病例男性,5歲，生后6個月開始反復(fù)抽搐；智能發(fā)育落后，走路不穩(wěn)及不會說話，外院診為“腦癱”，有鼠尿味，查體：毛發(fā)色淺，皮膚白皙，肌張力高。8月患兒，營養(yǎng)良好，但體格和精神發(fā)育遲緩，總是仰臥，僅能側(cè)轉(zhuǎn)，俯臥不穩(wěn)，頭豎不起，下肢肌張力低，不會伸手拿玩具，白膚、金發(fā)、碧眼。概述高苯丙氨酸血癥是較常見的遺傳性氨基酸代謝病，其中的經(jīng)典性苯丙酮尿癥最早被認識的引起智力發(fā)育落后的遺傳代謝病。按病因分為：苯丙氨酸羥化酶(PAH)缺陷和PAH的輔酶四氫生物喋呤（BH4）缺乏二大類，均為常染色體隱性遺傳病。概述苯丙酮尿癥是一種常染色體隱性遺傳，因苯丙氨酸羥化酶基因突變導(dǎo)致酶活性降低，苯丙氨酸及其代謝產(chǎn)物在體內(nèi)蓄積導(dǎo)致疾病。是先天性氨基酸代謝障礙中最為常見的一種，因患兒尿中排出大量苯丙酮酸代謝產(chǎn)物得名。概述臨床主要特征為智力發(fā)育落后，皮膚、毛發(fā)色素淺淡和鼠尿臭味。發(fā)病率具有種族和地域差異，我國為1：11000；北方人群高于南方人群發(fā)病機制由于患兒苯丙氨酸羥化酶活性降低，不能將苯丙氨酸轉(zhuǎn)化為酪氨酸，導(dǎo)致苯丙氨酸在血液、腦脊液及各種組織中濃度增高，通過旁路代謝產(chǎn)生大量苯丙酮酸、苯乙酸、苯乳酸和對羥基苯乙酸。高濃度的苯丙氨酸及其代謝物導(dǎo)致腦損傷。發(fā)病機制

苯丙氨酸羥化酶（PAH）、三磷酸鳥苷環(huán)化水解酶（GTP-CH）、6-丙酮酰四氫蝶呤合成酶（PTPS）、二氫生物蝶啶還原酶（DHPR）等酶的編碼基因缺陷都有可能造成相關(guān)酶的活力缺陷，導(dǎo)致苯丙氨酸升高。發(fā)病機制苯丙氨酸及其旁路代謝產(chǎn)物苯丙氨酸

苯丙酮酸

苯丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（正常極少）大量由尿中排出苯乙酸由尿排出苯丙酮尿特殊尿味蓄積于血及腦脊液中某些酶活性神經(jīng)介質(zhì)苯丙氨酸羥化酶酪氨酸酪氨酸酶（黑色素細胞）多巴多巴醌吲哚醌聚合黑色素神經(jīng)組織腎上腺髓質(zhì)酪氨酸羥化酶多巴多巴胺去甲腎上腺素腎上腺素腦發(fā)育、腦功能受抑智力低下、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀白化表現(xiàn)毛發(fā)變黃膚白鞏膜色淺：L-谷氨酸脫羧酶5-羥色胺脫羧酶酪氨酸羥化酶多巴胺脫羧酶r-氨基丁酸5-羥色胺多巴胺去甲腎上腺素、腎上腺素發(fā)病機制臨床表現(xiàn)出生時：正常癥狀出現(xiàn)：3-6個月癥狀明顯：1歲臨床表現(xiàn)1.神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：智力發(fā)育落后最為突出，智商常低于正常行為異常：興奮不安、憂郁、多動、孤僻等癲癇小發(fā)作肌張力高、腱反射亢進。

臨床表現(xiàn)2.皮膚出生數(shù)月后因黑色素合成不足，頭發(fā)由黑變黃，皮膚白皙皮膚濕疹較常見3.體味尿液和汗液有明顯鼠尿臭味。2.苯丙氨酸（Phe）濃度測定正常濃度<120μmol/L（2mg/dL)經(jīng)典型PKU>1200μmol/L中度PKU>360μmol/L～<1200μmol/L輕度HPA>120μmol/L～≤360μmol/L實驗室檢查3.尿蝶呤圖譜分析主要用于BH4缺乏癥的鑒別診斷。采用高壓液相層析（HPLC）分析尿中新蝶呤（N）和生物蝶呤（B）的含量。如因6-丙酮酰四氫蝶呤合成酶缺乏所致的BH4缺乏癥，尿中新喋呤明顯增加，生物喋呤下降，N/B增高，比值（B/B+N%）＜5%。尿蝶呤譜分析顯示異常者需進一步作口服BH4負荷試驗，以助確診。實驗室檢查4.DHPR活性測定二氫生物蝶啶還原酶缺乏癥時該酶活性明顯降低。5.DNA分析目前對苯丙氨酸羥化酶、6-丙酮酰四氫蝶呤合成酶、二氫生物蝶啶還原酶等基因缺陷都可用DNA分析方法進行基因突變檢測和診斷，可進行產(chǎn)前診斷。6.尿三氯化鐵試驗、二硝基苯肼試驗適用于較大年齡兒童實驗室檢查診斷

根據(jù)患兒智能落后、頭發(fā)由黑變黃、特殊體味和血苯丙氨酸升高，排除四氫生物蝶呤缺乏癥就可以確診。鑒別診斷1.暫時型PKU見于新生兒或早產(chǎn)兒，可能為苯丙氨酸羥化酶成熟延遲，生后數(shù)月苯丙氨酸可逐漸恢復(fù)正常。2.四氫生物蝶呤(BH4)缺乏癥四氫生物蝶呤（BH4）是苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸羥化酶的輔基BH4缺乏癥是一種特殊類型的PKU，又稱非經(jīng)典型PKU，由于PAH輔助因子BH4缺乏所致神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)尤為突出，如肌張力異常、不自主運動、震顫、陣發(fā)性角弓反張、驚厥發(fā)作等。常染色體隱性遺傳診斷主要依據(jù)HPLC測定尿蝶呤譜預(yù)后比PKU差，需特殊治療飲食控制開始時間與智力發(fā)育的關(guān)系飲食控制開始時間智力發(fā)育情況2-3月基本正常＞6月大部分智力低下4-5歲嚴重智力低下治療每次添加天然飲食或更換食譜后3天,復(fù)查血苯丙氨酸低苯丙氨酸飲食，至少持續(xù)至青春期，終身更有益成年女性患者在懷孕前應(yīng)重新開始飲食控制，血苯丙氨酸應(yīng)控制在120～360μmol/L，直至分娩，避免母親高苯丙氨酸血癥影響胎兒隨訪及監(jiān)測1.血苯丙氨酸濃度：建議在喂奶2小時后采血測定苯丙氨酸濃度。各年齡段血苯丙氨酸濃度理想范圍：1歲以下：120-240μmol/L1-12歲：120-360μmol/L隨訪及監(jiān)測2.預(yù)防苯丙氨酸缺乏癥：苯丙氨酸是一種必需氨基酸，治療過度或未定期檢測血苯丙氨酸濃度，易導(dǎo)致苯丙氨酸缺乏癥，表現(xiàn)為嚴重皮膚損害、嗜睡、厭食、營養(yǎng)不良、腹瀉、貧血、低蛋白血癥等，甚至死亡。因此嚴格監(jiān)測血苯丙氨酸，及時添加天然食物。隨訪及監(jiān)測4.藥物不良反應(yīng)：左旋多巴及5-羥色氨酸開始治療后有些患兒出現(xiàn)胃腸道不良反應(yīng)或藥物不耐受，如多巴不良反應(yīng)包括運動障礙、不自主異常動作或抽動癥樣、興奮失眠等。1.避免近親結(jié)婚2.產(chǎn)前診斷（二級預(yù)防措）：

有先證者或其父母致病基因突變明確的前提下，通過對胎盤絨毛（孕10-13周）或羊水細胞（16-22周）疾病相關(guān)基因突變分析進行產(chǎn)前診斷。3.新生兒篩查（三級預(yù)防措施）4.早發(fā)現(xiàn)早治療（防止智力障礙）預(yù)防

苯丙酮尿癥的產(chǎn)前診斷步驟

智能落后↓診斷、鑒別診斷↓其它病因 經(jīng)典型PKUBH4缺乏↓遺傳咨詢↓家系DNA分析,尋找基因突變,聯(lián)鎖分析