第十章滅菌制劑與無菌制劑第一節(jié)概述第二節(jié)滅菌制劑與無菌制劑的相關技術和理論第三節(jié)注射劑第四節(jié)輸液第五節(jié)注射用無菌粉末第六節(jié)眼用液體制劑2023/2/13定義與類型滅菌制劑：滅菌法殺滅或除去所有微生物

活體的藥物制劑。無菌制劑：在無菌條件下進行生產的不含任何微生物活體的藥物制劑?；铙w：微生物的繁殖體和芽孢第一節(jié)概述2023/2/14

無菌制劑注射用制劑注射劑輸液粉針劑眼科用制劑植入劑手術或創(chuàng)面用制劑滴眼劑眼用軟膏劑眼用凝膠劑植入片植入棒植入微球等止血海綿劑外傷用溶液劑軟膏劑和氣霧劑2023/2/15滅菌和無菌制劑的質量要求無菌無熱原可見異物和不溶性微粒，應符合藥典要求安全性：生物相容性，對組織不刺激性滲透壓：等滲pH：與血液或組織接近或相等穩(wěn)定性降壓物質：必須符合要求2023/2/16純化水原輔料+溶劑注射劑成品安瓿自來水原水處理配制粗濾注射用水干燥滅菌精濾灌裝冷卻熔封滅菌檢漏質量檢查包裝印字蒸餾過濾洗瓶過濾

小體積注射劑的制備流程第二節(jié)滅菌制劑與無菌制劑的相關技術和理論2023/2/17第二節(jié)滅菌制劑與無菌制劑的相關技術和理論水處理技術液體的過濾技術熱原的去除技術滅菌和無菌操作技術2023/2/18飲用水1純化水2滅菌注射用水4注射用水3按使用的范圍不同分

一般應根據各生產工序或使用目的與要求選用適宜的制藥用水。藥品生產企業(yè)應確保制藥用水的質量符合預期用途的要求。一、水的處理技術（一）概述制藥用水的種類2023/2/19飲用水（tapwater)--

為天然水經凈化處理所得的水，其質量必須符合現行中華人民共和國國家標準《生活飲用水衛(wèi)生標準》（用于藥材的漂洗、制藥用具粗洗及藥材的提取溶劑）。純化水（purifiedwater)--為飲用水經蒸餾法、離子交換法、反滲透法等制得的供藥用的水，不含任何附加劑(配制普通藥劑的溶劑或試驗用)。注射用水(waterforinjection)--為純化水經蒸餾所得的蒸餾水(無熱原水；配制注射劑、滴眼劑等)；滅菌注射用水(sterilewaterforinjection)—注射用水按注射劑生產工藝制備，不含任何添加劑(注射用無菌粉末的溶劑或注射劑的稀釋劑)；

(二)各種水的來源及質量要求2023/2/110飲用水純化水注射用水電滲析或反滲透裝置經過濾器陽離子樹脂床陰離子樹脂床脫氣塔多效蒸餾水機或氣壓式蒸餾水機混合樹脂床熱貯水器（80℃）或65℃以上保溫循環(huán)或4℃以下無菌狀態(tài)貯存1、注射用水的制備工藝流程:注射用水的制備2023/2/111制藥用水質量要求（符合Ch.P2010二部各自項下的規(guī)定)純化水：檢查項目包括酸堿度，硝酸鹽與亞硝酸鹽，氨，電導率、總有機碳或易氧化物、不揮發(fā)物及重金屬。注射用水：規(guī)定pH為5.0~7.0，氨濃度不大于0.00002%，內毒素小于0.25EU/ml，其他檢查項目與純化水相同。滅菌注射用水：應符合注射用水項下各項檢查的規(guī)定，并應符合注射劑項下有關規(guī)定

2023/2/1121.原水的一般處理方法：

目的最大限度的去除水中的不溶性雜質、可溶性鹽類、微生物及熱原。

方法：組合過濾法（多介質濾器）、離子交換法、電滲析法、反滲透法(三)原水的處技術2023/2/11313

2、水處理技術

原水飲用水純化水注射用水滅菌注射用水原水飲用水純化水注射用水滅菌注射用水2023/2/114原水自來水深井水飲用水純化水注射用水滅菌注射用水符合《生活飲用水衛(wèi)生標準》，可用于藥材的漂洗、制藥用具的粗洗一、水處理技術原水蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其他適宜方法制得的供藥用的水純化水經蒸餾制得的蒸餾水。去除細菌內毒素，無熱原注射用水經滅菌制得。作為注射用無菌粉末的溶劑或某些注射劑的稀釋劑2023/2/115目的

除去大部分的離子和固體雜質

方法

過濾法離子交換法

電滲析法反滲透法原水處理技術2023/2/116初濾和精濾除去原水中懸浮固體雜質的有效方法組合過濾裝置石英砂濾器→活性炭濾器→細過濾器2023/2/117

離子交換法

1）離子交換樹脂陽離子強酸性交換樹脂（＃732）氫型：RSO3-H+鈉型（穩(wěn)定）RSO3-Na+

陰離子強堿性交換樹脂（＃717）氫氧型：RN+(CH3)3OH-氯型（穩(wěn)定）：RN+(CH3)3Cl-陽床陰床混合床串連組合2023/2/1182）離子交換原理2RSO3-

H+

+Ca2＋＋2Cl－1(RSO3-)2Ca2＋

+2HClRN(CH3)+OH-

+

H+＋HCO3－1RN(CH3)+HCO3-

+

H2O2023/2/1193）離子交換法的特點設備簡單，耗能小，成本低水純度高，可除去部分的陰、陽離子對熱原、細菌有一定的清除作用對樹脂需要進行預處理，再生處理，需用到大量的酸堿2023/2/1204）離子交換水的質量控制比電阻法（電導儀測定）比電阻越大，水中離子越少一般要求比電阻在100萬Ω.cm-1以上2023/2/1215）離子交換水的應用范圍主要供蒸餾法制備注射用水用于洗瓶等也較多目前不能達到注射用水的標準2023/2/122電滲析法

電滲析是依據在電場作用下離子定向遷移及交換膜的選擇性透過而設計的。

主要特點：經濟，節(jié)約酸堿，但水的比電阻低，一般在5萬－10萬?cm

應用范圍：用于原水的預處理陰極陽離子膜淡水區(qū)陰離子膜陽極濃水區(qū)+——+++————++濃水區(qū)2023/2/123反滲透法主要用于原水處理，也可以用于制備注射用水半透膜：醋酸纖維素膜和聚酰胺膜濃度差：產生滲透壓外壓力：大于滲透壓，達到鹽、水分離特點：除去離子，可除去分子量大于300的化合物、熱原。2023/2/124反滲透法制備的原理恒溫條件下Gibbs吸附公式：

Γ＝(-C/RT)(dσ/dc)如C增加，σ增加，即dσ/dc＞0，則Γ＜0，即負吸附，表面的溶質比內部少2023/2/125氯化鈉等多為負吸附，界面上鹽濃度低醋酸纖維膜，只吸附水分子，排斥溶質，界面上形成一個純水層加壓，界面上純水通過膜的毛細管滲出，完成鹽與水的分離2023/2/126

蒸餾法是制備注射用水最經典的方法。

水源的要求：以去離子水為水源一般過程：純化水→蒸發(fā)→隔膜裝置→冷凝

→加熱蒸發(fā)→冷凝蒸餾設備小量生產塔式和亭式蒸餾水器

大量生產多效蒸餾水機或汽壓式蒸餾水器注射用水的制備技術2023/2/127飲用水純化水注射用水電滲析或反滲透裝置細過濾器陽離子樹脂床陰離子樹脂床脫氣塔多效蒸餾水機或氣壓式蒸餾水機混合樹脂床熱貯水器（80℃）或70℃以上保溫循環(huán)或4℃以下無菌狀態(tài)貯存注射用水的制備工藝流程:2023/2/128

注射用水的收集與貯存

1.初餾液不要

2.檢查合格后帶有無菌過濾裝置的密閉系統(tǒng)收集

3.80°C以上保溫、70°C以上保溫循環(huán)或于4°C以下無菌狀態(tài)下貯存

4.12內小時用完

2023/2/129

注射用水的質量檢查

常規(guī)檢查項目如酸堿度、氨、氯化物、硫酸鹽與鈣鹽、重金屬等

注射用水：內毒素含量≤0.25EU/mL，pH值5.0-7.0,氨含量≤0.00002％2023/2/130液體的過濾技術概述過濾：借助多孔性材料把固體微粒阻留而使液體通過，將固體微粒與液體分離的過程濾材濾漿濾餅濾液濾材濾漿濾餅濾液2023/2/131過濾機制與影響因素過濾過程介質過濾表面過濾深層過濾濾餅過濾截留在介質表面分離度高微孔濾膜、超濾膜和反滲透膜截留在介質“內部”慣性、重力、擴散→“架橋”；被吸附沙濾棒、垂熔玻璃漏斗、多孔陶瓷、石棉過濾2023/2/132架橋現象濾餅過濾深層過濾2023/2/133影響過濾的因素

液體的流動遵循Poiseuile公式：V=Pr4t/8LV－單位面積上的過濾容量；P－操作壓力；r－流過層中毛細管半徑；t－過濾時間；－液體粘度；L－毛細管長度；V/t－過濾速度。操作壓力越大，濾速越塊孔徑越窄，阻力越大，濾速越慢粘度愈大，濾速愈慢濾速與毛細管長度成反比，因此沉積的濾餅量愈多，濾速愈慢2023/2/134增加濾速的方法有①提高壓力差②升溫降低溫黏度③預濾減少濾餅厚度④使顆粒變粗2023/2/135常用的助濾劑：

①硅藻土(主要成分二氧化硅)；

②活性炭(有較強的吸附熱原和微生物的能力，能吸附生物堿類藥物)；

③滑石粉(吸附性小，能吸附溶液中過量不溶性的揮發(fā)油和色素，適用于含粘液、樹膠較多的液體)；

④紙漿(有助濾和脫色作用，中藥注射劑中應用較多)。2023/2/136濾器的種類垂熔玻璃器砂濾棒微孔濾膜濾器板框壓濾機鈦濾器2023/2/137

垂熔玻璃濾器適于精濾或膜濾器前的預濾垂熔玻璃濾器(垂熔玻璃漏斗、濾器球和濾棒)1號和G2號常壓過濾；

4號和G3號減壓或加壓過濾；

G5、G6號用于無菌過濾；使用完畢用水抽洗，并以1%-2%硝酸鈉硫酸液浸泡處理。2023/2/138

砂濾棒適于高粘度和高濃度藥液的濾過2023/2/139微孔濾膜濾器內裝微孔濾膜

進液口出液口主要用于注射劑精濾和除菌過濾膜材質：纖維酯膜、尼龍膜、聚四氟乙烯膜優(yōu)點：孔徑小，截留能力強；孔徑大小均勻，不易泄漏；濾速快；濾膜無介質的遷移；無交叉污染。缺點：易堵塞，有些濾膜化學性質不理想。2023/2/140濾過方式常用組合（二級過濾）：砂濾棒→垂熔玻璃濾器→微孔膜濾器濾過動力：

a.高位靜壓：壓力穩(wěn)定，濾速較慢

b.加壓濾過：壓力穩(wěn)定，濾速快

c.減壓濾過：壓力不穩(wěn)2023/2/141滅菌和無菌操作技術滅菌：殺滅和除去所有微生物的繁殖體和芽孢方法無菌：不存在任何活的微生物無菌操作：整個過程在無菌環(huán)境中制備防腐：抑制微生物的生長和繁殖的手段消毒：殺滅和除去芽孢以外的病原微生物2023/2/142滅菌的目的

殺滅或除去所有微生物繁殖體和芽孢，最大限度地提高藥物制劑的安全性，保護制劑的穩(wěn)定性，保證制劑的臨床療效2023/2/143分類滅菌法物理滅菌法化學滅菌法無菌操作法干熱滅菌法（2種）濕熱滅菌法（4種）過濾滅菌法射線滅菌法（3種）氣體滅菌法藥液滅菌法2023/2/144物理滅菌法機理：加熱或射線滅菌可破壞蛋白質與核酸的氫鍵,導致蛋白質變性或凝固、核酸破壞，酶失活，從而使微生物死亡。過濾除菌是一種機械截留。2023/2/145一、干熱滅菌法

利用火焰或干熱空氣進行滅菌的方法（一）火焰滅菌法

定義：直接在火焰中燒灼滅菌的方法特點：滅菌迅速、可靠、簡便適用范圍：耐火材質物品2023/2/146（二）干熱空氣滅菌

定義：是在高溫干熱空氣中滅菌的方法特點：滅菌溫度高，時間比較長。適用范圍：耐高溫的物品、油脂類及部分化學藥品滅菌條件及標準：160～170℃120min以上

170～180℃60min以上

250℃45min以上2023/2/147二、濕熱滅菌法定義：是在飽和蒸汽、沸水或流通蒸汽中進行滅菌的方法。特點：蒸汽潛熱大，穿透力強，容易使蛋白質變性或凝固，滅菌效率高。方法：熱壓滅菌、流通蒸汽滅菌、煮沸滅菌、低溫間歇滅菌2023/2/148（一）熱壓滅菌法

定義：用高壓飽和水蒸氣加熱殺死微生物的方法特點：滅菌效果可靠，能殺滅所有細菌繁殖體和芽孢適用范圍：耐高壓蒸汽的藥物和物品熱壓滅菌的條件與標準：116℃（67kPa）40min121℃（97kPa）30min

126.5℃（139kPa）15min

2023/2/149熱壓滅菌設備：

臥式熱壓滅菌柜立式熱壓滅菌柜手提式熱壓滅菌器2023/2/150注意事項1）必須使用飽和蒸汽2）必須將滅菌器內的空氣排除3）滅菌時間的計算必須要正確4）一定要注意安全操作2023/2/151影響滅菌效果的因素：－微生物的種類與數量芽孢＞繁殖體＞衰老體－藥品性質和滅菌時間溫度高時間長滅菌效果好溫度高時間長藥品易分解－蒸汽性質飽和蒸汽－其他因素介質的性質（酸堿、營養(yǎng)）2023/2/152（二）流通蒸汽滅菌法定義：

100℃常壓蒸汽滅菌方法特點：不能保證殺滅所有的芽孢，條件較溫和適用范圍：消毒、不耐高熱制劑滅菌條件：100℃，30min～60min2023/2/153（三）煮沸滅菌法定義：沸水中加熱的方法特點：不能確保殺滅所有的芽孢，如加入適當抑菌劑，可殺死芽孢適用范圍：器皿消毒和不耐高熱的藥物制劑等滅菌條件：煮沸30～60min2023/2/154（四）低溫間歇滅菌法定義：指將待滅菌物置60-80℃的水或流通蒸汽中加熱60min，殺滅微生物繁殖體后，在室溫條件下放置24h，讓待滅菌物中的芽孢發(fā)育成繁殖體，再次加熱滅菌、放置，反復多次，直至殺滅所有芽孢。適用范圍：適合于不耐高溫、熱敏感物料和制劑。缺點：費時、工效低、滅菌效果低。加適量抑菌劑，以增加滅菌效力。2023/2/155案例：“欣弗”事件2006年8月3日，衛(wèi)生部辦公廳發(fā)出通知，指出青海、廣西、浙江、黑龍江和山東等省區(qū)陸續(xù)出現部分患者使用上海華源股份有限公司安徽華源生物藥業(yè)有限公司生產的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液（“欣弗”）后，出現胸悶、心悸、心慌、寒戰(zhàn)、腎區(qū)疼痛、腹痛、腹瀉、惡心、嘔吐、過敏性休克、肝腎功能損害等臨床癥狀，要求控制該藥品不再臨床使用。截止至2006年8月5日，共計發(fā)現不良反應81例，其中3例死亡。

☆問題：1.欣弗事件的起因是什么?

2.結合其產生的原因，分析濕熱滅菌影響因素有哪些？2023/2/156案例解析

國家食品藥品監(jiān)督管理局會同安徽省食品藥品監(jiān)督管理局對安徽華源生物藥業(yè)有限公司進行現場檢查。經查，該公司2006年6月至7月生產的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液未按批準的工藝參數滅菌，降低滅菌溫度，縮短滅菌時間，增加滅菌柜裝載量，影響了滅菌效果。經中國藥品生物制品檢定所對相關樣品進行檢驗，結果表明，無菌檢查和熱原檢查不符合規(guī)定。

2023/2/157影響濕熱滅菌因素：①微生物的種類、發(fā)育階段和數量

耐熱、壓次序：芽孢＞繁殖體＞衰老體微生物數量滅菌時間2023/2/158影響濕熱滅菌因素②蒸氣性質蒸氣飽和蒸氣濕飽和蒸氣過熱蒸氣熱含量熱穿透力滅菌效率2023/2/159影響濕熱滅菌因素③滅菌時間和藥物性質

滅菌溫度愈高，滅菌時間愈長。藥品被破壞的可能性愈大。原則：在達到有效滅菌的前提下，盡可能降低滅菌溫度和縮短滅菌時間。

液體制劑的介質性質：pH值、營養(yǎng)成分等。2023/2/160影響濕熱滅菌因素④滅菌物品體積及排布

柜內物品放置不能太擁擠，確保蒸氣流通；并用擺放要整齊、均勻，以何證溫度的均勻性。2023/2/161三、射線滅菌法

1、輻射滅菌定義：以放射性同位素釋放的γ射線進行滅菌的方法機理：使有機分子電離，產生自由基，導致微生物體內的生物大分子分解特點：不升高溫度，穿透性強，包裝后也可以滅菌不足之處：設備貴，有安全防護等問題，可能促進藥物降解2023/2/1622、紫外線滅菌定義：用紫外線照射殺滅微生物的方法機理：使核酸蛋白質變性；空氣受照射后產生的臭氧也有較強的殺菌作用特點：表面滅菌，較易穿透清潔空氣及純凈的水

2023/2/163條件：λ：200～300nm，最強254nm

注意事項：人員進入前開啟1－2小時，人員進入時關閉；如須在操作中照射，則皮膚和眼睛須有防護措施2023/2/1643、微波滅菌法定義：系采用微波(頻率為300MHz-300kMHz)照射產生的熱能殺滅微生物和芽孢的方法。適用范圍：適合于液體和固體物料，對固體物料具有干燥作用。特點：微波能穿透到介質和物料的深部，表里加熱一致，且具有低溫、常壓、高效、快速(2-3min)、低能耗、無污染、易操作、易維護，產品保質期長(可延長1/3以上)等。2023/2/165四、濾過除菌法（機械除菌）

定義：用濾過方法除去微生物的方法機理：細菌不能通過致密具孔材料濾器要求：孔徑≤0.22μm，濾器不吸附、不脫落、易清洗、易操作2023/2/166適用范圍：對熱不穩(wěn)定的藥物溶液、氣體、水等注意：無菌操作；成品須進行無菌檢查2023/2/167過濾除菌濾器的要求：(1)能有效除凈微生物，溶液通過濾器順暢，濾器容易清洗，操作簡便。(2)孔徑大小必須足以阻止細菌和芽孢進入濾孔之內，以LRV（在規(guī)定條件下，指定菌液通過濾器后截留在濾膜上的孢子數的對數值）表示過濾能力?？讖酵ǔ?.22μm（每平方厘米有效過濾面積的LRV不小于7）或更小。2023/2/168(3)采用微孔濾膜濾器除菌，常選用孔徑0.22μm的濾膜。(4)G6號垂熔玻璃漏斗，其濾孔直徑在1.5μm以下，可以除去細菌，對藥物不吸附，也不影響藥液的pH，是常用滅菌濾器。2023/2/169定義：是指用化學藥品直接作用于微生物而將其殺滅的方法，同時不應損害制品的質量。殺菌劑：對微生物具有觸殺作用的化學藥品。分為氣體殺菌劑和液體殺菌劑。不能殺死芽孢，僅對繁殖體有效。影響殺菌效果的因素：微生物的種類與數量、物體表面狀況、殺菌劑的性質。?；瘜W殺菌的目的：減少微生物的數目以控制一定的無菌狀態(tài)。常用的方法：（1）氣體滅菌法和（2）藥液滅菌法。五、化學滅菌法2023/2/170(1)氣體滅菌法

定義：指采用氣態(tài)殺菌劑進行滅菌的方法。適用范圍：適合環(huán)境消毒以及不耐加熱滅菌的醫(yī)用器具、設備和設施等的消毒，粉末注射劑。應注意殺菌劑的殘留量和與藥物的相互作用。品種：環(huán)氧乙烷、甲醛、過氧乙酸等2023/2/171(2)藥液滅菌法定義：指采用殺菌劑溶液進行滅菌的方法。適用范圍：常應用于其他滅菌法的輔助措施，適合于皮膚、無菌器具和設備的消毒。常用品種：0.1％-0.2％新潔爾滅溶液、75％乙醇、1％聚維酮碘溶液、酚或煤酚皂溶液等。使用注意：由于化學殺菌劑常施用于物體表面，也要注意其濃度不要過高，以防其化學腐蝕作用。

2023/2/172滅菌參數在滅菌中的意義與作用無菌檢驗往往難以檢出極微量微生物，為了保證產品無菌，有必要對滅菌方法的可靠性進行驗證是很必要的。主要原因：①滅菌溫度多系測量滅菌器內的溫度，不是滅菌物體內的溫度；②無菌檢驗方法也在局限性，難以用現行的無菌檢驗法檢出微量的微生物。滅菌參數（F值和F0值）2023/2/173（一）D值：∵滅菌過程符合一級動力學過程

dN/dt=-KNlgNt=lgN0-(kt/2.303)

斜率＝－k/2.303

令斜率的負倒數為D值∴D=2.303/k=t/（lgN0-lgNt）

N0/Nt=10/1時，D=tD值的意義：在一定溫度下，殺滅90%微生物（即使之下降一個對數單位）所需要的滅菌時間。（反映了微生物的抗熱性）2023/2/174影響因素不同微生物具有不同D值。D值越小，證明微生物抗熱性越弱。曝熱時間較短即可殺滅九成。同一微生物，曝熱溫度T越高，D值越低（圖3）T↑，lgN下降得快，D小;T↓，lgN下降得慢，D大D1D3D2121℃lgN125℃115℃Ot12023/2/175環(huán)境條件（介質）

介質對D值的影響2023/2/176（二）Z值∵在100～138℃時，lgD與溫度之間存在直線關系(負相關）令Z=（T2-T1）/（lgD1-lgD2）當lgD1-lgD2＝1，即D1/D2=10時，Z=T2-T1

上式可改寫成：D2/D1=10（T1-T2）/ZZ值的意義：將滅菌時間減少到原來的1/10所需要升高的滅菌溫度。（Z值反應了微生物對熱的敏感程度。）Z值通常在濕熱滅菌時取10℃，在干熱滅菌時取20℃。2023/2/177不同微生物，有不同Z值。同一微生物在不同溶液中，Z值不同Z值越小，斜率越大，→T↑→D值變化大Z值越大，斜率越小，→T↑→D值變化小即Z值越大，此微生物對溫度變化的敏感性越弱，企圖通過升高溫度來加速殺滅微生物的效果就不明顯。2023/2/178理想狀態(tài)，滅菌過程中升溫、降溫瞬間完成，滅菌溫度恒定不變。則可用公式計算：FT=DT×lgN0，F0=D121×lgN0N0：滅菌前微生物數。實際上，一個產品滅菌過程總有三個階段：升溫、保溫、冷卻。即滅菌過程不是始終在恒定溫度下進行。（下圖）2023/2/179在濕熱滅菌時，由于包裝材料性能及其他因素影響而使升溫度各異，而F0將隨著產品溫度(T)變化而呈指數的變化，故溫度即使很小的差別(如0.1-1)將對F0

值產生顯著的影響。同時要求測定滅菌物品內的實際溫度，將不同滅菌溫度折算到相當于121℃濕熱滅菌時的效力，故F0值可作為滅菌過程的比較參數。

2023/2/180F=?t∑10（T-T0）/Z

?t：是測量被滅菌物料溫度的時間間隔（0.5-1.0分鐘）

T：每個時間間隔?t所測得被滅菌物料溫度

T0：參比溫度（170℃）Z值取20℃

表達式的意思：F值為一系列溫度T下，給定Z值所產生的滅菌效力與參比溫度T0下給定Z值所產生的滅菌效力相同時，所相當的T0溫度下的滅菌時間。（即整個滅菌過程的效果相當于T0溫度下F時間的滅菌效果。）F值：2023/2/181F0值：F0=?t∑10（T-121）/10

在一定滅菌溫度(T)、Z值為10℃所產生的濕熱滅菌效果與121℃，Z值為10℃所產生的滅菌效果相同時所相當的時間(min)。F0值是121℃熱壓滅菌時殺滅微生物所需要的時

F0=D121℃×(lgN0-lgNt)當Nt為10-6時

(原有菌數的百萬分之一)，2023/2/182滅菌過程中不同時間（min）滅菌物的溫度（℃）時間012345溫度100102104106108110時間678～383940溫度112114115114112時間414243444546溫度1101081061041021002023/2/183結果表明，上述滅菌程序46min的滅菌效果與121℃，8.40min的滅菌效果相當。2023/2/184影響F0值的因素：

①容器大小、形狀及熱的穿透性等。②滅菌產品溶液的性質、填充量等。③容器在滅菌器中的數量及分布等。測定F0值應注意：①先應選擇靈敏度高，重現性好，精密度為0.1的熱電偶，并對熱電偶進行校驗。②滅菌時應將熱電偶的探針置于被測物的內部，經滅菌器通向柜外的濕度記錄儀，有些滅菌記錄儀附有F0計算器，在滅菌過程中和滅菌后，自動顯示F0值。2023/2/185為了確保滅菌效果，還應注意兩個問題：①根據F0=D121(logNo-logNt)，若N越大，即被滅菌物中微生物越多，則滅菌時間越長，故生產過程中應盡量減少微生物的污染，應采取各種措施使每個容器的含菌數控制在10以下。②其次計算F0時，應適當考慮增加安全因素，一般增加50％，如規(guī)定F0為8分，則實際操作應控制F0為12分。

2023/2/186無菌操作法

定義整個過程在無菌條件下進行的一種操作方法適用范圍不耐熱的藥物注射劑、眼用溶液、眼用軟膏或皮試液等。層流潔凈工作臺2023/2/187層流潔凈工作臺無菌操作室的滅菌空間：紫外線照射、乳酸、甲醛、丙二醇蒸氣。地面、用具：酚溶液、來蘇爾、乙醇、苯扎溴銨溶液等。用具可采用濕熱或干熱滅菌。無菌檢查法在層流工作臺中進行，《中國藥典》規(guī)定的無菌檢查法有“直接接種法”和“薄膜過濾法”2023/2/188空氣凈化技術與濾過技術空氣凈化是以創(chuàng)造潔凈空氣為主要目的的空氣調節(jié)措施空氣凈化工業(yè)凈化生物凈化懸浮的塵埃懸浮的塵埃微生物2023/2/189空氣凈化標準與測定方法1、空氣凈化標準含塵濃度的表示法：計數濃度：個/L或個/m3

重量濃度：mg/m32023/2/190凈化方法

(1)一般凈化

指標是溫度和濕度，采用初效過濾器。

(2)中等凈化

指標是溫度、濕度、含塵量和塵埃粒子(0.15-0.25mg/m3，塵埃粒子不得大于1.0m)，采用初、中效過濾器。

(3)超凈凈化

指標是溫度、濕度、含塵量和塵埃粒子（要求更嚴格），初、中、高效過濾器。2023/2/1912009年GMP規(guī)定

無菌藥品生產所需的潔凈區(qū)可分為以下4個級別潔凈度級別懸浮粒子最大允許數/立方米靜態(tài)動態(tài)(3)≥0.5μm≥5μm(2)≥0.5μm≥5μmA級(1)352020352020

B級3520293520002900C級3520002900352000029000D級352000029000不作規(guī)定不作規(guī)定2023/2/192潔凈區(qū)微生物監(jiān)測的動態(tài)標準(a)級別浮游菌cfu/m3沉降菌（90mm）cfu/4小時(2)表面微生物接觸碟（55mm）cfu/碟5指手套cfu/手套A級1111B級10555C級1005025－D級20010050－2023/2/193A級高風險操作區(qū)，如：灌裝區(qū)、放置膠塞桶、敞口安瓿瓶、敞口西林瓶的區(qū)域及無菌裝配或連接操作的區(qū)域。通常用層流操作臺（罩）來維持該區(qū)的環(huán)境狀態(tài)。層流系統(tǒng)在其工作區(qū)域必須均勻送風，風速為0.36-0.54m/s（指導值）。應有數據證明層流的狀態(tài)并須驗證。在密閉的隔離操作器或手套箱內，可使用單向流或較低的風速。B級指無菌配制和灌裝等高風險操作A級區(qū)所處的背景區(qū)域。C級和D級指生產無菌藥品過程中重要程度較低的潔凈操作區(qū)。2023/2/194潔凈級別及要求藥品分類最終滅菌藥品非最終滅菌藥品B級背景下的A級軋蓋前產品灌裝（或灌封）、分裝、壓塞、軋蓋；灌裝前無法除菌過濾的藥液或產品的配制；直接接觸藥品的包裝材料、器具滅菌后的裝配以及未完全時轉運和存放；無菌原料藥的粉碎、過篩、混合、分裝。C級背景下的局部A級高污染風險(1)的產品灌裝（或灌封）B級軋蓋前產品置于完全密封容器內的轉運；直接接觸藥品的包裝材料、器具滅菌后處于密閉容器內的轉運和存放。C級產品灌裝（或灌封）高污染風險(2)產品的配制和過濾;直接接觸藥品的包裝材料和器具最終清洗后的處理。灌裝前可除菌過濾的藥液或產品的配制；產品的過濾。D級軋蓋；灌裝前物料的準備；產品配制（指濃配或采用密閉系統(tǒng)的配制）和過濾直接接觸藥品的包裝材料和器具的最終清洗。直接接觸藥品的包裝材料、器具的最終清洗、裝配或包裝、滅菌。備注（1）此處的高污染風險是指產品容易長菌、灌裝速度慢、灌裝用容器為廣口瓶、容器須暴露數秒后方可密封等狀況；（2）此處的高污染風險是指產品容易長菌、配制后需等待較長時間方可滅菌或不在密閉系統(tǒng)中配制等狀況。無菌藥品生產環(huán)境的空氣潔凈度級別要求(新)2023/2/195（三）空氣凈化技術一般采用空氣過濾法。多孔過濾介質，塵埃和微生物被截留、吸附。

a)過濾方式表面過濾攔截作用深層過濾吸附作用（擴散、靜電、分子間范德華力）

b)影響因素粒徑、過濾風速、介質直徑和密實性、附塵

C)空氣過濾器

粒子大小大于過濾介質微孔而截留在介質表面。常用介質為硝酸纖維素、醋酸纖維素微孔濾膜。主要用于要求高的無塵無菌潔凈室的末端過濾。粒子大小小于過濾介質微孔而吸附在介質內部。常用介質為天然或合成纖維、活性炭、濾紙等。粒徑：存在過濾效率最低的中間粒徑過濾風速：風速應適宜介質纖維直徑和密實性：應適宜附塵：應定期清洗2023/2/196空氣過濾器空氣過濾器的種類

板式過濾器、契式過濾器、袋式過濾器、折疊式過濾器。空氣過濾器的特性

1）過濾效率

2）穿透率和凈化系數

3）容塵量2023/2/197空氣濾過器2023/2/198空氣濾過器：板式（初效空氣濾過器）：新風濾過，去除>5m的懸浮塵粒。具阻力小，過濾效率高等特點。契式、袋式（中效空氣濾過器）：用于濾除>1m的塵粒，具阻力小，過濾效率高，大風量，容塵量大，質量輕等特點。折疊式（亞高效空氣濾過器）：用于濾除<1m的塵粒，濾過效率在95%－99.9%之間，用于高效過濾器之前。高效空氣濾過器：濾除<1m的塵粒，對粒徑為0.3m的塵粒的濾過效率在99.97%以上。其特點是效率高、阻力大、不能再生。2023/2/19999

過濾器的組合：三級過濾裝置：初效過濾－中效過濾－高效過濾2023/2/1100

(1)設計要求是一門綜合的建筑物設計，需對房間布局、管道、下水道、通風、照明，空氣凈化及設備安裝等作系統(tǒng)考慮。位置選擇房間布局內部結構

選擇空氣潔凈的地方，遠離馬路煙囪。周圍環(huán)境應安靜、開闊、光線充足，無泥土外露，可種植草坪，但不能種花。按照生產工藝流程合理布局人流、物流應嚴格分開。根據各工序對潔凈度的要求將注射劑車間按潔凈度劃分為一般生產區(qū)、控制區(qū)及潔凈區(qū)。室內電氣線路、抽氣管道應全部嵌入墻內，內表面應平整光滑、無縫隙、接口嚴密無顆粒脫落，并能耐受清洗與消毒。墻壁與天棚及地板連接處應成弧形減少灰塵積聚和便于清洗。（三）潔凈室的設計2023/2/1101位置選擇2023/2/1102內部結構2023/2/1103房間布局2023/2/11042023/2/1105傳遞灌裝間滅菌烘房燈檢印字外包儲瓶安瓿初洗檢驗潔具配液內部結構2023/2/1106四通藥業(yè)水針生產線廁所門廳換鞋一更一更二更二更外清儲料調炭外清儲料調炭配液灌封滅菌檢漏中轉涼瓶燈檢化驗三更工具清洗三更灌封涼瓶滅菌檢漏中轉燈檢烘熱備瓶理瓶粗洗精洗烘干印字包裝印字包裝烘熱烘干配液男更女更2023/2/11072023/2/1108氣流要求：經濾過器送出來的潔凈空氣進入潔凈室后的流向直接影響室內的潔凈度。層流：空氣流線相互平行單一流動方向，各流線間塵粒不易相互擴散，并隨氣流方向流出室外，保證室內處于潔凈的環(huán)境，層流達到A級的潔凈度。亂流：系指氣流按不規(guī)則的運動軌跡流動。能達到Ｂ、Ｃ、Ｄ的潔凈度車間凈化

2023/2/1109層流與亂流2023/2/1110空氣濾過器2023/2/11112、含塵濃度的測定方法-光散射式粒子計數測定法-濾膜顯微鏡計數的定法-光電比色計數測定法2023/2/1112空氣凈化技術-含塵空氣通過多孔的濾過介質時，塵粒被孔壁吸附或截留而與空氣分離的方法空氣過濾法（主要方法）-方式：表面過濾深層過濾分離粒徑大于介質微孔的粒子用于要求高的無塵無菌潔凈室的末級過濾分離的粒徑可小于介質的微孔2023/2/1113空氣過濾機理①攔截作用(表面過濾）②慣性③擴散④靜電⑤其他：重力、范德華力等作用吸附作用（深層過濾）2023/2/1114空氣過濾的影響因素①粒徑的影響②過濾風速③介質纖維直徑和密實性④附塵作用2023/2/1115空氣過濾器（按效率分類）初效過濾器板式過濾器袋式過濾器粒徑>5μm中效過濾器濾材不同于初效過濾器粒徑>1μm亞高效過濾器疊式過濾器粒徑<1μm高效過濾器（HEPAF)

對粒徑0.3μm的塵粒的效率在99.97%以上2023/2/1116濾過器的重要參數濾過效率：反映濾除的含塵量穿透率：表明濾過器沒有濾除的含塵量凈化系數指濾過后含塵濃度降低的程度容塵量：指過濾器允許積塵的最大量2023/2/1117潔凈室的設計

注射劑生產車間區(qū)域劃分：一般生產區(qū)、控制區(qū)(10萬級)、潔凈區(qū)(1萬級)和無菌區(qū)(100級)。

1、潔凈區(qū)基本布局：人流(紅色箭頭)、物流（綠色箭頭）和空氣流2023/2/1118

2、潔凈室對人員、物件及內部結構的要求

人員要求：水洗、更衣、風淋

物件要求：潔凈處理

內部結構要求：耐用、安全，不易染塵、便于清洗等

3、空氣凈化系統(tǒng)的設計及要求

(1)空氣凈化系統(tǒng)的設計要求：高效空氣凈化系統(tǒng)采用三級過濾裝置(初效－中效－高效)；中效空氣凈化系統(tǒng)采用二級過濾裝置(初效－中效)。潔凈室常采用側面和頂部的送風方式，回風一般安裝于墻下。

局部凈化：100級，無菌小室、潔凈工作臺、生物安全柜等2023/2/11192023/2/11202023/2/1121風機高效過濾器回風夾層風道垂直層流水平層流回風口潔凈室的氣流形式層流（平行流）

各流線間的塵粒不易互相擴散常用于100級的無菌區(qū)垂直層流水平層流

氣流具有不規(guī)則運動

塵粒容易擴散到全室，含塵空氣被潔凈空氣稀釋降低粉塵濃度以達到空氣凈化潔凈度與送、回風的布置形式和換氣次數有關亂流（紊流)2023/2/1122

制劑生產廠房的內部布置可以劃分為一般生產區(qū)、控制區(qū)、潔凈區(qū)、無菌區(qū)沒有潔凈度要求的車間和生產崗位：如割瓶、成品檢漏、燈檢、包裝崗位等潔凈度：30萬級或10萬級的工作區(qū)30萬級：需滅菌的口服液體、固體藥品的暴露工序，表皮外用藥、直腸用藥的暴露工序，非無菌原料藥的精制、干燥、包裝環(huán)境等10萬級：注射劑的濃配工序，非最終滅菌的口服液體藥品的暴露工序，深部組織創(chuàng)傷外用藥品、眼劑的暴露工序，陰道、鼻粘膜藥的暴露工序潔凈度：10000級的一般無菌工作區(qū)用于注射劑的稀配、過濾、小容量注射劑的灌封，手術用滴眼劑的配制和罐裝潔凈度：100級需滅菌的大容量注射劑的罐裝，不需除菌過濾的藥液的配制、灌封、分裝和壓塞，凍干粉針的罐裝、壓塞

潔凈區(qū)的劃分第二節(jié)注射劑概述2023/2/1125注射劑的定義注射劑的分類

系指藥物制成的供注入體內的滅菌制劑

溶液型注射劑乳劑型注射劑混懸型注射劑注射用無菌粉末皮內注射（ID）≤0.2ml皮下注射（SC)1～2ml肌內注射（IM）1～5ml靜脈注射（IV）5～50ml,幾千ml脊錐腔注射（vertebracavalroute)≤10ml其他2023/2/1126ChapterVIIIInjections3.Routeofadministrationicintracutaneous(oridintradermal)Diagnosisofskintest<0.2mlscsubcutaneous1-2mlSlowabsorption

imintramuscular<5ml

ivintravenousSpinalcavity:<10mlproneosmoticpressuredisorderArtery

2023/2/1127注射劑的特點優(yōu)點：藥效迅速、作用可靠適用于不宜口服的藥物：被消化液破壞、口服吸收差、消化道刺激性強適用于不宜口服的病人：不能吞咽、昏迷、嚴重嘔吐產生局部定位作用缺點：使用不方便、注射疼痛安全性問題制備過程復雜、質量要求高、成本高注射劑的質量要求無菌無熱原澄明度安全性滲透壓pH穩(wěn)定性其他（降壓物質）2023/2/11291定義及組成定義：熱原（pyrogen）是注射后能引起人體特殊致熱反應的物質總稱。是微生物的代謝產物。大多數細菌都能產生熱原，但革蘭氏陰性桿菌產生的熱原致熱能力最強。組成：熱原是由磷脂、脂多糖及蛋白質組成的有機高分子復合物，也稱內毒素(endotoxin),其中脂多糖(lipolysaccharide,LPS)是內毒素的主要成分，具有極強的熱原活性。

熱原=內毒素=脂多糖。熱原2023/2/11302.熱原的性質

①耐熱性：180~200C2h、250C45min、650C1min可徹底破壞

②水溶性：

③不揮發(fā)性：

④過濾性：分子量約10106，大小約1~5nm

⑤吸附性：可被多孔性活性碳吸附

⑥被化學試劑破壞：濃硫酸-重鉻酸鉀溶液、氫氧化鈉、高錳酸鉀及過氧化氫均能破壞熱原

2023/2/11313.熱原污染途徑①經溶劑（注射用水）帶入：②經原料帶入：③經使用的容器、用具、管道及裝置等帶入：④經制備過程與生產環(huán)境帶入：⑤經滅菌后帶入：⑥經輸液器帶入：2023/2/11324、熱原的去除方法(1)高溫法；250℃，30min以上。(2)酸堿法；重鉻酸鉀硫酸清洗液或稀氫氧化鈉液。(3)吸附法：活性碳用量0.05-0.5%(w/v)。(4)蒸餾法：多效蒸餾水機制備蒸餾水(5)離子交換；10%的#301弱堿性陰離子交換樹脂和8%#122弱酸性陽離子交換樹脂，除去丙球注射液中熱原。(6)凝膠過濾法；二乙氨基乙基葡聚糖凝膠(分子篩)。(7)反滲透法；通過三醋酸纖維膜除去熱原。(8)超濾法；3.0~15nm超濾膜。(9)其他方法如二次以上濕熱滅菌，或適當提高滅菌溫度和時間，以及微波等。

2023/2/11335.熱原去除方法的應用①容器上熱原：可用高溫法及酸堿法。②水中熱原：蒸餾法及反滲透法。③溶液中熱原：吸附法及超濾法?；钚蕴繉嵩休^強的吸附作用，此外還有助濾脫色作用，注射劑中廣泛采用。超濾膜近年已逐步用于注射劑用于截留大分子雜質以提高澄明度及除去熱原。

2023/2/1134二、熱原檢查方法

1．熱原檢查法家兔法檢查體內檢查法靈敏度為0.001ug/ml試驗結果接近人體真實情況操作繁瑣費時。2．細菌內毒素體外檢查法鱟試劑檢測或量化由革蘭陰性菌產生的細菌內毒素比家兔法靈敏10倍，操作簡單易行其對革蘭陰性菌以外的微生物產生的內毒素不靈敏尚不能完全代替家兔法。注射劑的處方組分2023/2/1136一、注射用原料

二、注射用溶劑

三、注射用附加劑

抗氧劑、抑菌劑、局部止痛劑、pH調節(jié)劑、等滲調節(jié)劑、其他附加劑注射用水注射用油其他注射用溶劑

必須符合《中國藥典》2005年版或國家藥品質量標準所規(guī)定的各項要求2023/2/1137原水自來水深井水純化水注射用水滅菌注射用水制藥用水注射用水及相關概念原水蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其他適宜方法制得的供藥用的水純化水經蒸餾而制得的蒸餾水。去除細菌內毒素，無熱原注射用水經滅菌制得。作為注射用無菌粉末的溶劑或某些注射劑的稀釋劑包括純化水、注射用水和滅菌注射用水2023/2/1138注射用油

常用麻油、茶油花生油、玉米油、橄欖油、棉子油、豆油、蓖麻油等。

質量要求為：應無異臭、無酸敗味、色澤不得深于黃色6號標準比色液，在10℃時應保持澄明。

碘值為79-128，皂化值為185-200，酸值不大于0.56。

2023/2/1139其他注射用溶劑

1.親水性非水溶劑

乙醇、甘油、1，2-丙二醇、聚乙二醇300、聚乙二醇400

2.親油性非水溶劑

苯甲酸芐酯、油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯

2023/2/11401、目的：增加藥物的理化穩(wěn)定性；增加主藥的溶解度；抑制微生物生長；減輕疼痛或對組織的刺激性2、質量要求：應符合藥用規(guī)格，用量較大是必須是注射用規(guī)格注射用附加劑

2023/2/1141注射劑常用的抗氧劑、金屬螯合劑和惰性氣體

類別名稱常用濃度（％）應用范圍抗氧劑亞硫酸鈉0.1～0.2適合于偏堿性藥液

焦亞硫酸鈉0.1～0.2適合于偏酸性藥液亞硫酸氫鈉0.1～0.2適合于偏酸性藥液硫代硫酸鈉0.1適合于偏堿性藥液維生素C0.02～0.5適合于偏酸性藥液焦性沒食子酸酯0.05～0.1適合于油性藥液二丁基羥基甲苯(BHT)0.005～0.02

丁基羥基茴香醚(BHA)0.005～0.02金屬螯合劑

EDTA-2Na0.01～0.05惰性氣體氮氣二氧化碳

增加藥物理化穩(wěn)定性2023/2/1142注射劑常用的抑菌劑

類型常用抑菌劑常用濃度（％）應用范圍

酚類苯酚0.5～1.0適合于偏酸性藥液甲酚0.25～0.3適合于偏酸性藥液醇類苯甲醇1.0～2.0

三氯叔丁醇0.25～0.5適合于偏酸性藥液羥苯酯類羥苯甲酯0.01～0.015適合于偏酸性藥液羥苯乙酯0.01～0.015適合于偏酸性藥液羥苯丁酯0.01～0.015適合于偏酸性藥液用于靜脈或脊髓等注射的注射液一律不得加抑菌劑2023/2/1143注射劑常用的局部止痛劑

類型常用局部止痛劑常用濃度（％）

醇類苯甲醇

1～2

三氯叔丁醇0.3～0.5

局麻藥鹽酸普魯卡因1

利多卡因0.5～12023/2/1144注射劑常用的pH值調節(jié)劑

pH值調節(jié)劑濃度范圍（％）緩沖劑：乳酸0.1

醋酸，醋酸鈉0.22，0.8

酒石酸，酒石酸鈉0.65，1.2

枸櫞酸，枸櫞酸鈉0.5，4.0

碳酸氫鈉，碳酸鈉0.005，0.06

磷酸氫二鈉，磷酸二氫鈉1.7，0.71酸和堿：鹽酸適量氫氧化鈉適量注射劑均應有適宜的pH值，以保證產品的穩(wěn)定，防止在貯存期間發(fā)生藥物的降解、藥物與容器(玻璃或橡皮塞)相互作用等弊端，及保證注射時對機體的安全并無刺激性2023/2/1145注射劑常用的其他附加劑

類別名稱常用濃度（％）

增溶劑潤濕劑或乳化劑卵磷脂（靜脈注射）0.5～2.3

聚維酮0.2～1.0

聚山梨酯200.01

聚山梨酯400.05

聚山梨酯80（溶血）0.04～4.0

脫氧膽酸鈉0.21

普朗尼克F－68（靜脈注射，但用少）0.2

助懸劑明膠2.0

果膠0.2

甲基纖維素0.03～1.05

羧甲基纖維素鈉0.05～0.75

填充劑（凍干劑）乳糖1～8

甘氨酸1～2

保護劑（蛋白藥物、脂質體）蔗糖2～5

甘露醇1～10

乳糖2～5

麥芽糖2～5

人血白蛋白0.2～2第三節(jié)注射劑的制備2023/2/1147純化水原輔料+溶劑注射劑成品安瓿自來水原水處理配制粗濾注射用水干燥滅菌精濾灌裝冷卻熔封滅菌檢漏質量檢查包裝印字蒸餾過濾洗瓶過濾注射劑的制備流程第三節(jié)注射劑的制備2023/2/1148注射劑容器安瓿西林小瓶輸液瓶軟包裝◆注射容器的處理2023/2/1149安瓿

種類

有頸安瓿粉末安瓿曲頸易折安瓿—SFDA強制推行使用

顏色

無色透明（利于檢查藥物的澄明度）琥珀色（適用于光敏藥物）

2023/2/1150

玻璃種類

1.中性玻璃

低硼硅酸鹽

穩(wěn)定性較好，作近中性或弱酸性注射劑的容器。

2.含鋇玻璃耐堿性能好

3.含鋯玻璃

較高的化學穩(wěn)定性，耐酸、耐堿性均好，不易受藥液侵蝕2023/2/1151

注射劑容器的質量要求應無色透明；應具有低的膨脹系數、優(yōu)良的耐熱性；熔點低；不得有氣泡、麻點及砂粒；應具有足夠的物理強度；應具有高度的化學穩(wěn)定性。2023/2/1152安瓿的檢查物理檢查：外觀、尺寸、應力、清潔度、物理穩(wěn)定性等?；瘜W檢查：耐酸、堿性和中性檢查。裝藥試驗：安瓿與藥液的相容性。2023/2/1153

注射劑容器處理的一般流程切割圓口灌水蒸煮洗滌干燥與滅菌2023/2/1154安瓿的處理

1.洗滌

洗滌的方式甩水洗滌法：三次，5ml

加壓噴射氣水洗滌法（質量高）氣---水---氣---水---氣（4-8次），最后洗滌用水須用微孔濾膜精濾的注射用水，適用于洗滌大安瓿超聲波洗滌法潔凈空氣吹洗法2023/2/11552.干燥或滅菌

120-140℃

、180℃，90分鐘（無菌操作、低溫滅菌）隧道式干燥設備：紅外線發(fā)射＋自動傳送（＋局部層流），平均溫度在200°C左右遠紅外線加熱：可達250℃－350℃

，350℃5分鐘就可以滅菌滅菌空安瓿放置：凈化空氣下，并盡快使用，放置時間小于24小時2023/2/11561．原輔料的選用原料藥必須達到注射用規(guī)格輔料符合藥典規(guī)定的藥用標準，若有注射用規(guī)格，應選用注射用規(guī)格。

◆原料的準備2023/2/11572．投料計算按照處方規(guī)定計算原輔料的用量如滅菌后含量下降明顯，可增加投料量原料含結晶水，應注意換算稱量時應兩人核對2023/2/1158

方法

稀配法全部原料藥物加入全量溶劑中適于質量較好和溶解度低的原料

濃配法全部原料藥加入部分溶劑中先配成濃溶液，濾過后再稀釋至需要濃度適于質量較差的原料

◆注射液的配制2023/2/1159配制用具的選擇與處理

常用裝有攪拌器的夾層鍋配液用具的材料：玻璃、耐酸堿搪瓷、不銹鋼、聚乙烯等。用具的處理：清潔液或洗滌劑洗凈→新鮮注射用水蕩洗（或滅菌）→備用，使用完畢后立即刷洗干凈。2023/2/1160配制的注意事項注射用水貯存時間≤12小時注射用油先150℃－160℃，1－2小時，冷卻難濾清時可加助濾劑（活性炭、紙漿）配制劇毒藥液時，容器、儀器專用對于化學不穩(wěn)定的藥物應注意調配順序藥液配好后，要進行質檢（pH值、含量）2023/2/1161

注射劑的灌封（灌裝和熔封）最關鍵的操作：最高潔凈度（100級）＋最短暴露時間在同一臺機器上完成灌裝劑量準確：針頭吸留、瓶壁黏附常見質量問題：封口不嚴、焦頭、鼓泡、癟頭、尖頭、劑量不準等2023/2/1162熔封

要求：嚴密不漏氣，安瓿頂端圓整光滑方式：拉絲封口頂封對于易氧化藥物：通氣問題通N2或CO2灌注藥液通N2或CO2熔封2023/2/1163

注射劑生產的自動化

目前已有洗、灌、封聯動機和割、洗、灌、封聯動裝置/us/75690113/26050505.shtml/programs/view/Svv_A4Jn8Sk/?FR=LIAN2023/2/1164安瓿洗灌封聯動機2023/2/1165

注射劑的滅菌和檢漏

1、滅菌（按滅菌效果F0大于8進行驗證）滅菌效果與藥物穩(wěn)定性耐熱產品，115℃

，30min

不耐熱產品，1－5ml安瓿，100℃30mim10－20ml安瓿，100℃45min不同批號、不同品種或相同色澤的注射劑，不得在同一滅菌區(qū)內同時滅菌從配制到滅菌，須在規(guī)定時間（12h）完成2023/2/1166

檢漏滅菌后待溫度稍降用有色溶液注入滅菌器淹沒安瓿注射劑的印字與包裝廣泛使用印字包裝機2023/2/1167注射劑的質量檢查

澄明度檢查裝量檢查熱原檢查無菌檢查降壓物質檢查其他檢查2023/2/1168168

五、注射劑處方分析與制備

Vc注射液

處方：維生素C(主藥)104gEDTA-2Na(絡合劑)0.05g

碳酸氫鈉(pH調節(jié)劑)49.0g

亞硫酸鈉(抗氧劑)2.0g

注射用水加至1000ml

制備：80％注射用水→通二氧化碳→碳酸氫鈉→EDTA-2Na、亞硫酸鈉→維生素C→pH6.0-6.2→注射用水全量→過濾→通二氧化碳灌封→100℃,15min流通蒸氣滅菌。2023/2/1169169

VB2注射液

處方：維生素B2(主藥)2.575g

煙酰胺(助溶劑)77.25g

烏拉坦(局麻劑)38.65g

苯甲醇(抑菌劑)7.5ml

注射用水加至1000ml

制備：煙酰胺、烏拉坦→適量射用水→活性碳0.1g→放置15min→脫碳→加注射用水至900ml，80-90℃→維生素B2→保溫20min→室溫，苯甲醇→0.1mol/LHCl調pH5.5-6.0→注射用水全量，10℃以下放置8h→過濾→灌封→100℃,15min流動蒸氣滅菌。2023/2/1170170

柴胡注射液

處方：北柴胡(主藥)1000g

氯化鈉(等參調節(jié)劑)8.5g

吐溫80(增溶劑)10ml

重蒸餾水加至1000ml

制備：柴胡→10倍量的水→加熱回流6h→蒸餾，初蒸餾6000ml→重蒸餾至1000ml水→氯化鈉、吐溫80→過濾→灌封→100℃,30min滅菌。第四節(jié)輸液2023/2/1172定義分類輸液(infusionsolution)指由靜脈滴注輸入人體內的大劑量（一次給藥100ml以上）注射液電解質輸液（氯化鈉注射液）營養(yǎng)輸液（氨基酸輸液）膠體輸液（多糖類、高分子化合物類）含藥輸液（苦參堿類）2023/2/1173輸液的質量要求基本要求與普通注射劑是一致的無菌、無熱原、澄明度要求更嚴不得添加任何抑菌劑不能含有過敏性物質或降壓物質不能用低滲溶液2023/2/1174

等滲調節(jié)劑:滲透壓調節(jié)等滲溶液、等張溶液物理化學概念=血漿的滲透壓可能會溶血生物學概念=紅細胞膜張力不會溶血四、滲透壓調節(jié)技術

藥物分子不能透過細胞膜時，等滲和等張相等

0.9%的氯化鈉溶液既是等滲溶液，又是等張溶液。2023/2/1175滲透壓的調節(jié)1）根據定義進行調節(jié)1mmol分子（離子）可產生1mOsm滲透壓體液的滲透壓為298mOsm/L(280-310)等滲溶液的濃度就等于298mmol/L2023/2/1176例等滲氯化鈉注射液1L，需氯化鈉（g）？解：1mmol/LNaCl產生2mmol/L的離子，即可產生2mOsm/L的滲透壓；

xmmol/LNaCl，產生298mOsm/L滲透壓則：1:2=x:298x=149mmol/L

需NaCl=149×58.5mg=9g

氯化鈉等滲溶液的濃度就是0.9%2023/2/11772）氯化鈉等滲當量法硼酸的氯化鈉等滲當量為0.47

即1g硼酸可產生與0.47g氯化鈉相同的滲透壓氯化鈉等滲當量可以從表中查出2023/2/1178(2)氯化鈉等滲當量法:

與1g藥物呈等滲效應的NaCl量

1g藥物=XgNaCl，

0.9%NaCl=血漿滲透壓公式：

W為配成等滲所需加入等滲調節(jié)劑的量（%