第七章屢次重復(fù)給藥模型與劑量方案

大多數(shù)藥品，尤其是化學(xué)治療藥品需屢次用藥才能產(chǎn)生療效，當(dāng)藥品接一定間隔等量屢次用藥時，因為蓄積作用，每一次用藥后體內(nèi)藥品濃度基線會高于前一次，藥品在體內(nèi)不停蓄積，最終到達穩(wěn)態(tài)水平。第一節(jié)屢次重復(fù)給藥一室模型一、屢次重復(fù)給藥無吸收一室模型（一）模型建立屢次重復(fù)給藥無吸收一室模型示意圖以下：

圖8-1屢次重復(fù)給藥無吸收一室模型示意圖CmaxCmin血藥濃度時間多次重復(fù)給藥模型與劑量方案第1頁上述圖形可形成普通規(guī)律，即等量等間隔屢次用藥后，不論哪種給藥路徑或模型，藥品都可在體內(nèi)蓄積并到達一定穩(wěn)態(tài)水平，穩(wěn)態(tài)水平基本相同，呈“鋸齒”狀，穩(wěn)態(tài)水平主要與消除半衰期K（β）、給藥次數(shù)n、間隔時間τ，親密相關(guān)。靜注給藥屢次（n次）后，體內(nèi)藥量動態(tài)改變規(guī)律：首次靜注給藥后，體內(nèi)最大藥量為（X1）max，經(jīng)時間間隔τ，給予第二次靜注時，體內(nèi)最小藥量為（X1）min,它們表示式分別為：（X1）max=Xo(t=0)(8.1)（X1）min=Xoe-kτ(t=τ經(jīng)過τ后)（8.2）第二次給藥后，體內(nèi)最大藥量為：

（X2）max=Xo+Xoe-kτ=Xo(1+e-kτ)(8.3)最小藥量為（X2）min=Xo(1+e-kτ)e-kτ=Xo(e-kτ+e-2kτ)（8.4）多次重復(fù)給藥模型與劑量方案第2頁第三次給藥后，體內(nèi)最大藥量為：（X3）max=Xo+Xo(e-kτ+e-2kτ)=Xo(1+e-kτ+e-2kτ)（8.5）最小藥量為（X3）min=Xo（1+e-kτ+e-2kτ）e-kτ（8.6）依這類推，至第n次，最大藥量為（Xn）max=Xo（1+e-kτ+e-2kτ+…+e-（n-1）kτ）（8.7）令h=(1+e-kτ+e-2kτ+…+e-（n-1）kτ)則（Xn）max=Xoh（8.8）將h函數(shù)乘以e-kτ有：e-kτh=（e-kτ+e-2kτ+…+e-（n-1）kτ+e-nkτ）將h減去he-kτ有h(1-e-kτ)=(1+e-kτ+e-2kτ+…+e-（n-1）kτ)-(e-kτ+e-2kτ+…+e-（n-1）kτ+e-nkτ)h(1-e-kτ)=1-e-nkτ多次重復(fù)給藥模型與劑量方案第3頁h=1-e-nkτ/1-e-kτ-代入（8.8）即可得出經(jīng)n次給藥后體內(nèi)最大藥量（Xn）max（Xn）max=Xo（1-e-nkτ）/（1-e-kτ）（8.9）第n次最小藥量為（Xn）min=（Xn）maxe-kτ

=Xo（1-e-nkτ）/（1-e-kτ）e-kτ（8.10）按X=VC，則屢次給藥后體內(nèi)最大血藥濃度（Cn）max和最小血藥濃度（Cn）min分別為：（8.11）

（8.12）由此可知，在第n次給藥后任一時間內(nèi)（0≤t≤τ）血藥濃度應(yīng)為（8.13）多次重復(fù)給藥模型與劑量方案第4頁（二）參數(shù)測定1、穩(wěn)態(tài)時（n→∞）最大血藥濃度(C∞)max和最小血藥濃度(C∞)min

伴隨時間和給藥次數(shù)增加,藥品濃度在體內(nèi)遞增，直至到達穩(wěn)態(tài)水平，在穩(wěn)態(tài)水平時，再次給藥，血藥濃度C∞max和C∞min保持恒定：即當(dāng)n→∞時，（8.14）

（8.15）穩(wěn)態(tài)時血藥濃度時間函數(shù)方程為：（8.16）所以：已知某一藥品動力學(xué)參數(shù)（V和K值），只要Xo和τ值給定后，即可按上述公式算出藥品在積累過程中穩(wěn)態(tài)時藥量和血藥濃度。多次重復(fù)給藥模型與劑量方案第5頁上述各種穩(wěn)定水平對于給藥方案制訂很主要。依據(jù)(C∞)max和（C∞）min函數(shù)式，可選擇Xo和τ，給藥方案制訂中，可依據(jù)藥品安全濃度及有效血藥濃度（抗菌藥品MIC）將血藥水平限定在C∞max-C∞min之間（安全有效范圍波動）。例：已知某藥最小抑菌濃度MIC=5μg/ml，=2.3h，V=40L，試確定靜注給藥方案。要求最高濃度不超出（25μg/ml）。已知：=2.3hK=0.693/2.3h－1V=40LC∞min=5μg/mlC∞max=25μg/ml則τ間隔時間為：（C∞）min=(C∞)maxe-kτ經(jīng)對數(shù)變換后多次重復(fù)給藥模型與劑量方案第6頁即靜注給藥劑量方案為：間隔時間（τ）為5h，給藥劑量（Xo）為800mg。至于口服有一吸收過程，故需要經(jīng)一段時間，才能抵達藥峰濃度Cp，依據(jù)關(guān)系式：C∞min=（C∞）maxe-k(τ-)

（8.17）多次重復(fù)給藥模型與劑量方案第7頁上例：設(shè)口服后，達峰時間=1h，試求給藥間隔τ和劑量Xo應(yīng)為多少？已知C∞min=MIC=5μg/ml，設(shè)定C∞max為20μg/ml依據(jù)公式多次重復(fù)給藥模型與劑量方案第8頁2、穩(wěn)態(tài)時平均血藥濃度定義：穩(wěn)態(tài)時τ間隔期間平均血藥濃度。其數(shù)學(xué)定義為：（8.18）

式中指穩(wěn)態(tài)時，為某藥間隔τ期內(nèi)藥一時曲線下面積，經(jīng)積分：

由此可知，穩(wěn)態(tài)時，在間隔τ時間內(nèi)藥時曲線下面積AUC與單次給藥后藥時曲線下面積AUC0-∞相等。其示意圖以下：多次重復(fù)給藥模型與劑量方案第9頁lgc血藥濃度C1minC1maxCssminCssmax

圖8-2屢次重復(fù)給藥無吸收穩(wěn)態(tài)血藥濃度及藥時曲線下面積示意圖將代入（8.18）式得到（8.20）依據(jù)一次靜注后計算藥動學(xué)參數(shù)Vd、K，便能算出穩(wěn)態(tài)時平均血藥濃度多次重復(fù)給藥模型與劑量方案第10頁舉例：某藥動力學(xué)參數(shù)K=0.25h-1，V=0.85L/kg，F(xiàn)=0.5（口服），動物體重為70kg，為維持血藥濃度0.05μg/ml，每隔8h一次，問維持劑量多大？已知=0.05μg/ml，要維持濃度即穩(wěn)態(tài)平均濃度，則：

若每次內(nèi)服10mg，作屢次給藥，則間隔時間τ為多次重復(fù)給藥模型與劑量方案第11頁3、積累系數(shù)（AccumulationFactor）屢次給藥造成藥品在體內(nèi)積累，即藥品從第一次給藥開始，累積到穩(wěn)態(tài)濃度為止。其積累程度用積累系數(shù)R表示，定義為藥品穩(wěn)態(tài)水平平均血藥濃度與第一次給藥后平均血藥濃度之比值（8.21）第n次給藥后，藥品平均血藥濃度為

（8.22）式中指第n次給藥期間血藥濃度－時間曲線下面積，已知多次重復(fù)給藥模型與劑量方案第12頁積分式（8.23）將（8.23）式代入函數(shù)式（8.22）中得到當(dāng)n=1時，=，所以：（8.24）積累系數(shù)也可用穩(wěn)態(tài)時其它參數(shù)比值與第一次用藥后其它參數(shù)比值確定。多次重復(fù)給藥模型與劑量方案第13頁舉例：某藥=168h，按常規(guī)給藥每七天一次，τ=168h，問R值多大。即每次服用1g，達穩(wěn)態(tài)時，體內(nèi)平均藥量為2g。如誤按間隔時間τ=8h給藥，計算結(jié)果R=30.8，體內(nèi)穩(wěn)態(tài)時藥量競到達30.8g，易造成蓄積中毒。例：例：多次重復(fù)給藥模型與劑量方案第14頁4、達坪（穩(wěn)態(tài)水平）分數(shù)和時間設(shè)fss為穩(wěn)態(tài)水平（坪水平）某一比值，則

（8.25）能夠證實：（8.26）8.26式表明，達坪（穩(wěn)態(tài)）水平某一比值所需時間nτ與藥品半衰期成正比，與藥品在體內(nèi)消除速率親密相關(guān)，與給藥次數(shù)和間隔無關(guān)。多次重復(fù)給藥模型與劑量方案第15頁比如：到達穩(wěn)態(tài)水平90%時所需要時間

fss=90%nτ=-3.32lg(1-0.9)=3.32到達穩(wěn)態(tài)水平99％時所需要時間fss=99%nτ=-3.32lg(1-0.99)=6.64

到達穩(wěn)態(tài)水平99.9％所需要時間fss＝99.9％nτ＝-3.32lg（1－0.999）＝9.96t1/2即到達坪水平90%或99%所需時間分別為3.32或6.64個半衰期。結(jié)論：按半衰期給藥，7次以上基本到達穩(wěn)態(tài)（坪）水平。10次則可到達99.9％穩(wěn)態(tài)水平。5、負荷劑量（首次劑量，loadingDose）設(shè)定給藥間隔時間τ為半衰期t1/2，則血藥濃度到達穩(wěn)態(tài)99%需要6.64,對于半衰期長藥品，為了及早到達穩(wěn)態(tài)水平，可將首次劑量提升到維持劑量Xo若干倍。凡用首次劑量即到達穩(wěn)態(tài)水平劑量稱之為負荷劑量（），其數(shù)學(xué)表示式為

（8.27）多次重復(fù)給藥模型與劑量方案第16頁

圖8-3第一次劑量為負荷劑量藥時曲線示意圖時間血藥濃度

第一次使用劑量為，稱之為負荷