前列腺癌骨轉移患者雙膦酸鹽治療(zhìliáo)策略ZOM150119170第一頁，共三十六頁。整理課件目錄(mùlù)惡性腫瘤(èxìngzhǒngliú)骨轉移的流行病學及帶來的嚴重危害擇泰治療前列腺癌骨轉移臨床療效惡性腫瘤骨轉移的規(guī)范化治療第二頁，共三十六頁。整理課件骨骼是晚期惡性腫瘤最常見(chánɡjiàn)的轉移部位隨著抗癌治療方法的不斷改進，晚期癌癥患者的生存時間(shíjiān)不斷延長，患者出現骨轉移及其骨骼并發(fā)癥的風險也隨之明顯增加?！稅盒阅[瘤骨轉移及骨相關疾病臨床診療專家(zhuānjiā)共識》（2014版）第三頁，共三十六頁。整理課件惡性腫瘤(èxìngzhǒngliú)骨轉移可導致嚴重的骨并發(fā)癥惡性腫瘤骨轉移常導致(dǎozhì)嚴重的骨疼痛和多種骨并發(fā)癥，其中包括骨相關事件（SkeletalRelatedEvent,SRE）SREs病理性骨折高鈣血癥骨放療（為緩解骨痛）脊髓壓迫骨手術《惡性腫瘤骨轉移及骨相關疾病臨床(línchuánɡ)診療專家共識》（2014版）FDA將SRE作為新藥批準的準確有效的評價指標，減少SRE的發(fā)生則表示臨床獲益。第四頁，共三十六頁。整理課件SRE明顯縮短(suōduǎn)惡性腫瘤骨轉移患者生存期研究(yánjiū)納入35,912例新診斷的乳腺癌患者，隨訪8年。YongM,etal.BreastCancerResTreat.2011Sep;129(2):495-503例數（n）骨轉移，無SRE772骨轉移＋SRE722在新診斷(zhěnduàn)的乳腺癌患者中新診斷乳腺癌后，年生存率（%）59%40.2%8.3%2.5%無骨轉移骨轉移，無SRE骨轉移＋SRE第五頁，共三十六頁。整理課件出現病理性骨折(gǔzhé)后，死亡風險明顯增加Theresultsshownaretakenfromanunadjustedmodel.NSCLC=non-smallcelllungcancer.DatafromSaadF,etal.Cancer.2007;110(8):1860-1867.HazardRatio00.20.40.60.811.21.41.61.82死亡風險(fēngxiǎn)降低死亡風險(fēngxiǎn)增加P

值風險增加<0.0152%1.52乳腺癌(n=1,130)0.0244%1.44多發(fā)性骨髓瘤(n=513)0.0429%1.29前列腺癌(n=640)0.498%1.08NSCLC/其他實體腫瘤(n=766)第六頁，共三十六頁。整理課件骨相關(xiāngguān)事件導致嚴重后果病理性骨折骨折長期不能愈合1

手術加固修復，骨骼置換2，死亡風險增加32%3骨放療患者發(fā)生頑固性疼痛，影響對原發(fā)癌治療針對脊髓壓迫的放療需要每天重復進行4

骨髓抑制、血細胞減少、肺炎4脊髓壓迫頑固性的劇痛5

不可逆轉的癱瘓6

止痛藥慢性成癮6骨手術延長住院日，死亡率增加2，影響對原發(fā)癌治療惡性高鈣血癥心衰，昏迷，死亡1.GainorBJ,etal.ClinOrthopRelatRes.1983;2.Jacofskyetal.JOrthopTrauma.2004;3.SaadF,etal.Presentedat:ECCO;October30-November3,2005;Paris,France.Abstract1265.;4.SmithJA,etal.Urology.1999;5.ColemanRE.Cancer.1997;6.AbrahmJL.JSupportOncol.2004.第七頁，共三十六頁。整理課件小結(xiǎojié)骨骼是惡性腫瘤最常轉移的部位SRE是評價骨轉移治療、預后準確有效的指標。SRE可導致各種(ɡèzhǒnɡ)嚴重后果，影響患者的遠期生存。第八頁，共三十六頁。整理課件目錄(mùlù)惡性腫瘤骨轉移的流行病學及帶來的嚴重危害擇泰治療(zhìliáo)前列腺癌骨轉移臨床療效惡性腫瘤骨轉移的規(guī)范化治療第九頁，共三十六頁。整理課件專家(zhuānjiā)共識推薦：

雙膦酸鹽用于CRPC骨轉移治療雙膦酸鹽可有效預防或延緩CRPC骨轉移引起的SREs（證據級別：Ib）推薦對CRPC骨轉移的患者，在其他方案治療的同時加用雙膦酸鹽藥物（推薦級別A）《惡性腫瘤(èxìngzhǒngliú)骨轉移及骨相關疾病臨床診療專家共識》（2014版）第十頁，共三十六頁。整理課件唑來膦酸的相關(xiāngguān)研究JNatlCancerInst2004;96:879–82.第十一頁，共三十六頁。整理課件研究(yánjiū)設計一項多中心(zhōngxīn)、隨機、安慰劑對照研究，為期24個月隨機分組唑來膦酸4mg，1次/3周ZA4mg組n=214安慰劑對照組n=208（n=643）唑來膦酸8/4mg，1次/3周ZA8/4mg組n=22124個月主要終點：發(fā)生至少一個SRE的患者(huànzhě)比例次要終點：首次發(fā)生SRE時間、SRE的年發(fā)生率、多事件分析、簡明疼痛評估表（BPI）評分改變JNatlCancerInst2004;96:879–82.第十二頁，共三十六頁。整理課件研究結果：相比安慰劑組，ZA4mg組發(fā)生SRE的患者比例(bǐlì)顯著較低P=0.028JNatlCancerInst2004;96:879–82.第十三頁，共三十六頁。整理課件研究結果(jiēguǒ)：相比安慰劑組，ZA4mg組SREs年發(fā)生率顯著較低P=0.005JNatlCancerInst2004;96:879–82.第十四頁，共三十六頁。整理課件研究結果：相比安慰劑組，ZA4mg組可顯著降低(jiàngdī)SREs的發(fā)生風險相比安慰劑組，ZA4mg組可顯著(xiǎnzhù)降低SRE的發(fā)生風險36%(風險比=0.64，95%CI=0.485-0.845;P=0.002)JNatlCancerInst2004;96:879–82.第十五頁，共三十六頁。整理課件唑來膦酸是唯一證實可以(kěyǐ)顯著降低前列腺癌骨轉移SREs風險的雙膦酸鹽第十六頁，共三十六頁。整理課件2014年ESMO指南(zhǐnán)明確推薦：

唑來膦酸擇泰用于CRPC骨轉移治療推薦唑來膦酸（擇泰）用于所有CRPC骨轉移的初始治療(zhìliáo)，無論其癥狀是否典型AnnalsofOncology25(Supplement3):iii124–iii137,2014第十七頁，共三十六頁。整理課件小結(xiǎojié)權威指南明確推薦唑來膦酸用于CRPC骨轉移的治療，并作為基礎性用藥參與其他方案治療唑來膦酸（擇泰）是目前唯一具有(jùyǒu)大規(guī)模臨床數據的雙膦酸鹽，且是唯一有前列腺癌骨轉移適應癥的雙膦酸鹽第十八頁，共三十六頁。整理課件目錄(mùlù)惡性腫瘤骨轉移的流行病學及帶來的嚴重危害擇泰治療前列腺癌骨轉移臨床(línchuánɡ)療效惡性腫瘤骨轉移的規(guī)范化治療第十九頁，共三十六頁。整理課件惡性腫瘤(èxìngzhǒngliú)骨轉移的治療目標緩解疼痛，恢復功能，提高生活質量；預防或延緩骨相關事件(SREs)的發(fā)生，是否將控制腫瘤進展，延長生存期作為治療目標，需視病情而定。惡性腫瘤骨轉移治療的總體策略是采用以緩解癥狀，改善生活質量為主要目標的姑息治療。（證據(zhèngjù)級別：I，推薦級別：A）《惡性腫瘤(èxìngzhǒngliú)骨轉移及骨相關疾病臨床診療專家共識》（2014版）第二十頁，共三十六頁。整理課件惡性腫瘤(èxìngzhǒngliú)骨轉移的治療方法鎮(zhèn)痛藥物治療(zhìliáo)雙膦酸鹽藥物治療放射治療化學治療內分泌及分子靶向治療基本(jīběn)方法手術治療對癥治療康復治療其他方法骨轉移姑息性治療的基本原則：明確治療目標，個體化綜合治療，動態(tài)評估病情及調整治療方案?！稅盒阅[瘤骨轉移及骨相關疾病臨床診療專家共識》（2014版）第二十一頁，共三十六頁。整理課件惡性腫瘤骨轉移應需要多學科(xuékē)綜合管理注：a：改善功能狀態(tài)和生活質量的對癥支持治療

b：雙膦酸鹽治療方案詳見表1-2

c：放射治療原則及方案詳見表1-3

d：全身治療包括：化療、內分泌治療、分子靶向治療等，根據腫瘤病情(bìngqíng)及身體狀況來決定抗腫瘤全身治療。

e：遵循WHO癌痛治療原則，詳見表1-1

f：全身放射性核素治療方案見表1-3

g：高風險骨折：負重長管骨病變直徑≥2.5cm，或骨皮質病變直徑＞50%；脊柱不穩(wěn)定

h：手術適應證：預期生存≥3個月骨轉移基礎治療對癥支持治療a雙膦酸鹽b±放射治療c全身治療d骨轉移基礎治療（對癥支持a＋雙膦酸鹽b±放療c±全身治療d）

＋手術治療h或支具、外固定矯形器治療鎮(zhèn)痛藥物治療e＋放療c＋骨轉移基礎治療（對癥支持a＋雙膦酸鹽b±全身治療d）骨疼痛評估骨轉移病變范圍評估骨折風險評估骨外轉移及腫瘤病情評估全身情況評估骨轉移骨疼痛多病灶骨轉移病理性骨折及高風險骨折合并骨外轉移骨轉移基礎治療（對癥支持a＋雙膦酸鹽b±放療c±全身治療d）

±酌情選擇全身放射性核素治療f骨轉移基礎治療（對癥支持a＋雙膦酸鹽b±放療c）＋全身治療d再評估疼痛/麻醉科放療科康復科核醫(yī)學科骨科/外科腫瘤科第二十二頁，共三十六頁。整理課件惡性腫瘤骨轉移對癥支持(zhīchí)治療及鎮(zhèn)痛治療遵循晚期惡性腫瘤姑息治療的基本原則，針對(zhēnduì)骨轉移及其并發(fā)癥等病情給予對癥處理及最佳支持治療。鎮(zhèn)痛藥治療是骨轉移疼痛治療的關鍵及基礎性治療用藥?！稅盒阅[瘤(èxìngzhǒngliú)骨轉移及骨相關疾病臨床診療專家共識》（2014版）骨轉移疼痛的鎮(zhèn)痛藥物治療應遵循WHO癌癥疼痛治療基本原則（證據級別：I，推薦級別：A）注意具體細節(jié)個體化給藥按時給藥按階梯給藥口服及無創(chuàng)途徑給藥WHO的癌癥三階梯鎮(zhèn)痛治療的五項基本原則積極緩解腫瘤及骨轉移所致軀體癥狀，提供心理及精神支持治療，改善患者的功能狀態(tài)和生活質量預防和治療骨轉移患者因活動受限而長期臥床或活動減少所引起的各種病變或伴隨癥狀，提高個體活動能力，幫助患者恢復骨骼自主活動功能及生活自理能力指導惡性腫瘤骨轉移患者在日?；顒又腥绾巫⒁獗苊鈱趋烙绊戄^大的動作和活動，以減低發(fā)生病理性骨折的風險日常生活活動能力部分受限的患者，需要醫(yī)療陪護人員輔助完成，必要時配置支具及矯形支具等康復器具，幫助患者適當增加活動能力對于臥床不起的患者，可酌情進行適當的床上活動對癥支持治療第二十三頁，共三十六頁。整理課件鎮(zhèn)痛藥物(yàowù)選擇疼痛強度（VAS評分）鎮(zhèn)痛藥物選擇輕度疼痛（VAS評分1~3）非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥±輔助藥物中度疼痛（VAS評分4~6）阿片類止痛藥＋非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥±輔助藥物重度疼痛（VAS評分7~10）強阿片類止痛藥＋非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥±輔助藥物有關疼痛治療的詳細內容(nèiróng)，請參考WHO癌癥三階梯鎮(zhèn)痛指導原則《惡性腫瘤骨轉移及骨相關疾病臨床診療(zhěnliáo)專家共識》（2014版）第二十四頁，共三十六頁。整理課件25目前國內腫瘤患者(huànzhě)SRE主要是放射治療受治療窗不同的影響，不同腫瘤SRE的構成比不同。據國外文獻報道，乳腺癌的SRE發(fā)生率較高，主要是病理性骨折和放療。而在肺癌和前列腺癌的SRE中，放療占第一位，其次是病理性骨折。和國外報道略有差別(chābié)，調查發(fā)現，中國乳腺癌和肺癌患者的SRE則主要都是是放射治療。來自“揚帆計劃”調研(diàoyán)數據第二十五頁，共三十六頁。整理課件惡性腫瘤(èxìngzhǒngliú)骨轉移放射治療放射治療是骨轉移疼痛最有效的治療方法1。放射治療用于骨轉移的主要作用：緩解骨疼痛，減少病理性骨折(gǔzhé)的危險，減輕照射區(qū)病灶進展1美國放射學會(xuéhuì)（ACR）骨轉移治療指南2指出目前臨床實踐中，骨轉移新診斷患者（未確認有病理性骨折、即將發(fā)生病理性骨折或脊髓壓迫）首先給予全身性化療、內分泌治療及雙膦酸鹽外放射治療通常直至發(fā)生轉移性疾病進展引起顯著的骨痛或有病理性骨折或脊髓壓迫風險時使用美國放射腫瘤學會（ASTRO）指南將外放射治療（Externalbeamradiotherapy，EBRT）作為痛性骨轉移的主流治療方法3，但仍用于治療麻醉鎮(zhèn)痛藥物無法控制的骨痛4。1、《惡性腫瘤骨轉移及骨相關疾病臨床診療專家共識》（2014版）2、JPalliatMed.

2009May;12(5):417-26.

3、IntJRadiatOncolBiolPhys.2011;79(4):965–9764、JournalofPain&PalliativeCarePharmacotherapy.2013;27:28–34.第二十六頁，共三十六頁。整理課件專家共識：

骨轉移姑息性放射治療方法(fāngfǎ)及選擇1．體外照射：局部或區(qū)域放療，骨轉移放射治療的常規(guī)放療方法。體外照射適應證：（1）用于有骨疼痛癥狀的骨轉移灶，緩解疼痛及恢復功能；（2）選擇性地用于負重部位骨轉移的預防性放療（如脊柱或股骨轉移）。體外放療常用的劑量及分割方法（選擇下列(xiàliè)方法之一）：300cGy/次，共10次；400cGy/次，共5次；800cGy/次，共1次。2．放射性核素：全身性內照射放療，骨轉移放射治療可供選擇的放療方法。酌情選擇性用于有嚴重骨疼痛的全身廣泛性骨轉移患者。注意：該治療發(fā)生骨髓抑制的風險較高,而且恢復較慢(約12周)。注意：放療緩解骨痛需要(xūyào)一定的時間才能顯效，因此在放療顯效前（約3個月）的患者，及放療不能完全控制疼痛的患者，仍按需使用鎮(zhèn)痛藥?！稅盒阅[瘤骨轉移及骨相關疾病臨床診療專家共識》（2014版）第二十七頁，共三十六頁。整理課件惡性腫瘤(èxìngzhǒngliú)骨轉移的外科治療骨轉移癌外科治療(zhìliáo)原則預計患者可存活3個月以上全身狀況好，能夠耐受手術(shǒushù)創(chuàng)傷及麻醉預計外科治療后較術前有更好的生活質量，能夠立即活動，要有助于進一步治療和護理預計原發(fā)腫瘤治療后有較長的無瘤期經全身治療后，溶骨病灶趨于局限、骨密度增高孤立的骨轉移病灶病理性骨折風險高者何時考慮外科治療有癌癥病史，影像學及組織學檢查為單發(fā)骨轉移患者；負重骨出現X線平片可見的骨破壞保守治療后，骨破壞仍繼續(xù)加重患者；保守治療后，疼痛仍繼續(xù)加重者；已經出現病理性骨折患者；有神經壓迫癥狀患者脊柱溶骨性破壞，出現截癱危險性大患者；放、化療不敏感骨轉移灶，如腎癌骨轉移等。外科治療的目的是恢復運動系統(tǒng)功能，提高患者生活質量未發(fā)生病理性骨折的骨轉移瘤進行外科治療前，要根據原發(fā)病選擇有效的治療方法可明顯減少SREs的發(fā)生，避免外科治療的介入《惡性腫瘤骨轉移及骨相關疾病臨床診療專家共識》（2014版）第二十八頁，共三十六頁。整理課件骨轉移外科手術禁忌證高度惡性侵襲性原發(fā)腫瘤預計(yùjì)原發(fā)腫瘤治療后無瘤生存期很短經全身治療后，骨轉移灶的溶骨破壞未見好轉全身多發(fā)性骨破壞涉及多器官轉移全身一般條件差，有手術禁忌證對于(duìyú)下列因素應考慮非手術治療：外科(wàikē)治療的方式應該根據患者的預計生存時間進行合理的選擇，使患者能夠從骨外科(wàikē)治療中獲益，避免手術加重患者生活質量的降低?！稅盒阅[瘤骨轉移及骨相關疾病臨床診療專家共識》（2014版）第二十九頁，共三十六頁。整理課件惡性腫瘤(èxìngzhǒngliú)骨轉移的雙膦酸鹽治療雙膦酸鹽是防治惡性腫瘤骨轉移骨相關事件的基礎用藥，雙膦酸鹽的應用強調(qiángdiào)早期、長期、規(guī)律治療。（證據級別：I，推薦級別：A）《惡性腫瘤(èxìngzhǒngliú)骨轉移及骨相關疾病臨床診療專家共識》（2014版）雙膦酸鹽被骨骼的破骨細胞選擇性吸收、并選擇性抑制破骨細胞的活性，誘導破骨細胞的凋亡雙膦酸鹽改善骨骼健康及降低SREs風險的療效可靠，長期用藥安全性好，而且適于與化療等常規(guī)抗癌治療聯合應用，也可與阿片類鎮(zhèn)痛藥物聯合用藥。因此雙膦酸鹽雖然不能取代常規(guī)抗腫瘤治療及鎮(zhèn)痛治療，但是可以作為惡性腫瘤骨轉移綜合治療的基礎用藥。第三十頁，共三十六頁。整理課件一經診斷骨轉移則應盡早使用(shǐyòng)雙膦酸鹽治療一旦確認惡性腫瘤(èxìngzhǒngliú)骨轉移，即建議開始雙膦酸鹽治療。無骨痛等臨床癥狀、但已確診骨轉移的患者，仍然建議常規(guī)使用雙膦酸鹽治療?；€(jīxiàn)無骨痛癥狀基線有骨痛癥狀

唑來膦酸

帕米膦酸

40%30%20%10%02237發(fā)生SREs患者,%40%30%20%10%050%60%5151唑來膦酸

帕米膦酸

發(fā)生SREs患者,%P=0.097一篇研究納入了702例乳腺癌骨轉移患者，在基線狀態(tài)時采用簡明疼痛量表評估患者的疼痛狀態(tài)，分別接受唑來膦酸和帕米膦酸治療24個月，結果發(fā)現乳腺癌患者基線無骨痛癥狀時，采用唑來膦酸發(fā)生SREs的患者比例為22%，采用帕米膦酸發(fā)生SRE的比例為37%，而基線有骨痛癥狀時，二者無差異，這表明基線無骨痛時使用唑來膦酸

獲益更多CostaL,etal.Presentedat:31stAnnualEuropeanSocietyforMedical

Oncology,2006.Abstract178P.第三十一頁，共三十六頁。整理課件三代雙膦酸鹽抑制骨吸收活性比較

（BP體內效力(xiàolì)與其在體外的效力(xiàolì)具有相關性）GreenJR,etal.JBoneMinerRes,1994;9:745-51高鈣血癥小鼠體內相對(xiāngduì)抑制強度體外相對(xiāngduì)抑制強度100101102103104105106100101102103唑來膦酸抑制骨吸收