分子識(shí)別課程目標(biāo)和學(xué)習(xí)要求掌握基本概念理解分子識(shí)別的定義、原理和機(jī)制熟悉研究方法學(xué)習(xí)多種分子識(shí)別的表征技術(shù)了解應(yīng)用領(lǐng)域分子識(shí)別的定義廣義概念分子間通過(guò)非共價(jià)相互作用實(shí)現(xiàn)的特異性結(jié)合過(guò)程核心特征高度選擇性、特異性和可逆性基本要求分子間的結(jié)構(gòu)互補(bǔ)性、能量匹配分子識(shí)別的歷史發(fā)展11894年Fischer提出"鎖鑰原理"21958年Koshland提出"誘導(dǎo)契合模型"31967年P(guān)edersen發(fā)現(xiàn)冠醚對(duì)金屬離子識(shí)別41987年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)授予超分子化學(xué)創(chuàng)始人分子識(shí)別的重要性生命過(guò)程基礎(chǔ)維持生命活動(dòng)的分子間相互作用核心藥物研發(fā)核心藥物分子與靶點(diǎn)結(jié)合的關(guān)鍵檢測(cè)分析基礎(chǔ)傳感器設(shè)計(jì)的理論依據(jù)材料科學(xué)前沿智能材料和自組裝系統(tǒng)的設(shè)計(jì)基礎(chǔ)分子識(shí)別的基本原理1選擇性結(jié)合識(shí)別受體對(duì)目標(biāo)分子高度特異2多點(diǎn)相互作用多個(gè)弱相互作用協(xié)同增強(qiáng)3結(jié)構(gòu)互補(bǔ)分子間空間和電子結(jié)構(gòu)匹配4非共價(jià)相互作用弱相互作用力是基礎(chǔ)非共價(jià)鍵相互作用氫鍵強(qiáng)度5-30kJ/mol，方向性強(qiáng)靜電相互作用強(qiáng)度可達(dá)50-300kJ/mol范德華力強(qiáng)度0.5-5kJ/mol，普遍存在疏水相互作用水環(huán)境中非極性基團(tuán)聚集氫鍵定義特點(diǎn)D-H...A形式，D和A為電負(fù)性原子強(qiáng)度適中，方向性好生物分子識(shí)別中最常見(jiàn)分類(lèi)強(qiáng)氫鍵：O-H...O,N-H...O中等氫鍵：C-H...O,O-H...π弱氫鍵：C-H...π,π...π范德華力色散力瞬時(shí)偶極相互作用偶極-偶極力永久偶極矩間相互作用誘導(dǎo)力永久偶極與誘導(dǎo)偶極相互作用靜電相互作用離子-離子帶電離子間的庫(kù)侖力離子-偶極離子與極性分子間作用鹽橋蛋白質(zhì)中常見(jiàn)，穩(wěn)定結(jié)構(gòu)π-π堆積作用芳香環(huán)間通過(guò)π電子云相互作用，主要模式包括面-面堆積、T型邊-面和位移堆積疏水相互作用蛋白質(zhì)折疊疏水基團(tuán)趨向聚集在核心膠束形成表面活性劑疏水尾部聚集藥物結(jié)合疏水口袋與藥物分子匹配分子識(shí)別的熱力學(xué)基礎(chǔ)ΔG<0自發(fā)過(guò)程識(shí)別反應(yīng)吉布斯自由能變化為負(fù)ΔH焓變反映相互作用強(qiáng)度ΔS熵變與構(gòu)象限制和溶劑化相關(guān)Ka結(jié)合常數(shù)反映識(shí)別強(qiáng)度，Ka=e^(-ΔG/RT)分子識(shí)別的動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)時(shí)間結(jié)合過(guò)程解離過(guò)程結(jié)合和解離速率常數(shù)(kon和koff)決定整體親和力，平衡常數(shù)Ka=kon/koff分子識(shí)別的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)空間互補(bǔ)性識(shí)別分子與受體空間構(gòu)型匹配電子互補(bǔ)性電荷分布、氫鍵給體/受體配對(duì)構(gòu)象適應(yīng)性分子柔性允許最佳結(jié)合構(gòu)象手性匹配手性分子的立體選擇性識(shí)別鎖鑰原理基本概念受體和底物像鎖和鑰匙一樣精確匹配Fischer于1894年提出強(qiáng)調(diào)分子間的剛性結(jié)構(gòu)互補(bǔ)局限性忽略了分子的柔性無(wú)法解釋酶催化全過(guò)程不適用于復(fù)雜生物系統(tǒng)誘導(dǎo)契合模型1初始狀態(tài)受體和底物結(jié)構(gòu)不完全匹配接觸階段初步結(jié)合引發(fā)構(gòu)象變化適應(yīng)階段受體結(jié)構(gòu)調(diào)整以適應(yīng)底物最終結(jié)合形成最優(yōu)結(jié)合構(gòu)象分子互補(bǔ)性幾何互補(bǔ)表面輪廓精確匹配靜電互補(bǔ)電荷分布相互匹配氫鍵互補(bǔ)氫鍵給體/受體配對(duì)分子識(shí)別的特異性和選擇性特異性是指識(shí)別受體對(duì)特定目標(biāo)分子的高親和力，選擇性是指對(duì)結(jié)構(gòu)類(lèi)似物的區(qū)分能力分子識(shí)別的可逆性結(jié)合分子相互作用形成復(fù)合物平衡自由態(tài)與結(jié)合態(tài)動(dòng)態(tài)平衡解離環(huán)境變化導(dǎo)致復(fù)合物分離重復(fù)可循環(huán)進(jìn)行結(jié)合-解離過(guò)程生物分子識(shí)別生物分子識(shí)別是生命活動(dòng)的基礎(chǔ)，包括蛋白質(zhì)-配體、抗原-抗體、DNA-蛋白質(zhì)等多種形式酶-底物識(shí)別底物結(jié)合底物進(jìn)入酶活性位點(diǎn)轉(zhuǎn)化狀態(tài)形成過(guò)渡態(tài)復(fù)合物催化反應(yīng)化學(xué)鍵重組或斷裂產(chǎn)物釋放產(chǎn)物從活性位點(diǎn)釋放抗原-抗體識(shí)別1高特異性抗體僅識(shí)別特定抗原表位2多點(diǎn)結(jié)合CDR區(qū)域與抗原多點(diǎn)接觸3靜電互補(bǔ)抗原抗體表面電荷互補(bǔ)4構(gòu)象適應(yīng)結(jié)合過(guò)程中構(gòu)象微調(diào)DNA-蛋白質(zhì)識(shí)別序列特異性蛋白質(zhì)識(shí)別特定DNA序列主要溝識(shí)別蛋白質(zhì)側(cè)鏈伸入DNA主溝氫鍵網(wǎng)絡(luò)形成復(fù)雜氫鍵網(wǎng)絡(luò)間接讀取識(shí)別DNA構(gòu)象特征藥物-受體識(shí)別藥效團(tuán)藥物分子中與受體結(jié)合的關(guān)鍵官能團(tuán)結(jié)合口袋受體上與藥物結(jié)合的特定區(qū)域相互作用模式氫鍵、疏水、離子相互作用共同作用信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)結(jié)合引發(fā)構(gòu)象變化，觸發(fā)信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)離子識(shí)別識(shí)別原理基于大小匹配、電荷互補(bǔ)和配位作用常用受體:冠醚、穴狀分子、杯芳烴應(yīng)用領(lǐng)域離子傳感器選擇性萃取相轉(zhuǎn)移催化離子通道模擬冠醚與堿金屬離子識(shí)別18-冠-6優(yōu)先識(shí)別K+離子15-冠-5優(yōu)先識(shí)別Na+離子12-冠-4優(yōu)先識(shí)別Li+離子二苯并冠醚具有熒光響應(yīng)特性穴狀化合物與陰離子識(shí)別杯芳烴環(huán)狀結(jié)構(gòu)，識(shí)別各類(lèi)陰離子環(huán)糊精可形成包合物的環(huán)狀糖分子穴醚三維籠狀結(jié)構(gòu)，高選擇性卟啉金屬配合物，識(shí)別軸向配體小分子識(shí)別小分子識(shí)別利用氫鍵陣列、芳香腔、包結(jié)作用和鉗形受體等多種策略，廣泛應(yīng)用于傳感和分離手性分子識(shí)別立體選擇性區(qū)分分子的對(duì)映異構(gòu)體關(guān)鍵在生物和藥物系統(tǒng)?；谌c(diǎn)相互作用模型識(shí)別受體環(huán)糊精衍生物手性冠醚手性杯芳烴金屬有機(jī)骨架分子印跡技術(shù)模板預(yù)組織模板分子與功能單體混合聚合固定交聯(lián)劑引發(fā)聚合，固定識(shí)別位點(diǎn)模板洗脫去除模板，留下特異性識(shí)別空腔特異性識(shí)別聚合物可選擇性識(shí)別模板分子分子識(shí)別在傳感器中的應(yīng)用生物傳感器利用生物分子特異性識(shí)別1化學(xué)傳感器基于合成受體分子電化學(xué)傳感測(cè)量電信號(hào)變化光學(xué)傳感基于光信號(hào)響應(yīng)生物傳感器識(shí)別層酶、抗體、核酸等生物分子轉(zhuǎn)導(dǎo)器將生物信號(hào)轉(zhuǎn)換為可測(cè)量信號(hào)信號(hào)處理放大、處理和顯示信號(hào)化學(xué)傳感器熒光傳感器分子識(shí)別導(dǎo)致熒光信號(hào)變化比色傳感器基于顏色變化的直觀(guān)檢測(cè)電化學(xué)傳感器測(cè)量電流、電位或電導(dǎo)變化質(zhì)量敏感傳感器基于分子吸附引起的質(zhì)量變化分子識(shí)別在分離科學(xué)中的應(yīng)用手性色譜分離利用手性識(shí)別分離對(duì)映異構(gòu)體親和色譜基于特異性識(shí)別純化目標(biāo)分子分子識(shí)別膜選擇性透過(guò)特定分子的膜材料色譜分離固定相選擇基于分子識(shí)別機(jī)制設(shè)計(jì)色譜柱樣品注入混合物進(jìn)入色譜系統(tǒng)分離過(guò)程不同組分與固定相作用強(qiáng)度不同檢測(cè)分析分離組分依次被檢測(cè)膜分離分子識(shí)別膜類(lèi)型冠醚功能化膜分子印跡膜生物親和膜離子通道模擬膜應(yīng)用領(lǐng)域海水淡化氣體分離藥物純化環(huán)境治理分子識(shí)別在藥物設(shè)計(jì)中的應(yīng)用靶點(diǎn)確認(rèn)確定治療靶點(diǎn)的結(jié)構(gòu)與功能藥物設(shè)計(jì)基于識(shí)別原理設(shè)計(jì)分子結(jié)構(gòu)優(yōu)化調(diào)整提高藥物與靶點(diǎn)結(jié)合特異性活性驗(yàn)證測(cè)試藥物-靶點(diǎn)識(shí)別效果計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)虛擬篩選從數(shù)據(jù)庫(kù)篩選潛在活性分子分子對(duì)接預(yù)測(cè)藥物與靶點(diǎn)結(jié)合方式藥效團(tuán)建模確定關(guān)鍵藥效結(jié)構(gòu)單元分子動(dòng)力學(xué)模擬藥物-靶點(diǎn)識(shí)別動(dòng)態(tài)過(guò)程結(jié)構(gòu)導(dǎo)向的藥物設(shè)計(jì)1候選藥物高活性、高選擇性的藥物分子2先導(dǎo)化合物優(yōu)化基于結(jié)構(gòu)信息改進(jìn)分子性質(zhì)3結(jié)構(gòu)確定晶體學(xué)或NMR確定復(fù)合物結(jié)構(gòu)4先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)篩選初始結(jié)合分子分子識(shí)別在材料科學(xué)中的應(yīng)用分子識(shí)別原理指導(dǎo)新型功能材料開(kāi)發(fā)，包括自組裝材料、智能響應(yīng)材料、超分子聚合物等自組裝材料分子構(gòu)建塊具有特定識(shí)別位點(diǎn)的基本單元分子識(shí)別構(gòu)建塊間特異性相互作用自發(fā)組裝形成有序超分子結(jié)構(gòu)功能實(shí)現(xiàn)展現(xiàn)特定物理化學(xué)性質(zhì)智能材料刺激響應(yīng)對(duì)特定外界刺激產(chǎn)生可控響應(yīng)自適應(yīng)性動(dòng)態(tài)調(diào)整結(jié)構(gòu)和性能自修復(fù)通過(guò)分子識(shí)別實(shí)現(xiàn)損傷修復(fù)分子開(kāi)關(guān)可逆變化結(jié)構(gòu)和功能狀態(tài)分子識(shí)別在納米技術(shù)中的應(yīng)用DNA納米結(jié)構(gòu)利用DNA分子識(shí)別構(gòu)建精確結(jié)構(gòu)分子機(jī)器基于分子識(shí)別的納米級(jí)機(jī)械系統(tǒng)超分子納米粒子通過(guò)非共價(jià)相互作用形成納米材料納米傳感器量子點(diǎn)傳感器基于熒光共振能量轉(zhuǎn)移納米金傳感器基于表面等離子體共振碳納米管傳感器電導(dǎo)率隨分子吸附變化納米線(xiàn)傳感器表面功能化實(shí)現(xiàn)特異檢測(cè)納米藥物遞送系統(tǒng)藥物裝載藥物分子裝入納米載體靶向遞送載體識(shí)別特定組織或細(xì)胞細(xì)胞攝取通過(guò)內(nèi)吞作用進(jìn)入細(xì)胞可控釋放響應(yīng)特定刺激釋放藥物分子識(shí)別研究方法多種實(shí)驗(yàn)和理論方法用于研究分子識(shí)別，包括結(jié)構(gòu)表征、熱力學(xué)、動(dòng)力學(xué)和計(jì)算模擬等X射線(xiàn)晶體衍射基本原理X射線(xiàn)波長(zhǎng)與原子間距相當(dāng)晶體中原子規(guī)則排列產(chǎn)生衍射衍射圖像反映分子三維結(jié)構(gòu)應(yīng)用優(yōu)勢(shì)原子級(jí)分辨率直接獲取三維結(jié)構(gòu)分析復(fù)合物界面相互作用核磁共振波譜1-3D結(jié)構(gòu)解析各向同性和各向異性譜圖確定分子構(gòu)象ms-s動(dòng)力學(xué)研究觀(guān)察毫秒到秒級(jí)構(gòu)象變化μM靈敏度可檢測(cè)微摩爾級(jí)樣品SAR構(gòu)效關(guān)系分析結(jié)構(gòu)變化對(duì)結(jié)合的影響質(zhì)譜1離子化分子被電離形成帶電粒子質(zhì)荷分離根據(jù)質(zhì)荷比分離離子檢測(cè)分析獲得質(zhì)譜圖，分析復(fù)合物組成熒光光譜基本技術(shù)熒光強(qiáng)度測(cè)量熒光壽命分析熒光各向異性熒光共振能量轉(zhuǎn)移應(yīng)用優(yōu)勢(shì)高靈敏度實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)動(dòng)態(tài)范圍寬適用于活細(xì)胞圓二色譜波長(zhǎng)(nm)CD信號(hào)圓二色譜利用手性分子對(duì)左旋和右旋圓偏振光吸收差異，分析生物分子二級(jí)結(jié)構(gòu)和構(gòu)象變化等溫滴定量熱法1樣品準(zhǔn)備受體溶液置于樣品池，配體溶液裝入注射器2逐步滴定將配體溶液分多次注入受體溶液3熱變測(cè)量記錄每次注射引起的熱量變化4數(shù)據(jù)分析擬合獲得結(jié)合熱焓、結(jié)合常數(shù)和結(jié)合位點(diǎn)數(shù)量表面等離子體共振配體固定將受體分子固定在傳感芯片表面樣品流過(guò)分析物溶液流過(guò)芯片表面結(jié)合響應(yīng)分析物結(jié)合導(dǎo)致SPR角度變化動(dòng)力學(xué)分析計(jì)算結(jié)合和解離速率常數(shù)原子力顯微鏡單分子成像納米級(jí)分辨率觀(guān)察單個(gè)分子力曲線(xiàn)測(cè)量測(cè)定分子間相互作用力復(fù)合物表征分析生物分子復(fù)合物形貌分子動(dòng)力學(xué)模擬系統(tǒng)建模構(gòu)建分子三維結(jié)構(gòu)模型力場(chǎng)設(shè)置定義原子間相互作用參數(shù)軌跡模擬計(jì)算分子運(yùn)動(dòng)軌跡軌跡分析分析結(jié)合過(guò)程中構(gòu)象變化分子對(duì)接受體準(zhǔn)備優(yōu)化受體結(jié)構(gòu)，確定結(jié)合位點(diǎn)配體準(zhǔn)備生成配體構(gòu)象，添加電荷搜索算法遺傳算法，模擬退火等評(píng)分函數(shù)預(yù)測(cè)結(jié)合構(gòu)象和親和力分子識(shí)別的前沿研究人工智能預(yù)測(cè)深度學(xué)習(xí)預(yù)測(cè)分子識(shí)別模式單分子技術(shù)單分子水平觀(guān)察識(shí)別過(guò)程人工受體設(shè)計(jì)計(jì)算機(jī)輔