同型半胱氨酸與腦血管損害概念同型半胱氨酸Homocysteine（Hcy）---一種含硫氨基酸，屬于蛋氨酸循環(huán)的中間產(chǎn)物。高同型半胱氨酸血癥---Hyperhomocysteinimia（Hhcy）概念

同型半胱氨酸(ｈｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎｅ;Ｈｃｙ)于1932年由Ｄｅｖｇｎｅａｕｄ首次發(fā)現(xiàn)[1],1962年有人在先天性智力障礙兒童中發(fā)現(xiàn)同型半胱氨酸尿癥,約2年后人們認(rèn)識(shí)到同型半胱氨酸尿癥的病因?yàn)殡琢蛎选隆铣擅溉毕?并發(fā)現(xiàn)這些患者易患

血栓性疾病;后來(lái)人們發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的亞甲基四氫葉酸

還原酶缺陷及細(xì)胞內(nèi)維生素Ｂ12代謝障礙均可引起與同型半胱氨酸尿癥相似的臨床表現(xiàn)。概念

1969年Ｍｃｃｕｌｌｙ首次撰文描述了同型半胱氨酸尿癥患者的血管病變特征,他指出,無(wú)論這些患者的代謝障礙存在于哪一步,Ｈｃｙ是引起這些臨床表現(xiàn)的原因,并由此提出Ｈｃｙ可能與動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)的觀點(diǎn);1976年Ｗｉｃｋｅｎ通過(guò)流行病學(xué)調(diào)查提出Ｈｃｙ是心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因子

[2],1988年Ｋａｎｇ等發(fā)現(xiàn)亞甲基四氫葉酸還原酶缺陷與Ｈｃｙ的代謝有關(guān)后,Ｈｃｙ與冠心病的關(guān)系引起了人們的極大關(guān)注。20世紀(jì)90年代以來(lái),國(guó)內(nèi)外學(xué)者圍繞這一問(wèn)題展開了大量研究,體內(nèi)同型半胱氨酸的合成----

HCYＨｃｙ是一種含巰基的氨基酸,它是蛋氨酸和半胱氨酸代謝的中間產(chǎn)物,其本身并不參加蛋白質(zhì)的合成,但Ｈｃｙ在蛋氨酸的代謝通路

中處于極重要的地位,它將含硫氨基酸、還原型葉酸、維生素Ｂ6、Ｂ12等代謝相互聯(lián)系起來(lái)。在正常血漿中,80%的Ｈｃｙ以二硫鍵

和白蛋白結(jié)合,未結(jié)合的Ｈｃｙ大部分以胱氨酸或半胱氨酸———同型半胱氨酸形式存在,僅一小部分呈游離狀態(tài)。不論是結(jié)合形式還是游離形式的Ｈｃｙ,都統(tǒng)稱為總同型半胱氨酸。主要合成:蛋氨酸-A-TP--S腺苷蛋氨酸----S腺苷同型半胱氨酸脫甲脫腺苷體內(nèi)同型半胱氨酸的代謝主要代謝:

1、HCY蛋氨酸HCY提供甲基體內(nèi)蛋白質(zhì)合成和代謝N5甲基四氫葉酸四氫葉酸蛋氨酸循環(huán),Ｈｃｙ重新甲基化后再形成蛋氨酸;蛋氨酸合成酶VitB12（輔酶）甲基化體內(nèi)同型半胱氨酸的代謝VitB6為輔酶CBS—胱硫醚-?-合成酶活性下降-----HCY升高與絲氨酸縮合反應(yīng)形成胱硫醚,胱硫醚進(jìn)一步斷裂成胱氨酸和α—酮丁酸3、直接釋放到細(xì)胞液在細(xì)胞內(nèi)形成后排出至血漿參加循環(huán)縮合2、HCY

+ 絲氨酸---C-B-S----胱硫醚↗半胱氨酸↘

α-酮酸影響同型半胱氨酸代謝的因素

血漿Ｈｃｙ的濃度受許多酶、關(guān)鍵的輔助因子及酶作用底物甲基四氫葉酸的調(diào)節(jié),故影響Ｈｃｙ代謝的因素是多方面的。影響同型半胱氨酸代謝的因素

1.遺傳:染色體中胱硫醚β合成酶的基因缺陷導(dǎo)致胱硫酶β合成酶的合成障礙;甲基四氫葉酸還原酶的不耐熱變異導(dǎo)致甲基四氫葉酸還原酶缺乏;遺傳性的甲基化循環(huán)異常等因素均可使血Ｈｃｙ濃度增高。影響同型半胱氨酸代謝的因素

2.年齡:血漿Ｈｃｙ濃度隨年齡增大而逐漸增加,可能是老年人輔助因子Ｖｉｔ.Ｂ6、Ｖｉｔ.Ｂ12及葉酸缺乏,使各種蛋氨酸代謝酶活性降低;老年人還可因腎功能減退及胱硫醚活性降低而致Ｈｃｙ升高影響同型半胱氨酸代謝的因素

3.性別:一般來(lái)說(shuō),男性Ｈｃｙ濃度比女性高,其原因有:(1)性激素對(duì)蛋氨酸代謝的影響;■■(2)男性肌酐濃度較高;

(3)男性骨骼肌發(fā)達(dá)。

Ｈｃｙ水平男女均可隨年齡增大而增加,但女性在絕經(jīng)期后Ｈｃｙ可以增高或不變影響同型半胱氨酸代謝的因素

4.營(yíng)養(yǎng)狀態(tài):攝入的ＶＢ6、ＶＢ12、葉酸不足當(dāng)可造成體內(nèi)維生素葉酸缺乏,而ＶＢ6、ＶＢ12又分別是胱硫醚β合成酶及蛋氨酸合成酶的輔酶,葉酸是體內(nèi)甲基的間接供體,兩者的缺乏既阻礙了蛋氨酸的再合成,同時(shí)也造成Ｈｃｙ的蓄積。影響同型半胱氨酸代謝的因素

5.藥物:血漿Ｈｃｙ也受一些藥物的影響。氨甲喋呤可使5—甲基四氫葉酸濃度降低,使蛋氨酸合成酶的底物減少;卡馬西平、苯妥因鈉干擾葉酸代謝;阿扎立平可抑制胱硫醚活性;一氧化氮可使依賴Ｖｉｔ.Ｂ12的蛋氨酸合成酶失活;上述藥物均有升高Ｈｃｙ的作用。含雌激素的避孕藥、青霉胺等則降低血漿Ｈｃｙ濃度。影響同型半胱氨酸代謝的因素

疾?。簢?yán)重的硬皮病、惡性貧血、腫瘤、甲狀腺功能低下及某些炎性疾病等常伴有血漿

Ｈｃｙ濃度升高。終末期尿毒癥患者血漿Ｈ

ｃｙ濃度隨血肌酐的濃度升高而升高。影響同型半胱氨酸代謝的因素

生活方式也對(duì)血中同型半胱氨酸的濃度有影響，比如大量地?cái)z入咖啡、酒精、吸煙等均可導(dǎo)致同型半胱氨酸的升高Ｈｃｙ致心腦血管疾病的發(fā)病機(jī)理

1.損傷血管內(nèi)皮,影響內(nèi)皮功能有研究表明Ｈｃｙ可損傷血管內(nèi)皮,而血管內(nèi)皮損傷可使內(nèi)皮細(xì)胞衍

生舒張因子分泌減少,易發(fā)生血管的收縮和血栓形

成[18]。Ｈｃｙ可能通過(guò)產(chǎn)生過(guò)量的活性氧中間產(chǎn)物(超氧化物陰離子自由基、過(guò)氧化氫、羥基)抑制

ＮＯ形成,促進(jìn)ＮＯ降解,還可抑制前列環(huán)素的合成,使血管舒張功能減低。此外自由基和過(guò)氧化氫還能促進(jìn)ＬＤＬ氧化為ＯＸ—ＬＤＬ,使泡沫細(xì)胞生成

增強(qiáng)Ｈｃｙ致心腦血管疾病的發(fā)病機(jī)理

2.促進(jìn)平滑肌細(xì)胞增殖：平滑肌細(xì)胞增殖是動(dòng)脈粥樣硬化形成過(guò)程中的中心環(huán)節(jié)和顯著病理特征,Ｈ

ｃｙ能激活絲裂原活蛋白肌酶,刺激平滑肌細(xì)胞增殖,而且Ｈｃｙ水平增高刺激血管平滑肌細(xì)胞分泌血管緊張素Ⅱ,進(jìn)一步增強(qiáng)平滑肌細(xì)胞增殖。高Ｈ

ｃｙ血癥患者及用Ｈｃｙ處理的離體培養(yǎng)細(xì)胞均顯示平滑肌細(xì)胞的增殖明顯增強(qiáng);有人用與臨床Ｈｃｙ血癥相當(dāng)?shù)模龋悖鶆┝孔饔糜陔x體培養(yǎng)的兔主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞,結(jié)果顯示Ｈｃｙ可使動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞內(nèi)ｍＲＮＡ表達(dá)增強(qiáng),誘導(dǎo)期細(xì)胞進(jìn)入分裂期,促進(jìn)動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞迅速增殖。Ｈｃｙ致心腦血管疾病的發(fā)病機(jī)理

3.對(duì)凝血系統(tǒng)的影響：Ｈｃｙ能使血小板的聚集和粘附增加,使血栓烷Ａ2(ＴＸＡ2)合成增多,增強(qiáng)組織因子、凝血因子Ⅴ、Ⅹ、Ⅻ的活性;同時(shí)抑制ｔＰＡ的活性,促進(jìn)ＰＡⅠ—1的表達(dá)。Ｈｃｙ還可通過(guò)抑制凝血酶調(diào)節(jié)蛋白在內(nèi)皮細(xì)胞表面的表達(dá)而抑制蛋白Ｃ的激活,影響Ｖａ、ＶⅢａ和凝血酶的滅活,從而抑制抗凝、纖溶系統(tǒng)的功能,使血栓易于形成,促進(jìn)了冠心病的發(fā)展。Ｈｃｙ還可以促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞介導(dǎo)的凝血過(guò)程,即通過(guò)影響血小板膜抗體Ｇ

ＰⅡｂ/Ⅲａ及蛋白Ｃ酶的活性而加速血栓的形成Hhcy濃度升高的原因B族維生素缺乏(葉酸.B6及B12)雌激素缺乏吸煙過(guò)度攝入沒(méi)有過(guò)濾的咖啡敵意,緊張低甲狀腺素器官移植慢性腎功衰高同型半胱氨酸可能導(dǎo)致促使氧自由基生成,引起血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷和毒性.

刺激動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞的增生,加速低密度脂蛋白的氧化,增加泡沫細(xì)胞的形成.激活血小板的粘附和聚集,導(dǎo)致病人動(dòng)脈硬化和栓塞---發(fā)生冠心病及腦卒中.增強(qiáng)凝血功能，增加血栓形成傾向

增強(qiáng)其它危險(xiǎn)因素如膽固醇、高血壓及吸煙對(duì)心腦血管的損害Hhcy升高所致疾病心臟病發(fā)作

中風(fēng)靜脈栓塞反復(fù)流產(chǎn)老年性癡呆新生兒缺陷,神經(jīng)管缺陷，早產(chǎn)新生兒體重偏低先兆子癇骨質(zhì)疏松老視診斷標(biāo)準(zhǔn)目前普遍接受的標(biāo)準(zhǔn)為正常人5～15.9

μmol/L。診斷高血漿同型半胱氨酸血癥的標(biāo)準(zhǔn) 輕度：16～30μmol/L中度：31～100μmol/L重度：＞100μmol/L。同型半胱氨酸與腦卒中關(guān)系高同型半胱氨酸血癥動(dòng)脈硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素Hhcy與認(rèn)知功能Hhcy可能通過(guò)對(duì)腦血管的損傷或者直接的神經(jīng)毒性機(jī)制引起了認(rèn)知功能的損害。血漿tHcy水平升高是癡呆和AD的獨(dú)立危險(xiǎn)因子。Hhcy與PD

PD 患者擁有較高的Hcy 水平，血漿Hcy

水平升高與左旋多巴有關(guān)。

Hhcy 不是導(dǎo)致PD 的危險(xiǎn)因素，但可加重PD的發(fā)展治療補(bǔ)充B族維生素維生素B1維生素B12500ugtid維生素B610mgtid葉酸5mgtid

含維生素B12豐富的食物有肉、乳及動(dòng)物肝臟；含維生素B6較多的食物有雞肉、肝、馬鈴薯、葵花子、油梨、香蕉等；而動(dòng)物肝臟、水果、蔬菜、麥麩等則含有豐富的葉酸。謝謝體內(nèi)同型半胱氨酸的合成----

HCYＨｃｙ是一種含巰基的氨基酸,它是蛋氨酸和半胱氨酸代謝的中間產(chǎn)物,其本身并不參加蛋白質(zhì)的合成,但Ｈｃｙ在蛋氨酸的代謝通路

中處于極重要的地位,它將含硫氨基酸、還原型葉酸、維生素Ｂ6、Ｂ12等代謝相互聯(lián)系起來(lái)。在正常血漿中,80%的Ｈｃｙ以二硫鍵

和白蛋白結(jié)合,未結(jié)合的Ｈｃｙ大部分以胱氨酸或半胱氨酸———同型半胱氨酸形式存在,僅一小部分呈游離狀態(tài)。不論是結(jié)合形式還是游離形式的Ｈｃｙ,都統(tǒng)稱為總同型半胱氨酸。主要合成:蛋氨酸-A-TP--S腺苷蛋氨酸----S腺苷同型半胱氨酸脫甲脫腺苷影響同型半胱氨酸代謝的因素

血漿Ｈｃｙ的濃度受許多酶、關(guān)鍵的輔助因子及酶作用底物甲基四氫葉酸的調(diào)節(jié),故影響Ｈｃｙ代謝的因素是多方面的。影響同型半胱氨酸代謝的因素

1.遺傳:染色體中胱硫醚β合成酶的基因缺陷導(dǎo)致胱硫酶β合成酶的合成障礙;甲基四氫葉酸還原酶的不耐熱變異導(dǎo)致甲基四氫葉酸還原酶缺乏;遺傳性的甲基化循環(huán)異常等因素均可使血Ｈｃｙ濃度增高。影響同型半胱氨酸代謝的因素

4.營(yíng)養(yǎng)狀態(tài):攝入的ＶＢ6、ＶＢ12、葉酸不足當(dāng)可造成體內(nèi)維生素葉酸缺乏,而ＶＢ6、ＶＢ12又分別是胱硫醚β合成酶及蛋氨酸合成酶的輔酶,葉酸是體內(nèi)甲基的間接供體,兩者的缺乏既阻礙了蛋氨酸的再合成,同時(shí)也造成Ｈｃｙ的蓄積。Ｈｃｙ致心腦血管疾病的發(fā)病機(jī)理

3.對(duì)凝血系統(tǒng)的影響：Ｈｃｙ能使血小板的聚集和粘附增加,使血栓烷Ａ2(ＴＸＡ2)合成增多,增強(qiáng)組織因子、凝血因子Ⅴ、Ⅹ、Ⅻ的活性;同時(shí)抑制ｔＰＡ的活性,促進(jìn)ＰＡⅠ—1的表達(dá)。Ｈｃｙ還可通