帕金森病的診斷與治療北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)科王建明帕金森病帕金森病的主要癥狀:TRAP三大癥狀：靜止性震顫(restingTremor)肌強(qiáng)直(Rigidity)運(yùn)動不能(Akinesia)姿勢反射障礙(Posturalinstability):(隨病情進(jìn)展出現(xiàn),也是PD的核心癥狀)非運(yùn)動癥狀:常作為首發(fā)癥狀1.抑郁癥2.陽萎3.凝肩4.睡眠時的異常行動帕金森病的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)臨床上經(jīng)常使用的是:英國BrainBank的診斷標(biāo)準(zhǔn)帕金森病的診斷:1.運(yùn)動減少:伴隨重復(fù)動作的速度和幅度進(jìn)行性減少的運(yùn)動緩慢2.至少具備以下1項:肌強(qiáng)直4～6Hz靜止性震顫姿勢反射障礙(非視覺、前庭、小腦、感覺障礙所致)帕金森病的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn):更支持項目更支持帕金森病診斷標(biāo)準(zhǔn)的項目(若確診帕金森病需3項以上)1.單側(cè)起病2.持續(xù)性靜止性震顫3.進(jìn)行性發(fā)展4.發(fā)病側(cè)的大部分癥狀非對稱性持續(xù)存在5.左旋多巴效果顯著(70%～100%)6.嚴(yán)重的左旋多巴所致的舞蹈樣運(yùn)動7.左旋多巴持續(xù)5年以上有效8.臨床病程10年以上帕金森病的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn):排除標(biāo)準(zhǔn)排除帕金森病的診斷標(biāo)準(zhǔn):1.病史中反復(fù)出現(xiàn)具有階段性進(jìn)展的帕金森病樣癥狀的腦血管病2.病史中反復(fù)出現(xiàn)頭部外傷3.既往曾患明確的腦炎4.眼球旋轉(zhuǎn)發(fā)作(動眼危象)5.首發(fā)癥狀時給予抗精神病藥6.家族中有2人以上患同樣病7.持續(xù)性緩解8.3年以上嚴(yán)格的半側(cè)性癥狀9.核上性眼球運(yùn)動麻痹10.小腦癥狀11.疾病早期就出現(xiàn)嚴(yán)重的植物神經(jīng)障礙12.疾病早期就出現(xiàn)記憶、語言、動作障礙等嚴(yán)重癡呆13.Babinski征陽性14.CT可見腦腫瘤和交通性腦積水15.對大劑量左旋多巴效果差(無呼吸衰竭時)16.暴露于MPTP帕金森病的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn):我國標(biāo)準(zhǔn)帕金森病的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn):我國標(biāo)準(zhǔn)帕金森綜合征的鑒別（1）帕金森綜合征的鑒別（2）可作為鑒別重點(diǎn)的主要癥狀:1.早期即有明顯的自主神經(jīng)癥狀提示多系統(tǒng)萎縮2.跌倒不是帕金森病的早期癥狀3.癡呆不是帕金森病的早期癥狀4.幻覺和妄想不是帕金森病的早期癥狀5.小音癥(microphonia)可見于帕金森病,但早期不出現(xiàn)6.下頜和舌的震顫可見于帕金森病,但頭和聲音的震顫是ET7.視覺癥狀和眼球運(yùn)動障礙可考慮帕金森病以外的疾病8.帕金森綜合征若出現(xiàn)Babinski征陽性應(yīng)考慮其它疾病帕金森綜合征的鑒別(3):早期鑒別診斷單側(cè)性:有失用----CBD,有肌陣攣----CBD、CJD無肌陣攣----藥物性、中毒性、血管性下肢為主:----血管性、PSP凝滯步態(tài):----PSP、純粹無動癥易跌倒:----PSP頭部震顫:----原發(fā)性震顫(ET)癡呆:----DLBD、AD幻覺、妄想:----DLBD、AD直立性低血壓:----MSA二便失禁:----MSA皮質(zhì)性感覺障礙:----CBDPSP:進(jìn)行性核上性麻痹(progressivesupranuclearpalsy)CBD:皮質(zhì)基底節(jié)變性(corticobasaldegeneraton)SND:紋狀體黑質(zhì)變性(striatonigraldegeneration)MSA:多系統(tǒng)萎縮(multiplesystematrophy)DLBD:彌漫性路易體病(diffuselewybodydisease)帕金森綜合征的鑒別(4):MSA多系統(tǒng)萎縮MSA:具有多系統(tǒng)變性特點(diǎn),是一組有特定臨床和神經(jīng)病理表現(xiàn)的少見神經(jīng)變性疾病,病理特征性的表現(xiàn)為病變部位殘留神經(jīng)元及少突膠質(zhì)細(xì)胞中可見嗜酸性胞質(zhì)包涵體,主要的臨床表現(xiàn)為：錐體外系功能障礙帕金森綜合征，小腦功能障礙，植物神經(jīng)功能障礙及錐體束損害等表現(xiàn)。本病可分為三個臨床亞型，即紋狀體黑質(zhì)變性SND，橄欖橋腦小腦萎縮OPCA及自主神經(jīng)衰竭(直立性低血壓)。帕金森綜合征的鑒別(5):SND紋狀體黑質(zhì)變性SND:首發(fā)和主要的臨床表現(xiàn)為帕金森綜合征,表現(xiàn)為肌張力增強(qiáng)及運(yùn)動減少，多無靜止性震顫及左旋多巴治療效果不佳，同時或相繼出現(xiàn)自主神經(jīng)和小腦功能損害的癥狀和體征，其少數(shù)病例可伴有錐體束損害。MRI:T2W示雙側(cè)殼核低信號(約50%的病人)約15%-30%的病人早期多巴治療有效,但1-2年逐漸降低.帕金森綜合征的鑒別(6):OPCA橄欖橋小腦萎縮OPCA：以進(jìn)行的小腦性共濟(jì)失調(diào)為主要的臨床表現(xiàn)，多從下肢開始，表現(xiàn)為走路不穩(wěn)和醉漢步態(tài)，肌張力低下，構(gòu)音障礙等。并可伴有帕金森綜合征及植物神經(jīng)功能障礙。帕金森綜合征的鑒別(7):SDS直立性低血壓(Shy-dragersyndrome,SDS)是以進(jìn)行性自主神經(jīng)功能障礙為主要臨床表現(xiàn)，疾病早期即出現(xiàn)植物神經(jīng)功能障礙，體位性低血壓，臥立血壓可下降30/20mmHg，而同時不伴有脈率改變，常產(chǎn)生直立性暈厥，其與血管迷走性暈厥不同，暈厥同時并無惡心、多汗、面色蒼白的表現(xiàn)，陽萎，閉經(jīng)，性功能低下，尿失禁，尿潴留等。疾病晚期常伴有錐體外系損害和小腦、腦干損害癥狀，有時還伴有錐體束損害的多系統(tǒng)變性病。帕金森綜合征的鑒別(8):DLBD彌漫性路易體病DLBD:又稱為路易小體癡呆,臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性皮層性癡呆及帕金森綜合征，并可伴有植物神經(jīng)功能紊亂及錐體束損害等神經(jīng)多系統(tǒng)損害的帕金森疊加綜合征。首發(fā)癥狀可以是波動性進(jìn)行性皮層性癡呆或帕金森綜合征，兩者可先后或同時出現(xiàn)，并伴有器質(zhì)性精神障礙。一般認(rèn)為，帕金森綜合征和癡呆,先后(一年之內(nèi))出現(xiàn)，則可能是DLBD,如果超過一年則宜診斷帕金森病合并癡呆。其特殊的病理改變是中樞神經(jīng)系統(tǒng)廣泛大量的出現(xiàn)Lewy小體。帕金森綜合征的鑒別(9):CBD皮質(zhì)基底節(jié)變性CBD:是由于大腦皮質(zhì)額頂葉及基底節(jié)黑質(zhì)的非對稱性變性。

1，帕金森綜合征(非對稱性):表現(xiàn)為一側(cè)肢體肌強(qiáng)直，運(yùn)動減少，動作緩慢，姿勢反射障礙，平衡不穩(wěn)而易跌倒。2，額頂葉功能障礙:肢體的運(yùn)動性失用，失語及認(rèn)知功能障礙，額葉釋放癥狀可有摸索及強(qiáng)握反射。帕金森綜合征的鑒別(9):CBD皮質(zhì)基底節(jié)變性CBD:

3，異己肢體現(xiàn)象，感覺肢體并非屬于自己，并出現(xiàn)肢體的非自主運(yùn)動，常有皮質(zhì)性感覺障礙。4，其他表現(xiàn):垂直性及水平性核上性眼肌麻痹，錐體束損害征及植物神經(jīng)功能障礙.5,上述癥狀和體征可以從一側(cè)發(fā)展到對側(cè)。6,本病多巴治療無效，也無其它有效的治療方法。帕金森綜合征的鑒別(10):PSP

進(jìn)行性核上性眼肌麻痹PSP:

是以姿勢不穩(wěn)，帕金森綜合征，垂直性核上性凝視麻痹，假性球麻痹為特征的神經(jīng)系統(tǒng)變性病。特征性臨床表現(xiàn)為意向性下視麻痹，繼之上視麻痹，漸發(fā)展為完全性垂直性麻痹，再發(fā)展為完全性側(cè)視麻痹，而眼球中央固定。重要和常見是錐體外系受損表現(xiàn)，肌張力增強(qiáng)是以上頸肌與上部軀干肌為主，致使軀干挺直，頭頸過伸后仰，造成嚴(yán)重的平衡障礙，經(jīng)常向后跌倒。其它:活動減少，始動困難，小步，慌張步態(tài)等,還可出現(xiàn)假性球麻痹及智力障礙等。神經(jīng)影像學(xué)診斷（1）神經(jīng)影像學(xué)診斷（2）SPECT應(yīng)用的是發(fā)射γ射線的核素,價格相對較低。PET應(yīng)用的是11Ｃ、13Ｎ、15Ｏ、18Ｆ等發(fā)射正電子的放射性核素,由于這些核素半衰期短,需用加速器生產(chǎn),價格昂貴,但ＰＥＴ可有效糾正組織衰減,排除散射,具較高的敏感性,且更利于定量分析。神經(jīng)影像學(xué)診斷（3）神經(jīng)影像學(xué)診斷（4）A.對照組示雙側(cè)紋狀體內(nèi)高度濃聚B.血管性帕金森綜合征同對照組相似紋狀體輪廓清晰C和D.

PD患者紋狀體輪廓模糊放射性濃聚程度明顯降低,殼核輪廓顯影不清C.早期單側(cè)PD患者病程較短者(1-2年),單側(cè)紋狀體改變?yōu)橹?隨病情發(fā)展，雙紋狀體影像模糊不清D神經(jīng)影像學(xué)診斷（5）神經(jīng)影像學(xué)診斷（6）所有的NAA均存在于神經(jīng)元及其突起中,而不存在于膠質(zhì)細(xì)胞中,NAA信號降低可提示神經(jīng)元缺失或遭受破壞,可作為反映神經(jīng)功能的內(nèi)標(biāo)物。Cho和Cr在神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)內(nèi)均被發(fā)現(xiàn),星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)Cho和Cr含量明顯高于神經(jīng)元細(xì)胞。NAA/Cr、NAA/Cho、Cho/Cr比值的減少是神經(jīng)元缺失和功能障礙的標(biāo)志,表明有不同程度的神經(jīng)膠質(zhì)增生,可以為黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)神經(jīng)元變性提供依據(jù)?；坠?jié)區(qū)中NAA/Cr和NAA/Cho的比值在各實(shí)驗(yàn)中有不同的結(jié)果,但近年越來越多的實(shí)驗(yàn)證明該比值在原發(fā)性ＰＤ的基底節(jié)區(qū)中明顯下降。神經(jīng)影像學(xué)診斷（7）磁共振成像(MRI):能顯現(xiàn)顱腦結(jié)構(gòu),但絕大多數(shù)原發(fā)性PD患者的病變基礎(chǔ)是錐體外系功能障礙,其結(jié)構(gòu)并沒有明顯異常,而多系統(tǒng)萎縮(MSA)和進(jìn)行性核上麻痹(PSP)等帕金森病疊加綜合征的殼核內(nèi)鐵沉積增多,在MRI上常常顯示為低信號,因而MRI對原發(fā)性PD的診斷幫助不大,但在鑒別帕金森疊加綜合征上有用處。帕金森病的治療苯海索（安坦）對帕金森病的療效僅限于震顫，對少動、強(qiáng)直和姿勢障礙均無療效且副作用大，尤其對老年人更是如此。注意苯海索的濫用。選擇苯海索時應(yīng)符合下述標(biāo)準(zhǔn)：多用于較年輕的患者（６０歲）；靜止性震顫為主要的癥狀（對強(qiáng)直、少動、步態(tài)和姿勢障礙無明顯療效）；認(rèn)知功能正常。帕金森病的治療:抗膽堿藥物總之，沒有確切的證據(jù)表明LD對PD患者的黑質(zhì)神經(jīng)元具有毒性作用，盡管還不能排除存在毒性的可能，但還不能單純因?yàn)檫@個原因限制該藥的使用。無論如何，與LD時代之前相比，服用LD時帕金森病患者的死亡率和致殘率大大下降。使用的原則LD治療的“蜜月”期在3-5年左右，對較為“年輕”的患者在其他藥物也有效甚至可能具有保護(hù)作用的情況下，是否應(yīng)當(dāng)推遲使用?回答是肯定的。但在65-70歲以上的患者，可以直接使用LD進(jìn)行治療。1998年中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)學(xué)會建議藥物治療的原則為:長期服藥、控制癥狀;對癥下藥、辨證加減;最小劑量、最佳效果,也就是說“細(xì)水長流,不求全效”;權(quán)衡利弊、聯(lián)合用藥。L-dopa的應(yīng)用1.目前最有效的抗帕金森病的藥物(近40年)2.療效優(yōu)勢、多年臨床使用優(yōu)勢、價格優(yōu)勢、藥品供應(yīng)優(yōu)勢等3.劑量使用原則：“劑量滴定”原則，最小劑量維持最佳療效4.聯(lián)合用藥：其基礎(chǔ)之上，DA激動劑或MAO-B抑制劑5.老年病人的使用，65歲或70歲以上？6.不良反應(yīng)：周圍性不良反應(yīng)：胃腸道、心血管系統(tǒng)等中樞性不良反應(yīng)：長期使用5-10年后并發(fā)癥癥狀波動：療效減退或劑未惡化、開-關(guān)現(xiàn)象；運(yùn)動障礙(異動癥)：劑峰運(yùn)動障礙(I-D-I)、雙相運(yùn)動障礙(D-I-D)、肌張力障礙；精神癥狀L-dopa的應(yīng)用癥狀波動或異動癥的處理:①尋找交叉點(diǎn)仔細(xì)的調(diào)整藥物劑量，達(dá)到既能取得較好療效又不引起異動的效果②調(diào)整用法增加服用次數(shù)，減少每次劑量，每日劑量不變，可以減少劑峰異動癥③改用控釋劑型有助于改善劑末現(xiàn)象④加用其他藥物如加用多巴服受體激動劑，或加用兒茶酚-氧位一甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑(COMT-B)等，可減少LD用量興奮作用抑制作用大腦皮層紋狀體外側(cè)蒼白球GPeD2D1丘腦底核STN內(nèi)側(cè)蒼白球/黑質(zhì)網(wǎng)狀部GPi/SNr復(fù)合體黑質(zhì)致密部SNc丘腦腦干,脊髓腳橋核PPNGABAgluglugluglugluglugluglugluGABAGABAGABADA(間接通路)(直接通路)EnkSPglu谷氨酸γ-氨基丁酸GABAEnkDASPP物資腦啡肽GABA皮質(zhì)|基底節(jié)|丘腦|皮質(zhì)環(huán)路DA溴隱亭(1974年應(yīng)用于臨床)：·激動D2受體，抑制

D1受體·起效快，作用時間較L-dopa長·開始小劑量激動D2受體，抑制D1受體·服用：0.625mg(1/4片)每日一次（2.5mg/片）·緩慢遞增，每1－2周加量一次·一般有效劑量：3.75-15mg/日，最大劑<30mg/日·對僵直、少動效果好于震顫溴隱亭(1974年應(yīng)用于臨床)：早期單用治療PD,第1－2年效果良好,3年以后療效開始減退,一般能維持5年大劑量（>20mg/日）時，療效不如小劑量（劑量過大可以同時激動D2，抑制D1受體小劑量僅激動D2受體，抑制D1受體較輕）嚴(yán)重心臟病、胃潰瘍、周圍血管病和重癥精神病者慎用常用副作用：惡心、嘔吐、食欲減退、體位性低血壓、精神癥狀（幻覺、妄想）、頭暈、頭痛、嗜睡及下肢水腫等培高利特(協(xié)良行)（1981年應(yīng)用于臨床）:唯一有效的D1、D2受體激動劑劑量：乳白色每片50μg,淡綠色每片0.25mg,粉紅色每片1mg激動作用較溴隱亭強(qiáng)十倍，維持作用時間長四倍療效優(yōu)于溴隱亭開始小劑量：0.05mg/每日一次,逐漸遞增，每3－7天加量一次,一般有效加量日，最大劑量<3-5mg/日培高利特(協(xié)良行)（1981年應(yīng)用于臨床）:對震顫、僵直和少動均有效懷孕、妊娠和哺乳期婦女－慎用常見副作用：惡心、嘔吐食欲減退、體位性低血壓、失眠或嗜睡，心律紊亂和精神癥狀（幻覺和妄想）等等副作用基本同溴隱亭相似，但程度較輕，患者易于耐受吡貝地爾（泰舒達(dá)）:選擇性D2、D3受體激動劑(D2>D3>D4)緩釋片，每片劑量50mg,作用可維持20小時開始服用50mg,每日一次，每周加服一片一般有效劑量：150mg--200mg/日，最大劑量<250mg與L-dopa合用時，50mg/日＝L-dopa250mg,吡貝地爾每日維持量：50mg--150mg/日吡貝地爾（泰舒達(dá)）:能提高注意力和警覺性對緩解震顫優(yōu)于僵直和少動可以改善PD精神癥狀妊娠婦女－慎用，心衰、心梗者－禁用常見副作用：惡心、嘔吐、食欲減退和腹脹，嗜睡、體位性低血壓兒茶酚-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑(COMT-I)COMT抑制劑可使到達(dá)腦內(nèi)的左旋多巴水平升高,從而增強(qiáng)左旋多巴的作用效果。目前常用的有托卡朋(tolcapone)和恩他卡朋(entacapone)。減少左旋多巴在外周的代謝中樞外周BBBCOMTDDC左旋多巴單獨(dú)使用3-OMDLevodopaDopamineCOMTDDC3-OMDLevodopaDopamine左旋多巴/DDC抑制劑中樞外周BBBCOMTDDC3-OMDLevodopaDopamineCOMTDDC3-OMDLevodopaDopamine減少左旋多巴在外周的代謝(續(xù))左旋多巴/DDC抑制劑/COMT抑制劑中樞外周BBBCOMTDDC3-OMDLevodopaDopamineCOMTDDC3-OMDLevodopaDopamine中樞外周BBBCOMTDDC左旋多巴/DDC抑制劑3-OMDLevodopaDopamineCOMTDDC3-OMDLevodopaDopamine加入COMT抑制劑減少左旋多巴在外周代謝為3-OMD兒茶酚-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑(COMT-I)托卡朋在中樞和外周均有作用,可有效延長左旋多巴血漿半衰期,但并不升高左旋多巴峰濃度。本品作為輔助治療藥物,能大大提高左旋多巴的生物利用度并改善臨床癥狀,使癥狀波動患者的“開”期延長,“關(guān)”期縮短。但其罕見但嚴(yán)重的致死性急性爆發(fā)性肝功能衰竭的危險限制了此藥的應(yīng)用。兒茶酚-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑(COMT-I)恩他卡朋是特異性外周COMT抑制劑,可有效延長左旋多巴血漿半衰期,但并不升高左旋多巴峰濃度。本品臨床上常與左旋多巴/卡比多巴合用,可顯著提高左旋多巴的生物利用度。COMT-I的特點(diǎn)和藥動學(xué)托卡朋恩托卡朋抑制COMT活性80-90%50-75增加LD清除半衰期50%50%增加LD曲線下面積75%75%LD峰濃度下降下降達(dá)LD峰濃度時間不變不變兒茶酚-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑(COMT-I)0500100015002000250030003500400045005000090180270360450540630720常規(guī)治療加入恩他卡朋(左旋多巴的劑量減少30%)時間(min)血漿中的左旋多巴(ng/ml)StocchiFetal.MovementDisorders2000;15(Suppl3):127.左旋多巴正常COMT-I的使用增加了LD平均血漿濃度，但降低了峰濃度水平，因此LD和COMTI合用產(chǎn)生了平穩(wěn)的血漿LD水平，與單用LD相比，大腦獲得更為持續(xù)的受體刺激。兒茶酚-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑(COMT-I)COMTI的優(yōu)缺點(diǎn)（1）優(yōu)點(diǎn)不需滴定，易于服用減少“關(guān)”期，增加“開”期在對LD有效病人中改善了運(yùn)動和ADL積分如在起始服用LD時就加用COMTI可能降低發(fā)生運(yùn)動并發(fā)癥的危險COMTI的優(yōu)缺點(diǎn)（2）是否帕金森病治療方案:

功能受損？

是否藥物治療明顯震顫？年齡<65歲？年齡>65歲治療效果療效良好療效不佳劑末惡化異動癥低劑量而保持癥狀改善提高劑量考慮其他診斷1從小劑量開始，緩慢增加劑量，“劑量滴定”原則；2以最小劑量達(dá)到最佳療效，“細(xì)水長流，不求全效”原則；3治療個體化，根據(jù)患者年齡、癥狀類型及嚴(yán)重程度、工作或己退休、經(jīng)濟(jì)承受能力、藥物療效及不良反應(yīng)等選擇治療方案；4不宜盲目多加藥品，也不宜突然停藥，權(quán)衡利弊，慎重聯(lián)合用藥；5復(fù)方多巴制劑，至今仍是改善PD癥狀及體征最基本最有效的藥物，其它藥物多在其基礎(chǔ)上進(jìn)一步發(fā)揮輔助治療作用。藥物治療遵循的原則：抑郁和帕金森病(1)

近45%的帕金森病患者患有抑郁癥,這些患者生活質(zhì)量的減低并不是由運(yùn)動障礙引起，而是由于對疾病的認(rèn)識不足和治療不當(dāng)。由于臨床癥狀的疊加，診斷主要是根據(jù)主觀體驗(yàn)的興趣缺乏和空虛感。評定嚴(yán)重抑郁癥所采用的評定量表可能不適于正確量度PD患者的抑郁嚴(yán)重程度。抑郁和帕金森病(2)

抑郁和帕金森病(3)