中青年腦梗死患者發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

近年來，隨著發(fā)病率的增加，這種疾病已成為危害人類健康的主要疾病之一。最新的流行病學(xué)調(diào)查資料顯示,我國腦卒中發(fā)病率仍以每年8.68%的速度遞增,其中腦梗死發(fā)病年齡呈逐漸年輕化趨勢,據(jù)國內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道,中青年腦梗死占全部腦梗死的2.69%~14%,因此,對腦卒中的預(yù)防與治療應(yīng)給予高度重視。缺血性卒中患者中有20%~30%為腔隙性腦梗死,患者預(yù)后良好,大多數(shù)患者可于發(fā)病后2~3個(gè)月基本恢復(fù)正常,病死率和病殘率較低,但復(fù)發(fā)率較高,且目前尚無有效的治療方法。本研究旨在通過對腔隙性腦梗死患者血清尿酸(UA)、超敏C-反應(yīng)蛋白(hsCRP)水平和頸動(dòng)脈內(nèi)-中膜厚度(IMT)進(jìn)行測定,以探討其與中青年腔隙性腦梗死患者頸動(dòng)脈粥樣硬化程度的相關(guān)關(guān)系。對象和方法一、研究主題1.病例選擇及診斷標(biāo)準(zhǔn)(1)首次發(fā)生缺血性腦血管病,既往無高血壓、糖尿病等高危因素以及無腦卒中或其他原因引起的嚴(yán)重神經(jīng)功能缺損。(2)發(fā)病時(shí)間≤3d。(3)所有入選病例均符合第四屆全國腦血管病會議制定的診斷標(biāo)準(zhǔn),并于發(fā)病<3d經(jīng)頭部CT和(或)MRI檢查明確診斷為TOAST分型標(biāo)準(zhǔn)中的小血管閉塞性卒中,即腔隙性腦梗死的影像學(xué)表現(xiàn)。(4)發(fā)病后進(jìn)行頸動(dòng)脈超聲檢查,以及血清超敏C-反應(yīng)蛋白和纖維蛋白原測定,且臨床資料完整。2.腦梗死及心源性腦栓塞(1)腦梗死后轉(zhuǎn)化為出血性卒中或合并癥狀性腦出血患者,以及顱內(nèi)靜脈竇血栓形成、煙霧病、腦動(dòng)脈夾層、大動(dòng)脈炎等所致的腦梗死患者。(2)心源性腦栓塞患者。(3)患有急性中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染或炎癥、惡性腫瘤、急性冠狀動(dòng)脈綜合征、心肌梗死,以及肝腎功能障礙或周圍血管病等疾病患者。3.頸動(dòng)脈配方影像學(xué)檢查(1)腔隙性腦梗死組(腦梗死組):根據(jù)病例選擇標(biāo)準(zhǔn),選擇2009年10月-2011年9月在廣西壯族自治區(qū)北海市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院治療且診斷明確的腔隙性腦梗死患者共186例,男性106例,女性80例;年齡43~65歲,平均(52.64±7.98)歲;病程5~14d,平均(9.37±2.62)d。根據(jù)入院時(shí)頸動(dòng)脈超聲檢查結(jié)果,同時(shí)參照華揚(yáng)和Touboul等關(guān)于頸動(dòng)脈粥樣硬化的診斷標(biāo)準(zhǔn),進(jìn)一步分為頸動(dòng)脈內(nèi)膜正常組(IMT<1.00mm,A組),共計(jì)例患者;頸動(dòng)脈內(nèi)中膜增厚組(≤IMT<1.20mm,B組),62例患者;頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成組(IMT≥1.20mm,或超過周圍正常IMT測值0.50mm以上,或超過周圍正常IMT測值50%以上且凸向血管腔的局部結(jié)構(gòu)變化為斑塊形成,C組),90例患者。(2)正常對照組(對照組):選擇與腔隙性腦梗死組患者同期在我院體檢中心進(jìn)行體格檢查,無高血壓、高脂血癥、腦卒中、心血管疾病、肝腎疾病和中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病病史,且頸動(dòng)脈超聲和頭部影像學(xué)檢查無異常的健康志愿者100例作為正常對照組,男性64例,女性36例;年齡49~58歲,平均(53.51±6.63)歲。兩組受試者性別(χ2=1.051,P=0.305)、年齡(t=0.983,P=0.325)比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,均衡可比。二、學(xué)習(xí)方法1.血清尿酸和超敏c-反應(yīng)蛋白水平正常對照組受試者于體格檢查時(shí)、腔隙性腦梗死組患者于入院<24h晨起空腹采集肘靜脈血3ml,置真空管內(nèi),采用北京京立離心機(jī)有限公司生產(chǎn)的LD4-8型低速離心機(jī)2400×g離心10min,德國Roche公司生產(chǎn)的P-800型全自動(dòng)生化分析儀檢測血清尿酸和超敏C-反應(yīng)蛋白水平。檢測試劑盒由上?？迫A檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)產(chǎn)品有限公司提供,實(shí)驗(yàn)操作嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行。2.頸動(dòng)脈超聲檢查指標(biāo)(1)檢測方法:檢測儀器為荷蘭Philips公司生產(chǎn)的HT-11彩色多普勒超聲診斷儀,選擇線陣變頻式探頭,掃描頻率為7.50MHz,由一位具有臨床經(jīng)驗(yàn)、專門從事超聲專業(yè)的技術(shù)人員操作,患者仰臥位、頭偏向檢查對側(cè),探頭于頸部進(jìn)行縱橫掃描,分別測量舒張末期頸總動(dòng)脈遠(yuǎn)端10~15mm處、頸總動(dòng)脈分叉處和頸內(nèi)動(dòng)脈近端10mm處IMT測值,取其平均值。(2)頸動(dòng)脈粥樣硬化診斷標(biāo)準(zhǔn):自血管壁內(nèi)膜表面經(jīng)中層至中層與外膜相移行處的距離作為頸動(dòng)脈內(nèi)-中膜厚度。IMT<1.00mm為頸動(dòng)脈超聲陰性;1.00mm≤IMT<1.20mm為頸動(dòng)脈內(nèi)-中膜增厚;血管縱橫掃描顯示局部存在突入血管腔的回聲結(jié)構(gòu),或突入血管腔的血流異常缺損,或IMT≥1.20mm為頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成。3.均數(shù)比較xs采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)計(jì)算與分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x±s)表示,兩樣本均數(shù)間的比較行u檢驗(yàn);多組均數(shù)間的比較采用單因素方差分析,兩兩比較進(jìn)行LSD-t檢驗(yàn);兩變量間相關(guān)關(guān)系采用Spearman秩相關(guān)分析和Pearson相關(guān)分析。以P≤0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。腔隙性腦梗死組患者血清尿酸和超敏c-反應(yīng)蛋白的相關(guān)分析腔隙性腦梗死組患者血清尿酸、超敏C-反應(yīng)蛋白和IMT測值均高于正常對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.000,表1)。腔隙性腦梗死各亞組之間比較,血清尿酸、超敏C-反應(yīng)蛋白和IMT測值差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.000,表2),其中頸動(dòng)脈內(nèi)-中膜增厚組(B組)和頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成組(C組)上述各項(xiàng)指標(biāo)均高于頸動(dòng)脈內(nèi)膜正常組(A組,P<0.01),而C組與B組比較前者高于后者(均P<0.01,表3)。對腔隙性腦梗死組患者IMT測值、血清尿酸和超敏C-反應(yīng)蛋白等項(xiàng)資料進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn),結(jié)果顯示均呈正態(tài)分布(ZIMT=0.553,P=0.920;ZUA=0.495,P=0.967;ZhsCRP=0.965,P=0.310)。經(jīng)Spearman秩相關(guān)分析,血清尿酸與超敏C-反應(yīng)蛋白之間具有相關(guān)性(rs=0.692,P=0.001);Pearson相關(guān)分析可見,IMT測值與上述兩項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)均呈正相關(guān)(與尿酸:r=0.923,P=0.000;與超敏C-反應(yīng)蛋白:r=0.955,P=0.008)。腔隙性腦梗死組患者血清尿酸水平變化與imt檢測指標(biāo)的關(guān)系腔隙性腦梗死系指大腦半球或腦干深部的小穿支動(dòng)脈病變導(dǎo)致的缺血性微梗死,影像學(xué)改變?yōu)楣Ｋ涝?lt;1.50cm。Fisher對腔隙性腦梗死進(jìn)行組織病理學(xué)研究發(fā)現(xiàn),腔隙性腦梗死的病因之一為小血管微粥樣硬化斑塊形成,阻塞穿支動(dòng)脈開口,或穿支動(dòng)脈起始部粥樣硬化斑塊使其閉塞,因此頸動(dòng)脈顱外段動(dòng)脈粥樣硬化性病變與缺血性腦血管病密切相關(guān)。青年缺血性卒中最常見的原因即是早發(fā)性動(dòng)脈粥樣硬化。Homburg等認(rèn)為,頸動(dòng)脈粥樣硬化可以作為腦梗死危險(xiǎn)預(yù)測的重要指標(biāo)之一;Simova等建議,由于內(nèi)-中膜厚度是動(dòng)脈粥樣硬化性病變的標(biāo)志,可作為動(dòng)脈粥樣硬化是否消退的觀察指標(biāo)。頸動(dòng)脈與冠狀動(dòng)脈、顱內(nèi)動(dòng)脈等血管的動(dòng)脈粥樣硬化關(guān)系密切,因其位置表淺、便于檢測,是目前用于評價(jià)早期動(dòng)脈粥樣硬化性改變的重要指標(biāo)之一。目前,頸動(dòng)脈內(nèi)-中膜厚度作為一項(xiàng)反映動(dòng)脈粥樣硬化的指標(biāo)已被廣泛接受,本研究入選病例均為首次發(fā)病的腔隙性腦梗死患者,既往無高血壓、糖尿病等高危因素,186例患者中共152例(81.72%)存在內(nèi)-中膜增厚或粥樣硬化斑塊形成,腔隙性腦梗死組患者IMT測值明顯高于正常對照組。提示:動(dòng)脈粥樣硬化是中青年缺血性卒中發(fā)病的重要因素,可通過檢測內(nèi)-中膜厚度判斷動(dòng)脈粥樣硬化的程度。超敏C-反應(yīng)蛋白是急性反應(yīng)時(shí)相蛋白之一,Salem-Berrabah等提出內(nèi)皮損傷反應(yīng)學(xué)說,指出動(dòng)脈粥樣硬化的形成主要是由于動(dòng)脈內(nèi)膜損傷,繼而出現(xiàn)炎癥增生性反應(yīng)的結(jié)果。國內(nèi)研究發(fā)現(xiàn),超敏C-反應(yīng)蛋白與頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。但是,超敏C-反應(yīng)蛋白在動(dòng)脈粥樣硬化損傷中的作用遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出炎性介質(zhì)的角色,不僅可以誘導(dǎo)炎性因子分泌,而且誘使粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定,斑塊內(nèi)的超敏C-反應(yīng)蛋白誘導(dǎo)炎性細(xì)胞浸潤使斑塊發(fā)生破裂,造成栓塞和血栓形成。Krupinski等的研究顯示,超敏C-反應(yīng)蛋白在不穩(wěn)定性粥樣硬化斑塊中呈高表達(dá),提示其在重新構(gòu)建和啟動(dòng)斑塊破裂方面發(fā)揮重要病理作用。本研究結(jié)果顯示,腔隙性腦梗死組患者血清超敏C-反應(yīng)蛋白水平明顯高于正常對照組,而且以粥樣硬化斑塊形成組患者超敏C-反應(yīng)蛋白水平最高,并與IMT測值呈線性相關(guān),表明血清超敏C-反應(yīng)蛋白水平與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。隨著飲食結(jié)構(gòu)的改變,高嘌呤、高蛋白飲食的增加,我國高尿酸血癥患病率逐年升高。血清尿酸水平升高與腦卒中發(fā)病存在一定關(guān)系,但其導(dǎo)致腦卒中的發(fā)病機(jī)制尚不十分清楚,可能與其參與缺血性卒中發(fā)病機(jī)制的多個(gè)環(huán)節(jié)有關(guān),如導(dǎo)致血管炎癥反應(yīng)、促活性氧(ROS)產(chǎn)生、促進(jìn)粥樣硬化斑塊形成等。有研究顯示,血清尿酸水平升高與內(nèi)-中膜增厚程度呈平行關(guān)系,并大量存在于粥樣硬化斑塊中,多元回歸分析顯示,血清尿酸水平是內(nèi)-中膜增厚的獨(dú)立正相關(guān)因素。晚近開展的一項(xiàng)前瞻性臨床試驗(yàn)共納入4385例55歲以上無心肌梗死和缺血性卒中病史的志愿者,平均追蹤8.40年,其結(jié)果顯示,血清尿酸水平與缺血性卒中的發(fā)生密切相關(guān),尤其在無高血壓人群中關(guān)系更為密切。本組病例觀察結(jié)果也顯示,腔隙性腦梗死組患者血清尿酸水平顯著高于正常對照組,而且腔隙性腦梗死各亞組患者血清尿酸變化與IMT測值變化相一致,二者呈線性正相關(guān)關(guān)系,提示,血清尿酸對頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成起一定作用。但是目前的臨床研究尚未獲得降低血清尿酸水平是否能夠減少缺血性卒中發(fā)生率的確切結(jié)論。總之,頸動(dòng)脈動(dòng)脈粥樣硬化是缺血性卒中的重要原因之一,判斷內(nèi)-中膜是否增厚,是目前用于評價(jià)早期頸動(dòng)脈動(dòng)脈粥樣硬化性改變的重要指