精神疾病治療優(yōu)化問題精神疾病優(yōu)化治療指南－專家共識The

Expert

Consensus

Guideline

SeriesOpitmizing

Pharmacology

Treatment

of

Psychotic

DisorderJohn

Kane2003年臨床精神病學(xué)雜志增刊The

Journal

of

CLINIC

PSYCHIATRY

2003

Vol64

(Sup12)精神疾病優(yōu)化治療指南－專家共識John

Kane2003年臨床精神病學(xué)雜志增刊指南主要作者：John

Kane教授國際上最具影響力的精神藥理專家之一目前是美國權(quán)威機構(gòu)－國家精神疾病研究中心（NIMH）精神分裂癥研究室主任。曾擔(dān)任美國精神科學(xué)會APA的精神疾病研究及治療委員會的主席、美國FDA的精神藥理顧問委員會主席等重要職務(wù)．John

Kane

教授目前還是眾多制藥公司的藥品研發(fā)顧問，及多個著名雜志的編委，其中包括“American

Journal

of

Psychiatry

”和“The

Journal

of

Clinical

Psychiatry”等。曾獲得美國精神科學(xué)會APA研究獎、精神分裂癥杰出研究獎、及紐約州精神衛(wèi)生終身成就獎等十多個嘉獎。參與共識調(diào)研的專家北美最具權(quán)威的50位精神藥理學(xué)專家：近期出版研究論文的作者及獲得研究基金者DSM-IV精神障礙的編寫顧問美國精神病學(xué)會“實用精神分裂癥治療指南”編寫組其他精神分裂癥治療指南編寫者以及參加過該指南既往版本編寫的編委會成員指南編寫者均為曾獲得過各種研究基金的研究者其中有30％的成員同時也是很多醫(yī)藥公司的顧問及大型研究的牽頭人Lilly83％Janssen

77％Pfizer

72％Squibb

57％AstraZeneca

57％如何編輯過程調(diào)研問卷47位專家反饋調(diào)研結(jié)果匯總調(diào)研結(jié)果(每一項的評分)形成指南60類問題994個選項調(diào)

研

結(jié)

果指

南緒論及概要CME部分/問卷精神疾病優(yōu)化治療指南指南手冊包括4個部分指南調(diào)研中采用的評分與等級極不適合非常適合9

=

非常適合:最佳首選7~8=通常適用:一線選擇4~6=不確定:有時選用的二線治療2~3=通常不適合:幾乎不會選用1

=極不適合:從不選用評分標(biāo)準(zhǔn) 評分等級劃分最佳首選“ ”：至少50％的專家將其評為9分“非常適宜”一線選擇：適宜性評分≥6.5二線選擇：3.5<適宜性評分<6.5三線選擇：適宜性評分<3.51

2

3

4

5

6

7

8

9指南內(nèi)容：包括四個方面，共二十一項指南長效注射針劑藥物選擇、劑量及藥物等效性緩解與康復(fù)依從性問題指南一～指南十指南十一～指南十四指南十五～指南十九指南二十～指南二十一I

藥物選擇、劑量及藥物等效性指南一：精神病性障礙的藥物選擇指南二：抗精神病藥物的治療劑量指南三：治療藥物監(jiān)測（采用血漿藥物濃度）指南四：足程治療指南五：等效劑量指南六：劑量調(diào)整指南七：療效不佳時的策略指南八：控制復(fù)發(fā)的藥物治療策略指南fh：穩(wěn)定期患者的劑量調(diào)整指南十：合并問題的處理指南一依據(jù)的調(diào)研結(jié)果：藥物選擇“以陽性癥狀為主”首發(fā)患者復(fù)發(fā)患者指南一依據(jù)的調(diào)研結(jié)果：藥物選擇“以陰性癥狀為主”首發(fā)患者復(fù)發(fā)患者指南一依據(jù)的調(diào)研結(jié)果：藥物選擇“兼有陽性及陰性癥狀”指南一：首發(fā)患者的藥物選擇臨床表現(xiàn)一線用藥高選擇的二線用藥其他二線用藥陽性癥狀為主利培酮＊阿立哌唑奧氮平齊哌西酮奎硫平長效的注射新型抗精神病藥陰性癥狀為主利培酮阿立哌唑齊哌西酮奧氮平

奎硫平長效的注射新型抗精神病藥兼有陽性癥狀和陰性癥狀利培酮

阿立哌唑齊哌西酮奧氮平奎硫平長效的注射新型抗精神病藥IA

首發(fā)患者：利培酮被認(rèn)為是各種臨床表現(xiàn)的一線選擇。尤其對以陽型癥狀為主的患者，被一半以上的專家以滿分的結(jié)果被推薦為最佳首選指南一：復(fù)發(fā)患者的藥物選擇IB復(fù)發(fā)患者：利培酮仍被認(rèn)為是各種臨床表現(xiàn)的一線選擇。尤其對以陽型癥狀為主的患者，被一半以上的專家以滿分的結(jié)果被推薦為最佳首選臨床表現(xiàn)一線用藥高選擇的二線用藥其他二線用藥陽性癥狀為主利培酮＊阿立哌唑齊哌西酮奧氮平長效的新型抗精神病藥奎硫平氯氮平長效傳統(tǒng)抗精神病藥物口服高效價傳統(tǒng)藥物陰性癥狀為主利培酮

阿立哌唑齊哌西酮奧氮平奎硫平長效的新型抗精神病藥氯氮平長效傳統(tǒng)抗精神病藥物兼有陽性癥狀和陰性癥狀利培酮

阿立哌唑齊哌西酮奧氮平長效的新型抗精神病藥奎硫平氯氮平長效傳統(tǒng)抗精神病藥物

高效價傳統(tǒng)抗精神病藥物指南二:藥物的最佳劑量專家建議劑量基本與藥品說明書相似。但是，奧氮平、奎硫平的推薦劑量較臨床研究中的最高安全劑量略高復(fù)發(fā)患者的劑量略高于首發(fā)患者首發(fā)患者復(fù)發(fā)患者急性期(mg/d)維持期(mg/d)急性期(mg/d)維持期(mg/d)利培酮2.5-52.5-4.54-6.53.5-5.5氯氮平300-500250-500400-600300-550奧氮平10-2010-2015-2512.5-22.5奎硫平350-700300-600500-800400-750氯丙嗪200-650150-600400-800250-750奮乃靜8-386-3616-4812-42指南四:足夠的治療療程如果目前為首次服用抗精神病藥物最短觀察時間（周）最長觀察時間（周）無療效或療效輕微36對治療部分有效410如果目前為第二次抗精神病藥物治療最短觀察時間（周）最長觀察時間（周）無療效或療效輕微36對治療部分有效511如果患者對目前的治療反應(yīng)欠佳，專家建議在決定換藥前至少要觀察足夠的時間，方能考慮換用其他治療。指南七:療效欠佳的治療策略7A

何時換藥如果目前服用新型藥物: 療效欠佳時,

80%以上的專家建議在決定換藥之前應(yīng)首先增加劑量以提高療效；如果是傳統(tǒng)藥物: 則不主張依靠增加劑量來獲得療效的改善（出于安全性的考慮）7B

換藥：正確選擇下一個治療藥物在對目前治療無效準(zhǔn)備換用下一個藥物的推薦中, 利培酮被視為所有目前治療方案的下一個首要選擇指南七:療效欠佳的治療策略(續(xù))7C

換藥：替代藥物的目標(biāo)劑量如果為第一次換藥（mg/d）如果為第二次換藥（mg/d）利培酮3.5-74.5-8氯氮平350-450350–500奧氮平15–3015-25長效新型抗精神病藥37.5–50/2wk50/2wk7G

何時換用氯氮平氯氮平作為適用于難治性患者的藥物，專家建議只有在下列情況下考慮換用氯氮平：對一個或多個傳統(tǒng)藥物及兩個新型藥物無效時對一個或多個傳統(tǒng)藥物及所有新型藥物均無效時指南九：穩(wěn)定期患者的劑量調(diào)整非典型藥物或長效針劑:大多數(shù)專家采用的維持治療劑量與急性期有效劑量相同口服傳統(tǒng)藥物:多數(shù)專家會降低口服傳統(tǒng)藥物的劑量;40%專家也推薦繼續(xù)采用急性期的劑量指南十: 合并問題的處理-藥物選擇II

依從性問題42

指南十一：依從性水平42

指南十二：依從性評估43

指南十三：什么時候?qū)σ缽男詥栴}進行干預(yù)43

指南十四：依從性問題的處理策略指南十一:依從性水平11B.依從性程度的報告11A.定義依從性的水平Ⅲ抗精神病藥物的長效注射制劑指南15：長效注射制劑的優(yōu)點指南16：長效注射制劑的潛在缺點指南17：使用長效注射制劑的有利因素指南18：由口服藥換用非典型長效注射制劑的指征指南19：促使患者長期接受長效注射制劑的因素IV

緩解和康復(fù)的界定指南20：緩解與康復(fù)的指征指南21：癥狀的嚴(yán)重程度和持續(xù)時間作為緩解與康復(fù)的指征總結(jié)

（一）1.

新型藥物以壓倒多數(shù)的結(jié)果被推薦為精神障礙的首選藥物藥物的選擇：維思通是首發(fā)患者、復(fù)發(fā)患者的最佳首選其他新型藥物根據(jù)其臨床特點也被推薦為一線或高選擇的二線用藥氯氮平是復(fù)發(fā)患者另外可被選擇的高選擇二線用藥觀察周期“判斷藥物是否有效時間”：判斷藥物是

否有效需要經(jīng)過3～6周的觀察；如果藥物已有部分療效，則需要觀察更長時間（4～10周）方可考慮是否換用其他治療總結(jié)

（二）療效欠佳時的策略：如果服用新型藥物，換藥之前應(yīng)首先增加劑量以提高療效；如果是傳統(tǒng)藥物，則不主張依靠增加劑量來獲得療效的改善（出于安

全性的考慮）換藥的選擇：維思通是所有決定換藥后的首選替換藥物；如果要換用氯氮平，則需要經(jīng)過2種新型藥物治療失敗之后才可考慮精神分裂癥癥狀模式圖-4-202468-610診斷時間(年)癥狀嚴(yán)重度精神病癥狀陰性癥狀認(rèn)知損害精神分裂癥-反復(fù)發(fā)作的慢性遷延性疾病16.2%53.7%74.7%63.1%81.9%給患者中斷治療的選擇累積復(fù)發(fā)率（%）首發(fā)精神分裂癥的復(fù)發(fā)風(fēng)險該研究還顯示：停藥患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險是不停藥者的5倍左右首發(fā)精神分裂癥5年的累積復(fù)發(fā)率為81.9%D.Robinson

et

al.《精神病學(xué)檔案》1999;56:241-247N=104(年)100%80%20%0

12

24

36

48

60

72停

藥

意

味

著

復(fù)

發(fā)Gitlin

M,

et

al.《美國精神病學(xué)雜志》

2001;158:1835–42未復(fù)發(fā)病人的百分比84停藥后的周數(shù)穩(wěn)定病0人中斷治療后, 78%在一年內(nèi)復(fù)發(fā),

96%在兩年內(nèi)復(fù)發(fā)60%未復(fù)發(fā)者40%N=53復(fù)

發(fā)

的

危

害導(dǎo)致神經(jīng)退行性變和大腦的永久性損傷增加治療的難度, 預(yù)示著最終預(yù)后的不良患者的認(rèn)知功能進一步受損，工作、交際和生活能力進一步喪失，生活質(zhì)量下降給家庭帶來更大的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)降低患者和家屬對治療的信心，對醫(yī)院的信任，從而影響就診率，降低醫(yī)院的收益足量足程治療示意圖加量目標(biāo)劑量急

性

期鞏

固

期維

持

期1-5年甚至終生新型抗精神病藥（喹硫平，氯氮平除外）傳統(tǒng)抗精神病藥6個月8-10周藥量急性期治療的足量足程目的: 控制或減輕急性癥狀，預(yù)防自傷和對他人的傷害，同時盡量減少治療對功能的損傷急性期的劑量與療程:

2周內(nèi)達有效治療劑量，直到癥狀控制；療程通常為8

～10周美國精神病學(xué)會(APA,

2003年)推薦:急性期用藥要權(quán)衡療效和副作用調(diào)整劑量不可操之過急，應(yīng)給與充分時間讓藥物顯效注意考察患者的依從性Am

J

Psychiatry

158:3,

March2001維思通2－6mg/d

療效最佳維思通2-6mg/d時,

D2受體占有率恰好65-80%,與5-HT2受體達到平衡拮抗,從而發(fā)揮最佳的療效,產(chǎn)生最少的EPS（mg/d）維思通在急性期的治療原則目標(biāo)劑量:使藥物對D2受體的占有率達到最適范圍(65～80％)而發(fā)揮最佳療效的劑量急性期治療應(yīng)在1

～2周達到藥物的目標(biāo)劑量等待病情變化來尋找最佳劑量容易導(dǎo)致治療的延誤，因為臨床療效往往滯后于劑量的增加＊維思通的推薦劑量范圍為2

～

6mg/d。首發(fā)患者急性期的目標(biāo)劑量為3

～

4mg/d;而對于復(fù)發(fā)患者，目標(biāo)劑量則為4

～6mg/d＊美國

2000

年版的

Kaplan

&

Sadock

精神病學(xué)教科書判斷藥物是否有效所需觀察時間當(dāng)目前為第二個抗精神病藥物治療時慮是否換藥之后方可考JohnKane，《精神疾病優(yōu)化治療指南》，臨床精神病學(xué)雜志

2003;64(suppl當(dāng)目前為第一個抗精神病藥物治療時需要觀察的時間（周）3～64～10對治療無效或輕微有效對治療部分有效需要觀察的時間（周）對治療無效或輕微有效對治療部分有效3～65～11鞏固期治療的足量足程目的:鞏固療效,降低復(fù)發(fā)。急性期后的6個月內(nèi)是復(fù)發(fā)的高峰期,鞏固治療應(yīng)盡量跨過這一階段劑量與療程:鞏固期應(yīng)使用原有效治療劑量；鞏固治療4～6月美國精神病學(xué)會(APA,2003年)推薦:鞏固期的劑量應(yīng)保持急性期的治療劑量:鞏固時間6個月過早的減藥或停藥會導(dǎo)致快速復(fù)發(fā)2003年《精神疾病優(yōu)化治療指南》*

:患者病情穩(wěn)定后至少6月至1年方可考慮減藥＊John

Kane，《精神疾病優(yōu)化治療指南》，臨床精神病學(xué)雜志

2003;64(suppl

12)維持期治療的足量足程目的: 維持療效, 把復(fù)發(fā)風(fēng)險降到最低，警惕可能的復(fù)發(fā)征兆，幫助病人恢復(fù)社會功能和提高生活質(zhì)量維持期劑量:

新型藥物應(yīng)盡量保持其有效治療劑量維持期療程: 美國精神病學(xué)會(APA,

2003年) 推薦:首次發(fā)作者藥物維持1～2年多次發(fā)作者藥物維持至少5年，甚至終生有自殺傾向和有暴力攻擊行為的患者維持終生維持期藥物劑量傳統(tǒng)藥物維持期的用量國際精神病學(xué)會議1989維持劑量的減藥幅度應(yīng)該是每6個月減掉原用劑量的20％,直至達到某最低有效劑量（而對最低有效劑量界定不詳）2003年《精神疾病優(yōu)化治療指南》＊傳統(tǒng)藥物可以減少維持期用量新型藥物維持期的用量2003年《精神疾病優(yōu)化治療指南》 服用新型藥物或長效注射劑－維持期保持急性期劑量不便＊John

Kane，《精神疾病優(yōu)化治療指南》，臨床精神病學(xué)雜志

2003;64(suppl

12)足程治療對藥物的要求在長期鞏固和維持治療中，不同藥物預(yù)防復(fù)發(fā)的療效理是想不的同藥的物應(yīng)具備：療效好：不但可以有效控制各種精神病癥狀，而依從性好且：長期服用可以預(yù)防復(fù)發(fā)安全，長期治療不會引起嚴(yán)重的軀體疾病服用方便價格合理《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》

2002,346(利培酮與氟哌啶醇對精神分裂癥和分裂情感性障礙預(yù)防復(fù)發(fā)的對照研究－長期多中心、隨機、雙盲的對照究John

Csernansky,

MDP=

.00210090807060504030201000利培酮4.９mg（n=177）氟哌啶醇11.7mg（n=188）復(fù)發(fā)時間的生存概率圖(未復(fù)發(fā)概率)未復(fù)發(fā)概率(%)研究時間(天)100

200

300

400

500

600

700

800John

Csernansky,《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》2002,346(1)利培酮(n=177)氟哌啶醇(n=188)45403530252015105023.2%25.4%34.6%P

=

.002

*39.9%復(fù)

發(fā)

率

比較P

=

.009

*復(fù)發(fā)百分率(%)400天

研究終點*Cochran-Mantel-Haenszel

檢驗，控制因素為觀察者和性別。John

Csernansky,《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》2002,346(1)利培酮60％氟哌啶醇28%~29％服用利培酮患者服用氟哌啶醇患者穩(wěn)定期患者換用利培酮、氟哌啶醇后的復(fù)發(fā)率分析分析表明:復(fù)發(fā)率的降低可以歸結(jié)為持續(xù)使用利培酮治療的結(jié)果亞人群研究發(fā)現(xiàn)John

Csernansky,《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》2002,346(1)入組前入組后復(fù)發(fā)率P=0.004P=0.004P=0.015P=0.076P=0.005-

2-

1102-

3-

4PANSS

分的平均變化P

<.001總分陽性癥狀陰性癥狀 思維紊亂敵意/興 焦慮/抑郁奮維思通可持續(xù)改善穩(wěn)定期患者的殘留癥狀John

Csernansky,《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》2002,346(1)利培酮(n=177)氟哌啶醇(n=188)EPS

和

TD*

ESRS評分變化＝終分－初分，此分值表示ESRS量表分從起點到終點的變化，P＝0.018John

Csernansky,《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》2002,346(1)TD

發(fā)生率*

ESRS評分變化0.6%-

0.79利培酮（n=173）2.7%0.19氟哌啶醇（n=187）維思通在本研究中的劑量本研究中維思通在長期維持治療中的劑量采用了其急性期治療劑量，平均為4.9mg/dJohn

Csernansky,《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》2002,346(1)本

試

驗

結(jié)

論利培酮比氟哌啶醇在療效方面更具顯著優(yōu)勢減少復(fù)發(fā)風(fēng)險，延長復(fù)發(fā)時間精神病癥狀可持續(xù)改善對PANSS總分、陽性癥狀、陰性癥狀、情感癥狀、思維紊亂的改善明顯優(yōu)于氟哌啶醇利培酮具有令人滿意的安全性EPS癥狀輕微，明顯優(yōu)于氟哌啶醇低TD發(fā)生率

(0.6%)本研究提示利培酮維持期劑量接近其急性期治療劑量維思通是目前唯一獲得維持治療、降低復(fù)發(fā)風(fēng)險適應(yīng)癥的新型藥物總

結(jié)精神分裂癥需要足量足程治療急性期通常1

～

2周加至目標(biāo)劑量，采用此有效劑量治療鞏8

固～期1至0周少6個月維持期首發(fā)患者1

～

2年，多次復(fù)發(fā)者5年或終生。維思通維思維持通期高劑效量、接安近全急性、期價治格療合劑理量，足程治療能使患者達到長最期好服的用轉(zhuǎn)可歸以預(yù)防復(fù)發(fā)有良好的耐受性，不會引起嚴(yán)重軀體疾病服用方便，口服液更添新選價擇格合理利培酮與喹硫平對精神分裂癥住院患者的療效觀察－第一個隨機、雙盲、國際多中心的對照研究研究設(shè)計雙盲、國際多中心（30個中心）、6周分階段的對照研究2

周單

藥

治

療

4周精神分裂癥或分裂情感障礙的住院患者利培酮喹硫平安慰劑根據(jù)需求可以可以合并精神藥物治療2

4－6mg/d21排除7天內(nèi)已經(jīng)接受利培