)多具有水溶性，多

數(shù)能被CRRT清除［27］o這就使CRRT有可能

成為嚴(yán)重感染新的治療方法和理念。雖然

CRRT并不能肯定降低嚴(yán)重感染病人的病死

率，但能夠明顯改善感染性休克的血管張力,

降低血管活性藥物的劑量，有助于休克的糾

正［28］o

肺保護(hù)通氣嚴(yán)重感染的患者發(fā)生急性

呼吸衰竭的風(fēng)險(xiǎn)增加。對(duì)于呼吸機(jī)模式的選

擇有著很多的爭(zhēng)論。以往比較強(qiáng)調(diào)小潮氣量

和允許性高碳酸血癥。選擇PEEP的高低，

據(jù)第二個(gè)ARDS的網(wǎng)絡(luò)報(bào)道,發(fā)現(xiàn)PEEP設(shè)置

在8mmHg和13mmHg結(jié)果無(wú)顯著差異［29］。

Eichacker等［30］在小潮氣量降低患者病死

率的研究中發(fā)現(xiàn)，研究組患者的氣道壓力比

對(duì)照組低。而對(duì)不同程度及不同時(shí)期的ARDS,

采用同樣的小潮氣量顯然是不合適的，限制

吸氣末氣道平臺(tái)壓不超過(guò)30?35cmH20可能

是更合理的選擇。在充分肺開(kāi)放的基礎(chǔ)上，

應(yīng)選擇適當(dāng)水平的PEEP防止呼氣末肺塌陷。

嚴(yán)重ARDS病人，若條件許可，可采用俯臥

位通氣。

3展望

在過(guò)去的幾年里，指南和多項(xiàng)綜合治療

的出現(xiàn)，對(duì)感染性休克有了一定的認(rèn)識(shí)。但

是，臨床醫(yī)生對(duì)指南的認(rèn)知性和依從性均不

理想。未來(lái)的治療不僅要包括有早期達(dá)標(biāo)治

療、強(qiáng)化的胰島素治療、個(gè)性化的營(yíng)養(yǎng)支持

方案以及輔助治療還會(huì)要求一個(gè)包含有各

學(xué)科的治療梯隊(duì)所進(jìn)行的及時(shí)、有效和全面

的治療，以此降低死亡率，改善預(yù)后。

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