2018中國癡呆與認知障礙診治指南(六)：阿爾茨海默病癡呆前階段（全文）近年來，來自攜帶遺傳風險的人群和臨床認知正常的老年人的薈萃證據表明，阿爾茨海默病(Alzheimer′sdisease,AD)的發(fā)生是一個連續(xù)的病理過程，這一進程在臨床診斷為癡呆的多年前就已經開始[\t"/CN112137201819/_blank"1]。由于針對AD癡呆期的新藥臨床試驗屢屢失敗，研究人員逐漸認識到AD研究的重點應該轉移到AD癡呆前階段。一、AD癡呆前階段的概念2011年在美國國立老化研究所和阿爾茨海默病協(xié)會(NIA-AA)制定的AD新的診斷標準中明確提出了AD臨床前階段的概念[\t"/CN112137201819/_blank"2]。AD癡呆階段是指AD病理生理發(fā)展到一定程度而出現(xiàn)臨床癥狀的時期，相當于傳統(tǒng)意義上的AD，而AD癡呆前階段(pre-dementiastage)是一個新的概念，此階段可有AD病理生理改變，無或有臨床癥狀，包括臨床前AD(preclinicalstagesofAD)和AD源性輕度認知功能障礙(mildcognitiveimpairmentduetoAD，MCIduetoAD)。將臨床前AD和AD源性輕度認知障礙合稱為AD癡呆前階段的意義在于：(1)與臨床前AD和AD源性輕度認知障礙的概念相比，AD癡呆前階段的概念更容易理解，有利于喚起研究人員和公眾對這一階段的重視；(2)目前對AD的干預研究主要是前移至臨床前AD和AD源性輕度認知障礙階段，而這兩個階段都包含在AD癡呆前階段的概念中。臨床前AD是AD發(fā)生的最早期，此期沒有認知障礙的臨床表現(xiàn)或者僅有極輕微的記憶力減退主訴，部分患者有家族遺傳史，可通過腦脊液或影像學檢查如PET淀粉樣蛋白成像來診斷[\t"/CN112137201819/_blank"3]。需要指出的是，目前臨床前AD的概念和框架主要用于科研和藥物臨床試驗，不宜用于臨床診斷，一方面是目前臨床前AD的診斷方法仍不成熟，另一方面臨床前AD的患者只是進入了AD病理生理進程的早期，在患者的有生之年并不一定會發(fā)展為AD，如果冠以臨床前AD的診斷，會引起不必要的壓力和恐慌。二、AD癡呆前階段的診斷神經生物學和分子影像學等研究領域的最新進展提供了在活體體內檢測AD病理生理過程的方法，這包括Aβ在腦內的沉積、腦脊液中Aβ和tau蛋白含量與修飾的動態(tài)變化等。這些變化已被證實出現(xiàn)于認知正常的老年人，并且表現(xiàn)出與輕度認知障礙和AD癡呆患者相同的模式。2011年，美國國立老化研究所與阿爾茨海默病協(xié)會正式提出了臨床前AD的概念性框架和用于研究的標準[\t"/CN112137201819/_blank"2]。該標準對臨床前AD進行了分期，包括第一階段，無癥狀腦淀粉樣變的階段；第二階段，淀粉樣蛋白陽性＋突觸功能障礙和(或)早期神經退行性變階段；第三階段，淀粉樣蛋白陽性＋神經退行性變的證據＋極輕微的認知下降[\t"/CN112137201819/_blank"2](\t"/CN112137201819/_blank"表1)。該標準強調了生物標志物在臨床前AD早期診斷中的價值：通過PET淀粉樣蛋白顯像上示蹤劑保留增多和(或)腦脊液中Aβ42含量下降來追蹤腦內淀粉樣變，通過腦脊液tau或磷酸化tau水平增高、FDG-PET腦內AD樣代謝減低以及特定解剖分布(頂葉后部和中部、后扣帶回和后顳葉)的灰質丟失、海馬萎縮來追蹤早期神經退行性變。表1臨床前阿尓茨海默病的分期[\t"/CN112137201819/_blank"2,\t"/CN112137201819/_blank"4]研究人員隨后又對該框架和分期做了補充[\t"/CN112137201819/_blank"4]，增加了正常組和可疑非AD病理組(suspectednon-Alzheimerpathology，SNAP)。正常組沒有任何腦淀粉樣變或神經退行性變的證據，而SNAP組患者有神經退行性變的影像學或生物標志物的改變，但沒有腦淀粉樣變的證據。SNAP組患者能夠占到認知正常的老年人隊列的四分之一[\t"/CN112137201819/_blank"4,\t"/CN112137201819/_blank"5]，對于研究非淀粉樣蛋白致病機制在AD發(fā)病中的作用具有重要意義。2007年的IWG和2014年的IWG-2診斷標準對臨床前AD也做了詳細描述[\t"/CN112137201819/_blank"6,\t"/CN112137201819/_blank"7,\t"/CN112137201819/_blank"8]。該標準將臨床前AD分為兩種亞型，即AD無癥狀風險期(asymptomaticat-riskstateforAD)和AD癥狀前期(presymptomaticAD)。AD無癥狀風險期是指已經有了腦淀粉樣變和神經退行性變的影像學或生物標志物的客觀證據，但患者的臨床表現(xiàn)和神經心理學檢查仍未達到MCI的標準。這部分患者盡管腦內已經開始了AD的病理生理進程，但在有生之年并不一定會進展為AD，所以稱為AD無癥狀風險期。而AD癥狀前期特指攜帶了PSEN1、PSEN2、APP等常染色體顯性遺傳致病基因突變或其他致病遺傳基因(包括21三體綜合征)，但未達到MCI診斷標準的患者。由于這部分患者必定會發(fā)展為AD，所以稱之為AD癥狀前期。兩個診斷標準對臨床前AD的分類和描述方法盡管存在差異，但都同樣強調了AD存在一個臨床無癥狀，但腦內已經開始了AD病理生理進程的階段，這一階段在臨床癥狀出現(xiàn)前的20～25年就已經開始。NIA-AA標準對臨床前階段的分期和描述更為詳細，同時包括了正常組和SNAP組，更適用于臨床前AD研究的開展。三、AD癡呆前階段的預警意義AD癡呆前階段概念的提出對AD的早期預警具有重要意義。一方面，在這個階段，神經元還沒有大量凋亡，疾病進程在一定程度上是可逆的[\t"/CN112137201819/_blank"9]。另一方面，如同心腦血管病、糖尿病等其他慢性病的早期篩查，如果能夠在臨床癥狀出現(xiàn)前對患者進行識別，就有望大大延緩疾病的進展。一項研究顯示，如果能將AD的發(fā)病延遲5年，將可使AD的患者數目減少57%，將醫(yī)療費用從6270億美元減少到3440億美元[\t"/CN112137201819/_blank"2]。四、AD癡呆前階段的早期干預AD癡呆前階段的早期識別為AD的早期干預提供了可能，目前國際上已經啟動了多個針對AD癡呆前階段的早期藥物干預研究。這些研究大部分是使用無癥狀的AD高遺傳風險的個體作為研究對象，如美國的DIAN-TU研究正在驗證兩種不同的Aβ單克隆抗體，solanezumab和gantenerumab，對攜帶有PSEN1、PSEN2和APP致病基因突變的個體的早期干預效果[\t"/CN112137201819/_blank"10]。API(Alzheimer′sPreventionInitiative)研究以哥倫比亞的PSEN1家系和攜帶有APOEε4純合子的高遺傳風險個體作為干預對象，驗證Aβ的另一種單克隆抗體crenezumab的治療作用[\t"/CN112137201819/_blank"11]。A4(Anti-AmyloidTreatmentinAsymptomaticAlzheimer′sDisease)研究則以非AD高遺傳風險人群為干預對象，通過Aβ/tauPET和腦脊液生物標志物來識別AD癡呆前階段個體，進而驗證solanezumab在這些AD癡呆前階段個體中的早期干預作用[\t"/CN112137201819/_blank"12]。這些針對AD癡呆前階段開展的早期干預研究將有望找到能夠改變AD疾病進程的治療藥物。另一方面，盡管我們目前還沒有能夠改變AD疾病進程的藥物，我們仍可通過指導患者早期控制膽固醇、血壓、糖尿病等與AD發(fā)生發(fā)展密切相關的血管性危險因素，健康飲食，早期開展認知功能和體力鍛煉，來延緩AD的發(fā)生和發(fā)展。一系列的回顧性研究、前瞻性研究和薈萃分析都已證實中年期的高血壓[\t"/CN112137201819/_blank"13]、高膽固醇血癥[\t"/CN112137201819/_blank"14]、糖尿病[\t"/CN112137201819/_blank"15]和腹型肥胖[\t"/CN112137201819/_blank"15]均會導致AD發(fā)病風險顯著增高，吸煙[\t"/CN112137201819/_blank"16]和大量飲酒[\t"/CN112137201819/_blank"17]也是AD發(fā)病的重要危險因素，因此在AD癡呆前階段，特別是中年期加強對這些危險因素的控制將有望降低AD發(fā)病的風險，延緩AD發(fā)展的進程。然而目前針對這些危險因素開展干預的隨機對照臨床試驗(randomizedcontrolledtrials,RCTs)都是以老年期人群為研究對象，其結果未能證實控制血管性危險因素對AD發(fā)病的保護作用。如一項納入8項RCTs的研究，共計2282例患者的薈萃分析結果顯示降壓治療并不能降低癡呆的風險[\t"/CN112137201819/_blank"18]。三項共納入748例50～90歲研究對象的RCTs研究也并沒有顯示他汀類藥物對癡呆或AD發(fā)病有保護作用[\t"/CN112137201819/_blank"19,\t"/CN112137201819/_blank"20,\t"/CN112137201819/_blank"21]。只有針對中年期，特別是癡呆前階段開展干預研究，才能證實危險因素的控制對AD發(fā)病作用。除了血管性危險因素，生活方式的調整也是AD癡呆前階段早期干預的重要途徑。地中海飲食，即主要攝入魚類、水果蔬菜、富含多不飽和脂肪酸的橄欖油，適度飲用紅酒而較少食用豬肉等紅肉，已被多個研究證實能夠降低AD的發(fā)病風險[\t"/CN112137201819/_blank"22,\t"/CN112137201819/_blank"23,\t"/CN112137201819/_blank"24]，并且這種保護作用不受體力活動和伴隨的腦血管病等因素的影響(Ⅰ級證據)。一項薈萃分析研究納入了11項以55歲以上認知功能正常的成年人為主要研究對象的RCTs研究，分析結果顯示有氧體力鍛煉能夠改善特定認知功能，包括認知速度，以及聽覺和視覺的注意力[\t"/CN112137201819/_blank"25](Ⅰ級證據)。在認知訓練方面，由于認知訓練的方法一直在改進，因此RCTs的結果仍然混雜，一項納入17項研究的薈萃分析顯示，認知訓練能改善MCI患者的認知功能和日常能力，盡管可能僅限于特定認知域[\t"/CN112137201819/_blank"26]。2014年發(fā)表的ACTIVE研究進一步證實了認知訓練對認知功能和日常生