藥學(xué)分子生物學(xué)

PharmaceuticalMolecularBiology

主講人：蘇振宏

李端琢

湖北理工學(xué)院醫(yī)學(xué)院

2/5/20231分子生物學(xué)的定義分子生物學(xué)的研究內(nèi)容分子生物學(xué)的發(fā)展史分子生物學(xué)與醫(yī)藥學(xué)的關(guān)系現(xiàn)代生物技術(shù)的社會(huì)倫理問題緒論Introduction2/5/20232從整體水平到分子水平示意圖分子水平細(xì)胞水平整體水平分子生物學(xué)的定義2/5/20233

分子生物學(xué)——從分子水平研究生命現(xiàn)象及其規(guī)律的一門新興學(xué)科。

分子生物學(xué)是生命科學(xué)的核心前沿。在生命科學(xué)中發(fā)展最快并且與其他學(xué)科廣泛交叉和滲透。2/5/20234一、引言創(chuàng)世說:上帝創(chuàng)造了亞當(dāng)、夏娃，婚配產(chǎn)生了人類。進(jìn)化論：達(dá)爾文的《物種起源》，確立了進(jìn)化論的觀點(diǎn)。物競天擇，適者生存。1、創(chuàng)世說與進(jìn)化論2/5/202352、細(xì)胞學(xué)說（1847）德國Schleiden(19世紀(jì)）德國Schwann（19世紀(jì)）荷蘭Leeuwenhoek（17世紀(jì)）列文虎克2/5/20236細(xì)胞學(xué)說的主要內(nèi)容有：①細(xì)胞是有機(jī)體，一切動(dòng)植物都是由單細(xì)胞發(fā)育而來，即生物是由細(xì)胞和細(xì)胞的產(chǎn)物所組成；②所有細(xì)胞在結(jié)構(gòu)和組成上基本相似；③新細(xì)胞是由已存在的細(xì)胞分裂而來；④生物的疾病是因?yàn)槠浼?xì)胞機(jī)能失常。2/5/202373、經(jīng)典的生物化學(xué)和遺傳學(xué)經(jīng)典生物化學(xué)●

19世紀(jì)中葉，蛋白質(zhì)的發(fā)現(xiàn)●Buchner證明蛋白質(zhì)是生活細(xì)胞中所有化學(xué)反應(yīng)的執(zhí)行者和催化劑●19世紀(jì)中葉到20世紀(jì)初，組成蛋白質(zhì)的20種基本氨基酸被相繼發(fā)現(xiàn)（1935年，蘇氨酸）●著名生物化學(xué)家Fisher還論證了連接相鄰氨基酸的“肽鍵”的形成。2/5/20238經(jīng)典遺傳學(xué)

孟德爾GregorMendel(1822-1884),奧地利科學(xué)家，經(jīng)典遺傳學(xué)的奠基人。2/5/202391857-1864的7年中，進(jìn)行了豌豆的雜交研究，1865年發(fā)表了他的劃時(shí)代的論文《植物雜交試驗(yàn)》在論文中提出了“遺傳因子”的概念，并得出了遺傳因子的分離律和組合律。2/5/202310在孟德爾遺傳學(xué)的基礎(chǔ)上，美國著名的遺傳學(xué)家Morgan又提出了基因?qū)W說。連鎖遺傳規(guī)律2/5/2023114、DNA的發(fā)現(xiàn)1944年，美國著名微生物學(xué)家Avery證明DNA才是遺傳信息的載體，NO蛋白質(zhì)。肺炎雙球菌轉(zhuǎn)化實(shí)驗(yàn)（格里菲斯）2/5/202312克隆羊多莉-1997.2“多利”的產(chǎn)生與三只母羊有關(guān)。一只是懷孕三個(gè)月的芬蘭多塞特母綿羊，兩只是蘇格蘭黑面母綿羊。芬蘭多塞特母綿羊提供了全套遺傳信息，即提供了細(xì)胞核（稱之為供體）；一只蘇格蘭黑面母綿羊提供無細(xì)胞核的卵細(xì)胞；另一只蘇格蘭黑面母綿羊提供羊胚胎的發(fā)育環(huán)境——子宮，是“多莉”羊的“生”母。英國科學(xué)家伊恩·維爾穆特博士

2/5/202313定向基因改造設(shè)想

設(shè)想一能否讓細(xì)菌“吐出”蠶絲？設(shè)想二能否讓微生物產(chǎn)生出人的胰島素、干擾素等珍貴的藥物？經(jīng)過多年的努力，科學(xué)家于20世紀(jì)70年代創(chuàng)立了可以定向改造生物的新技術(shù)——基因工程。2/5/202314SCID的基因工程治療重癥聯(lián)合免疫缺陷（SCID）患者缺乏正常的人體免疫功能，只要稍被細(xì)菌或者病毒感染，就會(huì)發(fā)病死亡。致病機(jī)理是細(xì)胞的一個(gè)常染色體上編碼腺苷酸脫氨酶（簡稱ADA）的基因（ada）發(fā)生了突變?？梢酝ㄟ^基因工程的方法治療。SCID患者生存在無菌環(huán)境中2/5/202315轉(zhuǎn)基因魚生長快、耐不良環(huán)境、肉質(zhì)好的轉(zhuǎn)基因魚(中國)2/5/202316轉(zhuǎn)基因牛乳汁中含有人生長激素的轉(zhuǎn)基因牛(阿根廷)2002年12月2/5/202317超級動(dòng)物導(dǎo)入貯藏蛋白基因的超級羊和超級小鼠2/5/202318特殊動(dòng)物導(dǎo)入人基因具特殊用途的豬和小鼠2/5/202319培育高蛋白含量的馬鈴薯和玉米能產(chǎn)生大豆蛋白的水稻耐儲(chǔ)藏的西紅柿將蘇云金桿菌的毒蛋白基因轉(zhuǎn)移到棉花體內(nèi)育出抗蟲棉基因工程菌等生產(chǎn)的藥物

2/5/202320二、分子生物學(xué)的主要研究內(nèi)容生物大分子（核酸、蛋白質(zhì)）的結(jié)構(gòu)、功能生物大分子之間的相互作用生物大分子與疾病發(fā)生、發(fā)展的關(guān)系2/5/2023211950年，Astbury在一次講演中首先使用“分子生物學(xué)”這一術(shù)語,用以說明它是研究生物大分子的化學(xué)和物理學(xué)結(jié)構(gòu)?，F(xiàn)代分子生物學(xué)的建立2/5/202322分子生物學(xué)發(fā)展史：1869Miescher第一次分離了DNA；1941Astbury獲得了第一張DNAX—衍射圖譜；1944Avery細(xì)菌轉(zhuǎn)化實(shí)驗(yàn)成功，證實(shí)了DNA是遺傳物質(zhì)的載體；1953WatsonCrick提出DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)模型；1958Crick提出遺傳信息傳遞的中心法則；1961Jacob和Monod提出操縱子學(xué)說——遺傳調(diào)節(jié)機(jī)理；1962Arber證明限制性內(nèi)切酶存在；1967Gellert發(fā)現(xiàn)DNA連接酶；1970發(fā)現(xiàn)反轉(zhuǎn)錄酶2/5/2023231972~1973創(chuàng)建了DNA克隆技術(shù)，DNA重組實(shí)驗(yàn)成功——開創(chuàng)了基因工程新紀(jì)元；1982Prusiner在倉鼠腦中發(fā)現(xiàn)了“朊病毒”（prion）；1985Mulis發(fā)明了聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（PCR技術(shù)）；1990人類基因組計(jì)劃（HGP）全面正式啟動(dòng)；1994日本科學(xué)家發(fā)表了水稻基因組遺傳圖，Wilson完成了線蟲3號染色體連續(xù)2.2Mb的測定；——DNA序列測定時(shí)代到來1997Wilmut成功獲得克隆羊—Dolly誕生；1998Renard克隆牛誕生（體細(xì)胞→個(gè)體）；2003年4月，歷時(shí)13年的“國際人類基因組計(jì)劃”正式完成目前，功能基因組和蛋白質(zhì)組學(xué)研究2/5/202324DNA的X光衍射照片1952年5月拍攝羅沙琳德·弗蘭克林（RosalindFranklin，1920－1958）英國

DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)模型的建立2/5/202325諾貝爾醫(yī)學(xué)與生理學(xué)獎(jiǎng)1962年DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)模型的建立2/5/202326DNA序列分析技術(shù)：雙脫氧末端終止法:1977年，劍橋大學(xué)SangerF等發(fā)明。2/5/2023272/5/2023282/5/202329現(xiàn)代生物技術(shù)的社會(huì)倫理問題新物種的產(chǎn)生受到素食者的反對種族歧視的借口性別檢測與克隆人2/5/202330安樂死本人意愿來選擇死亡狀態(tài)。?贊成：每個(gè)人都有主宰自己身體權(quán)利和選擇死權(quán)利。?反對：安樂死是一種倫理道德的扭曲，是對人權(quán)的侵犯，任何人都不應(yīng)該人為地結(jié)束他人的生命。?荷蘭已經(jīng)成為世界上第一個(gè)安樂死合法化國家。2/5/202331人體實(shí)驗(yàn)新的醫(yī)療技術(shù)或新醫(yī)藥產(chǎn)品，首先要進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，然后還必須臨床實(shí)驗(yàn)。公眾反對濫用健康人、病人、犯人等做人體實(shí)驗(yàn)?？茖W(xué)家認(rèn)為，對人體實(shí)驗(yàn)的過分限制，無異于對人類獲取生物醫(yī)學(xué)知識設(shè)置阻礙。人體實(shí)驗(yàn)中的種種問題仍然不可避免的存在著。2/5/202332試管嬰兒人類生育中的難題

——不孕不育為解決這個(gè)問題，試管嬰兒技術(shù)出現(xiàn)了2/5/2023332/5/202334反對：?種族延續(xù)和遺傳受到某些人的利用和操縱。?侵害了婚姻關(guān)系價(jià)值，威脅家庭和社會(huì)穩(wěn)定。?用這種手段去滿足某些人的生育的欲望是不道德的。2/5/202335試管嬰兒不是在試管中培育出嬰兒來。實(shí)質(zhì)：體外受精—胚胎移植技術(shù)。2/5/202336人們對基因產(chǎn)品心存顧慮

人類使用轉(zhuǎn)基因藥物和食品是否會(huì)影響到身體的健康，這一點(diǎn)目前還沒有確鑿證據(jù)。受到宗教界的譴責(zé)基因壟斷的后果將是所有基因的發(fā)現(xiàn)都只歸利于幾家捷足先登的大公司，這將不利于人類的生活改善?；蚪M是全人類的，基因組計(jì)劃因當(dāng)造福全人類2/5/202337基因操作會(huì)打亂生態(tài)系統(tǒng)的自然演化生物物種間的界限被打破了，這將打亂自然進(jìn)化的歷程，新的轉(zhuǎn)基因生物如大量釋放到大自然，它們可能會(huì)影響到生態(tài)系統(tǒng)中能量的流動(dòng)和物質(zhì)循環(huán)改變生態(tài)系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)，這對人類來說是禍還是福？2/5/202338克隆