第八章

細胞增殖與分化2024/11/71第08章細胞增殖與分化第一節(jié) 細胞增殖的分子基礎(chǔ)第二節(jié) 細胞分化的分子機制2024/11/72第08章細胞增殖與分化第一節(jié) 細胞增殖的分子基礎(chǔ)一、細胞增殖二、細胞周期三、細胞周期蛋白四、細胞周期的調(diào)控五、細胞生長因子2024/11/73第08章細胞增殖與分化一、細胞增殖

●

生物體的生長

細胞數(shù)目增多（cellproliferation）細胞體積增大（cellenlargement）細胞外基質(zhì)合成（cellaccretion）

2024/11/74第08章細胞增殖與分化生物體生長的三種方式

2024/11/75第08章細胞增殖與分化二、細胞周期真核細胞的分裂經(jīng)歷一系列具有固定發(fā)生順序的事件↗G1期

間期（interphase）→S期

↑

↘G2期

細胞周期時相

↓

分裂期（metaphase）2024/11/76第08章細胞增殖與分化細胞周期示意圖2024/11/77第08章細胞增殖與分化參與細胞周期的調(diào)節(jié)的一類蛋白質(zhì)因子調(diào)節(jié)亞單位（細胞周期蛋白，cyclins）

↑

蛋白激酶

↓催化亞單位（細胞周期蛋白依賴性激酶

cyclindependentinase）

三、細胞周期相關(guān)蛋白2024/11/78第08章細胞增殖與分化種類、功能及特點

種類功能特點cyclincyclinA,cyclinB,CyclinD,cyclinE等激活CDK,決定CDK何時何處將何種底物磷酸化具有周期性變化CDKCDK1~6等將靶蛋白磷酸化單獨存在時無活性細胞周期蛋白與細胞周期蛋白依賴性激酶復(fù)合體2024/11/79第08章細胞增殖與分化細胞周期蛋白的降解-泛素化途徑泛素(ubiquitin)76個aa組成，分子量約8.5kDa，高度保守泛素化步驟◆泛素激活酶E1通過ATP獲取能量，與泛素結(jié)合而激活泛素◆泛素從E1轉(zhuǎn)到泛素結(jié)合酶E2◆泛素-E2復(fù)合物與泛素連接酶E3結(jié)合◆E3識別cyclin，E2將泛素轉(zhuǎn)給cyclin使之泛素化◆泛素化的蛋白在26S的蛋白酶體復(fù)合物中降解2024/11/710第08章細胞增殖與分化四、細胞周期的調(diào)控細胞周期中三個關(guān)鍵的轉(zhuǎn)折點（checkpoint）決定細胞周期的單向不可逆運行

◆

G1-S檢驗點在酵母中稱為起點（startpoint）在哺乳動物中稱為限制點（restrictionpoint）◆

G2－M期轉(zhuǎn)折點決定有絲分裂的開始◆

M后期胞質(zhì)分裂2024/11/711第08章細胞增殖與分化檢驗點正性作用G1-S期檢驗點cyclinD+CDK4/6cyclinE+CDK2/3轉(zhuǎn)錄因子E2F促進G1期進入S期cyclinA+CDK2促進早S期DNA合成的起始G2-M期檢驗點cyclinB+CDK1促進G2期進入M期14-3-3sG2期停滯時,使MPF隱蔽于細胞質(zhì)中-后期檢驗點APC促進cyclinB降解－－細胞周期檢驗點及其調(diào)控調(diào)控因子及其作用負性作用INK4家族和CIP/KIP家族與cyclin競爭結(jié)合CD或與CDK-cyclin復(fù)合物相互作用，引起G1期停滯2024/11/712第08章細胞增殖與分化種類結(jié)構(gòu)特點功能INK4家族,包括p15-19等含有4個錨重復(fù)序列與cyclin競爭結(jié)合CDK

CIP/KIP家族,包括p21,p27,p57等N端有一個CDK抑制性功能域與CDK-cyclin復(fù)合物相互作用,抑制其活性14-3-3s

G2期停滯時,使CDK1-cyclinB復(fù)合物隱蔽于細胞質(zhì)細胞周期蛋白激酶抑制因子cyclinkinaseinhibitor,CKI2024/11/713第08章細胞增殖與分化五、細胞生長因子及其受體

具有調(diào)節(jié)細胞生長和分化作用的信號分子，通過其特異受體，經(jīng)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)最終作用于細胞增殖相關(guān)基因，以影響細胞的生長與分化2024/11/714第08章細胞增殖與分化大多數(shù)為旁分泌化學(xué)信號主要為肽類具有調(diào)節(jié)特定靶細胞生長與分化的作用1948年，Bueker等發(fā)現(xiàn)將小鼠肉瘤組織植入胚胎體壁可使移植區(qū)神經(jīng)節(jié)增加。隨后，LeviMontolcini等發(fā)現(xiàn)肉瘤組織的植入不僅可使局部神經(jīng)節(jié)增加,而且可使遠隔部位的神經(jīng)節(jié)增加。由此設(shè)想肉瘤組織釋放了一種可擴散因子作用于遠隔部位

1959年Cohen發(fā)現(xiàn)了表皮生長因子（epidermalgrowthfactor,EGF）。LeviMontolcini和Cohen由于他們在這一領(lǐng)域的成就榮獲了1986年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎第一個被發(fā)現(xiàn)的生長因子--神經(jīng)生長因子（nervegrowthfactor,NGF）2024/11/715第08章細胞增殖與分化◆

生長因子的細胞來源及作用方式◆

來源來源于多種不同組織，并有各自的靶細胞。

◆作用方式自分泌作用于自身旁分泌形式作用于鄰近細胞2024/11/716第08章細胞增殖與分化主要生長因子的細胞來源和靶細胞舉例名稱細胞來源主要靶細胞EGF頜下腺表皮細胞NGF頜下腺神經(jīng)細胞ET血管內(nèi)皮細胞內(nèi)皮細胞及血管平滑肌細胞HGF胎盤或再生肝肝細胞TGF腫瘤等惡性轉(zhuǎn)化細胞成纖維細胞ETendothelin,內(nèi)皮素HGFhepatocytegrowthfactor肝細胞生長因子TGFtransforminggrowthfactor，轉(zhuǎn)化生長因子NGFnervegrowthfactor,神經(jīng)生長因子EGF

epidermalgrowthfactor,表皮生長因子2024/11/717第08章細胞增殖與分化促進細胞生長、分化、促進個體發(fā)育等方面。有些生長因子具有雙重調(diào)節(jié)作用或負調(diào)節(jié)作用◆

生長因子的生物學(xué)效應(yīng)2024/11/718第08章細胞增殖與分化HGF促進正常肝細胞的生長，抑制肝癌細胞增殖同一生長因子對不同細胞的作用有所不同一種細胞可受不同生長因子調(diào)節(jié)成纖維細胞可被EGF、胰島素樣生長因子(insulinlikegrowthfactor,IGF)和多種FGF所調(diào)節(jié),但不被HGF調(diào)節(jié)(取決于是否有相應(yīng)受體）內(nèi)皮素除了對內(nèi)皮細胞的作用外，可能對腦、垂體的神經(jīng)內(nèi)分泌也有作用(取決于是否有相應(yīng)受體）一種細胞因子可作用在不同細胞取決于細胞內(nèi)信號通路2024/11/719第08章細胞增殖與分化神經(jīng)生長因子家族(NGF)表皮生長因子家族(EGF)轉(zhuǎn)化生長因子b家族(TGFb)胰島素樣生長因子家族(IGF)抑素◆

主要的肽類生長因子家族2024/11/720第08章細胞增殖與分化◆

生長因子受體（2）絲氨酸和蘇氨酸蛋白激酶受體

TGFI型受體和II型受體、骨形成蛋白受體（1）蛋白酪氨酸激酶受體

EGF受體、FGF受體、PDGF受體、HGF受體（Met）VEGF受體、胰島素受體（3）與蛋白酪氨酸激酶(JAK)偶聯(lián)的受體

多種白細胞介素

2024/11/721第08章細胞增殖與分化生長因子與疾病腫瘤炎癥心血管疾病細胞異常增生性疾病2024/11/722第08章細胞增殖與分化生長因子在疾病治療中的應(yīng)用NGF用于外周神經(jīng)損傷、視神經(jīng)損傷、糖尿病患者的手足神經(jīng)損傷、腦缺血性疾病、末梢周圍神經(jīng)炎、腦功能發(fā)育不全的治療等（1）直接利用生長因子促進細胞增殖與分化EGF、PDGF、TGF、bFGF等用于創(chuàng)傷、燒傷、潰瘍，VEGF通過促進血管形成治療心腦血管疾病2024/11/723第08章細胞增殖與分化（2）在腫瘤診斷和治療中的應(yīng)用HGF抑制肝癌細胞

NGF可抑制神經(jīng)源性腫瘤細胞的生長IGF2可以作為一個肝癌檢測指標(biāo)2024/11/724第08章細胞增殖與分化第二節(jié) 細胞分化的分子機制一、細胞分化的特點二、細胞分化的全能性和多能性三、成體細胞橫向分化2024/11/725第08章細胞增殖與分化一、細胞分化的特點◆

接受一系列的信號分子調(diào)控◆

發(fā)育選擇細胞分化（celldifferentiation）指胚胎細胞獲得不同形態(tài)、結(jié)構(gòu)和功能特征的過程2024/11/726第08章細胞增殖與分化二、細胞分化的全能性和多能性

◆全能性（totipotency）

能夠分化形成生物個體內(nèi)全部不同類型細胞的能力。受精卵及早期的胚胎細胞都具有全能性

◆多能性（pluripotency）

細胞分化為體內(nèi)大多數(shù)細胞類型的能力2024/11/727第08章細胞增殖與分化

外部信號

如各種細胞因子內(nèi)部決定因素

如各種轉(zhuǎn)錄因子

◆

全能性及多能性的維持2024/11/728第08章細胞增殖與分化三、成體細胞的橫向分化指一種已經(jīng)分化的細胞類型不可逆地轉(zhuǎn)化為另外一種正常分化的細胞類型

2024/11/729第08章細胞增殖與分化第三節(jié) 細胞增殖與分化過程中的基因異常一、細胞周期調(diào)控障礙二、細胞分化異常與疾病2024/11/730第08章細胞增殖與分化一、細胞周期調(diào)控障礙

細胞周期是由許多正性和負性調(diào)節(jié)因子有序而