藥品技術(shù)審評(píng)

2018.09.19主要內(nèi)容認(rèn)識(shí)藥品技術(shù)審評(píng)創(chuàng)新藥注冊(cè)技術(shù)要求簡(jiǎn)介仿制藥注冊(cè)技術(shù)要求簡(jiǎn)介

技術(shù)審評(píng)的基本原則一、認(rèn)識(shí)藥品技術(shù)審評(píng)你看到了什么？旋轉(zhuǎn)90°呢？藥品是一類特殊的商品需要不同的專業(yè)人員從不同的角度去評(píng)估

我國(guó)對(duì)藥品技術(shù)審評(píng)的定義：按照國(guó)家相關(guān)法律、法規(guī)，以及CFDA頒布的藥品注冊(cè)規(guī)章、指導(dǎo)原則和技術(shù)要求等，按照規(guī)定程序?qū)λ幤纷?cè)申請(qǐng)進(jìn)行技術(shù)審評(píng)，基于對(duì)安全性、有效性和質(zhì)量數(shù)據(jù)的評(píng)估提出批準(zhǔn)與否的技術(shù)建議。藥品技術(shù)審評(píng)注冊(cè)監(jiān)管是藥品監(jiān)管的源頭DiscoveryDevelopmentCommercialProductLaunchSalesIIIIIIIVBasicResearchPre-Clinical

ClinicalTestingMarketingLabMarket注冊(cè)監(jiān)管覆蓋藥品的整個(gè)生命周期技術(shù)審評(píng)是注冊(cè)監(jiān)管的工具藥品注冊(cè)是藥品監(jiān)管當(dāng)局針對(duì)藥品上市前審評(píng)、上市許可以及上市后評(píng)價(jià)實(shí)施的全生命周期的監(jiān)管行為目的是保證藥品在整個(gè)生命周期內(nèi)均能夠符合質(zhì)量、安全性、有效性等方面的標(biāo)準(zhǔn)和要求注冊(cè)監(jiān)管行為需要得到法律授權(quán)，并依照法定程序，依據(jù)監(jiān)管當(dāng)局發(fā)布的技術(shù)要求和標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)審評(píng)是藥品注冊(cè)監(jiān)管的重要工具和核心環(huán)節(jié)需要技術(shù)審評(píng)的節(jié)點(diǎn)DiscoveryExploratoryDevelopmentFullDevelopmentPhaseIPhaseIIPhaseIIILaunchINDNDA覆蓋藥品的整個(gè)生命周期新藥臨床申請(qǐng)：InvestigationalNewDugApplication（IND）或ClinicalTrialApplication（CTA）新藥生產(chǎn)（上市）申請(qǐng)：NewDrugApplication（NDA）變更（補(bǔ)充）申請(qǐng)：SupplementalNDA（SNDA）或Variation仿制藥申請(qǐng)：Abbreviated

New

Drug

Application（ANDA）或

Generic

SNDAANDASNDA使命：保護(hù)和促進(jìn)公眾健康質(zhì)量有效安全

保證上市藥品的安全、有效、質(zhì)量可控鼓勵(lì)創(chuàng)新以解決未被滿足的臨床需求兼顧藥物的可及性：可獲得&可負(fù)擔(dān)各個(gè)階段審評(píng)關(guān)注的重點(diǎn)不同（1）IND：核心是保護(hù)臨床受試者的安全和權(quán)益NDA：在特定的使用條件下藥品是否安全有效，以及患者的獲益是否大于所承受的風(fēng)險(xiǎn)擬定的說(shuō)明書是否合適，所含信息是否全面、準(zhǔn)確生產(chǎn)工藝及質(zhì)量控制是否能夠充分保證藥品在其整個(gè)生命周期內(nèi)的質(zhì)量及質(zhì)量一致性ANDA：仿制藥和原研藥是否質(zhì)量一致、生物等效，臨床上是否可以替代所建立的質(zhì)量控制系統(tǒng)是否能夠充分保證仿制藥品在其整個(gè)生命周期內(nèi)的質(zhì)量及質(zhì)量一致性SNDA（Variation）：變更是否對(duì)藥品質(zhì)量、安全性或有效性產(chǎn)生影響；如有影響，是否為負(fù)面影響各個(gè)階段審評(píng)關(guān)注的重點(diǎn)不同（2）藥品注冊(cè)技術(shù)要求藥品注冊(cè)技術(shù)要求是藥品監(jiān)管當(dāng)局通過(guò)指導(dǎo)原則等形式發(fā)布的藥品在其整個(gè)生命周期內(nèi)各個(gè)階段所應(yīng)達(dá)到的質(zhì)量、安全性和有效性等方面的基本要求與技術(shù)水準(zhǔn)用于指導(dǎo)工業(yè)界與藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)的藥品研發(fā)、藥品評(píng)價(jià)工作技術(shù)要求是基于當(dāng)前的科學(xué)認(rèn)知，

闡述一般性原則，不具強(qiáng)制性藥品注冊(cè)及技術(shù)要求的發(fā)展：美國(guó)1862年，成立BureauofChemistry---FDA（FoodandDrugAdministration，1930年命名）的前身1906年，國(guó)會(huì)通過(guò)PUREFOODANDDRUGSACT，確立了FDA的功能1938年，國(guó)會(huì)通過(guò)，富蘭克林·羅斯福簽署TheFEDERALFOOD,DRUG,ANDCOSMETIC(FDC)ACT，授權(quán)FDA對(duì)藥品上市進(jìn)行審批1949年，F(xiàn)DA首次面向工業(yè)界發(fā)布技術(shù)指導(dǎo)原則“磺胺醑劑”事件1935年，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)磺胺的抗菌作用，成為當(dāng)時(shí)應(yīng)用廣泛的抗菌藥物，但口味不好1937年，馬森基爾公司的藥師瓦特金斯以二甘醇和水為溶劑制備“磺胺醑劑”以改善口味；根據(jù)當(dāng)時(shí)的法規(guī)，未經(jīng)動(dòng)物試驗(yàn)直接投放市場(chǎng)很短時(shí)間內(nèi)，導(dǎo)致107名患者死亡，大部分為兒童“以摻假及貼假標(biāo)簽”為由，罰款16,800美元（？）CDER組織架構(gòu)FDA有關(guān)人用藥品的指導(dǎo)原則藥品注冊(cè)及技術(shù)要求的發(fā)展：歐洲1540年，英國(guó)任命4位醫(yī)生作為藥品檢查員上世紀(jì)60年代，各個(gè)國(guó)家陸續(xù)開始立法監(jiān)管1965年，歐洲經(jīng)濟(jì)共同體頒布Directive65/65/EEC，確立了藥品注冊(cè)的上市審批制度上世紀(jì)80年代，歐共體在其內(nèi)部協(xié)調(diào)統(tǒng)一藥品注冊(cè)的法規(guī)要求，取得了成功1995年，歐洲藥品管理局（EuropeanMedicinesAgency，EMA）開始運(yùn)行，進(jìn)一步整合歐盟各國(guó)的監(jiān)管資源“反應(yīng)?！笔录?953年，瑞士諾華的前身之一Ciba藥廠首次合成了“反應(yīng)?！保═halidomide，沙利度胺）1957年由聯(lián)邦德國(guó)ChemieGruenenthal公司上市至1963年，約12,000名“海豹胎”嬰兒誕生“反應(yīng)停”事件后續(xù)1962年后，弗蘭西斯·凱爾西陸續(xù)獲得“杰出聯(lián)邦公民總統(tǒng)獎(jiǎng)”、“凱爾西獎(jiǎng)”等獎(jiǎng)項(xiàng)1970年，Gruenenthal同意賠償1.1億德國(guó)馬克2012年，德國(guó)西部城市施托爾貝格豎起了一尊銅像，名為“生病的孩子”目前，沙利度胺仍用于麻風(fēng)結(jié)節(jié)性紅斑、多發(fā)性骨髓瘤等EMA組織架構(gòu)EMA的優(yōu)勢(shì)與特點(diǎn)40余個(gè)國(guó)家監(jiān)管機(jī)構(gòu)4500余名專家分布于歐盟成員國(guó)監(jiān)管機(jī)構(gòu)及冰島、

列支敦士登和挪威三種程序集中審評(píng)程序互認(rèn)程序各個(gè)國(guó)家程序EMA有關(guān)人用藥品的指導(dǎo)原則藥品注冊(cè)及技術(shù)要求的發(fā)展：日本http://www.pmda.go.jpPMDA組織架構(gòu)PMDA有關(guān)人用藥品的指導(dǎo)原則藥品注冊(cè)技術(shù)要求的國(guó)際協(xié)調(diào)在“磺胺醑劑”、“反應(yīng)停”等藥害事件之后，上世紀(jì)六、七十年代，很多國(guó)家建立了藥品注冊(cè)管理制度，并分別制訂了藥品注冊(cè)的技術(shù)要求各國(guó)藥品注冊(cè)監(jiān)管的立法背景不同，社會(huì)經(jīng)濟(jì)、科學(xué)技術(shù)、制藥工業(yè)的發(fā)展水平也有差異，故發(fā)布的技術(shù)要求存在較大差別制藥工業(yè)的國(guó)際化使藥品注冊(cè)技術(shù)要求的“協(xié)調(diào)、一致”逐漸成為國(guó)際上共同關(guān)注的議題ICH的成立1990年，歐洲、美國(guó)和日本發(fā)起成立了“人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)（簡(jiǎn)稱ICH）搭建了工業(yè)界專家與監(jiān)管機(jī)構(gòu)專家共同討論藥品注冊(cè)科學(xué)技術(shù)問(wèn)題的國(guó)際平臺(tái)，各方通過(guò)協(xié)商對(duì)話達(dá)成對(duì)藥品注冊(cè)技術(shù)要求的共識(shí)打破了國(guó)與國(guó)之間的界限，從患者利益出發(fā)，以最先進(jìn)的科學(xué)技術(shù)為依托，收集來(lái)自藥品監(jiān)管部門和研發(fā)、生產(chǎn)企業(yè)各方面專家的意見(jiàn)，制訂出統(tǒng)一的技術(shù)要求ICH的主要工作協(xié)調(diào)統(tǒng)一人用藥品注冊(cè)的技術(shù)指導(dǎo)原則ICH指導(dǎo)原則制訂程序?qū)＜覅f(xié)商（step1）：專家工作組討論并起草初稿達(dá)成共識(shí)（step

2）：指導(dǎo)委員會(huì)審查初稿并提交各監(jiān)管部門，同時(shí)廣泛征求意見(jiàn)監(jiān)管協(xié)商（step3）：監(jiān)管部門對(duì)收集到的意見(jiàn)交換看法，提出“補(bǔ)充草案”最后文件（step4）：指導(dǎo)委員會(huì)對(duì)文件進(jìn)行討論，交各監(jiān)管部門簽字，并建議采用貫徹實(shí)施（step5）：成員國(guó)根據(jù)各自程序，將通過(guò)的技術(shù)文件列入本國(guó)藥品管理的法規(guī)中30ICH指導(dǎo)原則-Q系列CodeDocumentTitleStepQ1A-Q1FStability5（Q1F撤回）Q2AnalyticalValidation5Q3A-Q3DImpurities5Q4、Q4A&4BPharmacopoeias5Q5A-Q5EQualityofBiotechnologicalProducts5Q6A-Q6BSpecifications5Q7GoodManufacturingPractice5Q8PharmaceuticalDevelopment5Q9QualityRiskManagement5Q10PharmaceuticalQualitySystem5Q11DevelopmentandManufactureofDrugSubstances5Q12LifecycleManagement1ICH指導(dǎo)原則-S系列CodeDocumentTitleStepS1A-S1CCarcinogenicityStudies5（S1為1）S2GenotoxicityStudies5S3A-S3BToxicokineticsandPharmacokinetics5S4ToxicityTesting5S5ReproductiveToxicology5（R3為1）S6BiotechnologicalProducts5S7A-S7BPharmacologyStudies5S8ImmunotoxicologyStudies5S9NonclinicalEvaluationforAnticancerPharmaceuticals5S10PhotosafetyEvaluation5S11NonclinicalSafetyTestinginSupportofDevelopmentofPediatricMedicines1ICH指導(dǎo)原則-E系列CodeDocumentTitleStepE1ClinicalSafetyforDrugsusedinLong-TermTreatment5E2A-E2FPharmacovigilanceE2AClinicalSafetyDataManagement:DefinitionsandStandardsforExpeditedReportingE2B(R3)ClinicalSafetyDataManagement:DataElementsforTransmissionofIndividualCaseSafetyReports以及E2B(R3)IWGImplementation:ElectronicTransmissionofIndividualCaseSafetyReportsE2DPost-ApprovalSafetyDataManagement:DefinitionsandStandardsforExpeditedReporting5E3ClinicalStudyReports5E4Dose-ResponseStudies5E5EthnicFactors5E6GoodClinicalPractice5E7ClinicalTrialsinGeriatricPopulation5ICH指導(dǎo)原則-E系列（續(xù)）CodeDocumentTitleStepE8GeneralConsiderationsforClinicalTrials5E9StatisticalPrinciplesforClinicalTrials5（R1為1）E10ChoiceofControlGroupinClinicalTrials5E11ClinicalTrialsinPediatricPopulation5（R1為3）E12ClinicalEvaluationbyTherapeuticCategory（僅抗高血壓藥物）5E14ClinicalEvaluationofQT5E15DefinitionsinPharmacogenetics/Pharmacogenomics5E16QualificationofGenomicBiomarkers5E17Multi-RegionalClinicalTrials3E18GenomicSamplingMethodologies3ICH指導(dǎo)原則-M系列CodeDocumentTitleStepM1MedDRATerminology--M2ElectronicStandards--M3NonclinicalSafetyStudies5M4CommonTechnicalDocument5M5DataElementsandStandardsforDrugDictionaries--M6GeneTherapy--M7GenotoxicImpurities5（R1為3）M8ElectronicCommonTechnicalDocument(eCTD)4M9BiopharmaceuticsClassificationSystem-basedBiowaivers1M10BioanalyticalMethodValidation1ICH協(xié)調(diào)活動(dòng)的類型ICH的改革2015年10月，ICH開始改組行動(dòng)，成員在不斷擴(kuò)大（截止2017.6.1前已有13個(gè)成員、22個(gè)觀察員），其發(fā)布的指導(dǎo)原則影響力日益增強(qiáng)，已成為代表國(guó)際先進(jìn)水平的、全球通用的藥品注冊(cè)技術(shù)要求FoundingRegulatoryMembers：EC、FDA、PMDAFoundingIndustryMembers：EFPIA、JPMA、PhRMAStandingRegulatoryMembers：HealthCanada、SwissmedicRegulatoryMembers：ANVISA(Brazil)、MFDS(RepublicofKorea)IndustryMembers：BIO、IGBA、WSMI中國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展的里程碑事件RegulatoryMembers：ANVISA（Brazil）、CFDA（China）、HAS（Singapore）、

MFDS(RepublicofKorea)

、TFDA（ChineseTaipei）我國(guó)藥品注冊(cè)技術(shù)要求的發(fā)展1993年衛(wèi)生部藥政局發(fā)布《新藥研究指導(dǎo)原則匯編》化藥、中藥藥學(xué)、藥理毒理和臨床2003年啟動(dòng)現(xiàn)行藥品研究技術(shù)指導(dǎo)原則的起草工作，2005年以后陸續(xù)發(fā)布各類技術(shù)指導(dǎo)原則100余項(xiàng)研究借鑒國(guó)際技術(shù)要求2000年前后，開始翻譯ICH指南；我國(guó)發(fā)布的一部分指導(dǎo)原則不同程度地參考、借鑒了ICH指南2016年8月5日，CDE發(fā)布《關(guān)于參考使用WHO、ICH等藥物研發(fā)技術(shù)指南的通知》審評(píng)機(jī)構(gòu)、工業(yè)界也自發(fā)地對(duì)ICH指南進(jìn)行研究2009年，在國(guó)家局注冊(cè)司的倡議下，成立了中國(guó)ICH研究小組，取得了很多積極成果自ICH成立伊始，國(guó)家局一直派員作為非成員身份旁聽I(yíng)CH的部分相關(guān)會(huì)議；近年來(lái)，還選派部分專家參與了個(gè)別ICH指南的討論技術(shù)要求將逐步與國(guó)際接軌藥品研發(fā)和注冊(cè)已進(jìn)入全球化時(shí)代，全球同步注冊(cè)已經(jīng)是國(guó)內(nèi)外眾多制藥企業(yè)的選擇國(guó)外的醫(yī)藥產(chǎn)品要進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)，我國(guó)的醫(yī)藥產(chǎn)品也要進(jìn)軍國(guó)際市場(chǎng)，我國(guó)藥品注冊(cè)技術(shù)要求與國(guó)際接軌的需求與日俱增CFDA成為ICH的監(jiān)管機(jī)構(gòu)成員，將加快我國(guó)藥品注冊(cè)技術(shù)要求與國(guó)際接軌的步伐我國(guó)的藥品審評(píng)審批機(jī)制改革2017年10月8日，兩辦印發(fā)《關(guān)于深化審評(píng)審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見(jiàn)》，改革繼續(xù)進(jìn)行并逐漸走向深入改革的主要措施和行動(dòng)構(gòu)建制度體系上市許可人（MAH）制度上市藥品目錄集專利鏈接制度專利補(bǔ)償制度數(shù)據(jù)保護(hù)制度原輔包備案管理（DMF）制度改革注冊(cè)管理調(diào)整藥品注冊(cè)流程實(shí)行仿制藥BE備案改革創(chuàng)新藥臨床試驗(yàn)管理及審批程序下放審批權(quán)限調(diào)整優(yōu)先審評(píng)政策完善技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)調(diào)整化學(xué)藥品注冊(cè)分類，發(fā)布新技術(shù)要求開展仿制藥一致性評(píng)價(jià)發(fā)布創(chuàng)新藥研發(fā)期間的技術(shù)要求加入ICH，實(shí)施ICH指導(dǎo)原則提升監(jiān)管能力增加審評(píng)和檢查人員完善技術(shù)審評(píng)制度建立審評(píng)專家咨詢委員會(huì)改變監(jiān)管方式，加強(qiáng)過(guò)程監(jiān)管實(shí)施eCTD申報(bào)借鑒國(guó)際經(jīng)驗(yàn)，構(gòu)建新的注冊(cè)管理體系和技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)體系化學(xué)藥品注冊(cè)分類的調(diào)整注冊(cè)分類分類說(shuō)明包含的情形1境內(nèi)外均未上市的創(chuàng)新藥含有新的結(jié)構(gòu)明確的、具有藥理作用的化合物，且具有臨床價(jià)值的原料藥及其制劑。2境內(nèi)外均未上市的改良型新藥2.1含有用拆分或者合成等方法制得的已知活性成份的光學(xué)異構(gòu)體，或者對(duì)已知活性成份成酯，或者對(duì)已知活性成份成鹽（包括含有氫鍵或配位鍵的鹽），或者改變已知鹽類活性成份的酸根、堿基或金屬元素，或者形成其他非共價(jià)鍵衍生物（如絡(luò)合物、螯合物或包合物），且具有明顯臨床優(yōu)勢(shì)的原料藥及其制劑。2.2含有已知活性成份的新劑型（包括新的給藥系統(tǒng)）、新處方工藝、新給藥途徑，且具有明顯臨床優(yōu)勢(shì)的制劑。2.3含有已知活性成份的新復(fù)方制劑，且具有明顯臨床優(yōu)勢(shì)。2.4含有已知活性成份的新適應(yīng)癥的制劑。3仿制境外上市但境內(nèi)未上市原研藥品的藥品具有與原研藥品相同的活性成份、劑型、規(guī)格、適應(yīng)癥、給藥途徑和用法用量的原料藥及其制劑。4仿制境內(nèi)已上市原研藥品的藥品具有與原研藥品相同的活性成份、劑型、規(guī)格、適應(yīng)癥、給藥途徑和用法用量的原料藥及其制劑。5境外上市的藥品申請(qǐng)?jiān)诰硟?nèi)上市5.1境外上市的原研藥品（包括原料藥及其制劑）申請(qǐng)?jiān)诰硟?nèi)上市。5.2境外上市的非原研藥品（包括原料藥及其制劑）申請(qǐng)?jiān)诰硟?nèi)上市。二、創(chuàng)新藥注冊(cè)技術(shù)要求簡(jiǎn)介創(chuàng)新藥的研發(fā)流程圖創(chuàng)新藥的研發(fā)過(guò)程由未知開始，基于未被滿足的臨床需求，開展充分的“藥物”篩選與發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)性研究工作研發(fā)過(guò)程中逐步獲取知識(shí)和信息安全性、有效性信息化學(xué)、生產(chǎn)和質(zhì)量控制（CMC）的知識(shí)和信息依據(jù)所獲得的安全性、有效性信息評(píng)估藥物在特定用法用量下對(duì)特定人群的利益/風(fēng)險(xiǎn)比；同時(shí)基于研發(fā)過(guò)程中積累的CMC信息，理解產(chǎn)品和生產(chǎn)工藝，建立質(zhì)量控制策略，并持續(xù)完善創(chuàng)新藥研發(fā)特點(diǎn)

協(xié)同性：多個(gè)領(lǐng)域諸多專業(yè)的相互配合

漸進(jìn)性：在前期研究支持下一步步推進(jìn)藥學(xué)研究的主要內(nèi)容原料藥生產(chǎn)工藝開發(fā)結(jié)構(gòu)及理化性質(zhì)質(zhì)量控制（分析方法開發(fā)、驗(yàn)證，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂等）穩(wěn)定性研究制劑處方前（原料藥、輔料性質(zhì)）研究及處方開發(fā)生產(chǎn)工藝開發(fā)質(zhì)量控制（分析方法開發(fā)、驗(yàn)證，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂等）穩(wěn)定性研究藥學(xué)研究在創(chuàng)新藥開發(fā)中的作用提供樣品，支持非臨床研究和臨床研究的開展識(shí)別、控制與安全性相關(guān)的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)，保證受試者的安全積累數(shù)據(jù)，不斷加深對(duì)產(chǎn)品以及處方、生產(chǎn)工藝的理解，逐步確定處方、工藝，建立并完善質(zhì)量控制體系，為NDA申請(qǐng)做好準(zhǔn)備藥學(xué)研究技術(shù)要求的一般考慮IND期間藥學(xué)研究具有漸進(jìn)性和不確定性的特點(diǎn)漸進(jìn)性：生產(chǎn)規(guī)模隨研發(fā)進(jìn)程不斷放大，質(zhì)控體系隨研發(fā)進(jìn)程不斷完善不確定性：與原料藥和制劑生產(chǎn)、質(zhì)量控制、穩(wěn)定性等相關(guān)的各個(gè)方面均有可能發(fā)生變更IND期間藥學(xué)技術(shù)要求應(yīng)符合創(chuàng)新藥的研發(fā)規(guī)律，考慮藥學(xué)研發(fā)的漸進(jìn)性和不確定性特點(diǎn)，與藥學(xué)研發(fā)進(jìn)程相適應(yīng)IND期間藥學(xué)研究技術(shù)要求產(chǎn)品開發(fā)和臨床研究的階段受試者的數(shù)量和研究周期藥物結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制的新穎性劑型和給藥途徑目標(biāo)疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度已暴露的和潛在的風(fēng)險(xiǎn)FDA：INDsforPhase2andPhase3Studies：Chemistry,Manufacturing,andControlsInformationEMA：GuidelineontherequirementstothechemicalandpharmaceuticalqualitydocumentationconcerninginvestigationalmedicinalproductsinclinicaltrailsCFDA：新藥I期臨床試驗(yàn)申請(qǐng)技術(shù)指南；創(chuàng)新藥（化學(xué)藥）Ⅲ期臨床試驗(yàn)藥學(xué)研究信息指南保護(hù)受試者安全為首要目的NDA申請(qǐng)藥學(xué)研究技術(shù)要求在對(duì)產(chǎn)品和生產(chǎn)工藝深入理解的基礎(chǔ)上，建立有效的控制策略，保證藥品在其整個(gè)生命周期內(nèi)的質(zhì)量和質(zhì)量的穩(wěn)定產(chǎn)品是否能夠持續(xù)保持所需的質(zhì)量生產(chǎn)工藝是否能夠穩(wěn)定生產(chǎn)出所需質(zhì)量的產(chǎn)品在產(chǎn)品有效期內(nèi)和整個(gè)生命周期內(nèi)，商業(yè)批次與臨床批次的關(guān)鍵質(zhì)量屬性是否能夠保持一致ICH：Q系列指導(dǎo)原則CFDA：化學(xué)藥品新注冊(cè)分類申報(bào)資料要求（試行）;藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則非臨床研究的主要內(nèi)容藥理作用及作用機(jī)制研究非臨床安全性研究安全藥理學(xué)試驗(yàn)藥代動(dòng)力學(xué)研究、組織分布研究急性毒性、重復(fù)給藥毒性及毒代動(dòng)力學(xué)、生殖毒性、基因毒性、局部耐受性、免疫毒性、光毒性、QT間期延長(zhǎng)、依賴性、致癌性等非臨床研究的目的早期ADME&安全性評(píng)價(jià)旨在了解先導(dǎo)化合物，指導(dǎo)先導(dǎo)化合物的優(yōu)化和候選化合物的選擇藥理作用和作用機(jī)制研究主要提供有效性信息非臨床安全性評(píng)價(jià)的目的通常包括闡明毒性反應(yīng)和毒性靶器官、劑量依賴性、與暴露量的關(guān)系，以及毒性的可逆性等估算人體臨床試驗(yàn)初始的安全起始劑量和劑量范圍確定潛在不良反應(yīng)的臨床監(jiān)測(cè)指標(biāo)支持NDA申請(qǐng)（例如致癌性試驗(yàn)）非臨床研究技術(shù)要求的一般考慮非臨床研究貫穿于整個(gè)藥物開發(fā)過(guò)程有效性信息應(yīng)能提示新藥與臨床疾病治療的相關(guān)性和有效性潛能；但是，有效性信息通常不會(huì)成為延遲進(jìn)行臨床試驗(yàn)的主要原因盡管在臨床試驗(yàn)初期，非臨床安全性研究數(shù)據(jù)有限，但應(yīng)足以闡明在所支持的臨床試驗(yàn)條件下藥物可能發(fā)生的不良反應(yīng)非臨床研究技術(shù)要求藥效學(xué)研究應(yīng)采用公認(rèn)的體內(nèi)外試驗(yàn)系統(tǒng)和指標(biāo)來(lái)開展，應(yīng)在I期臨床試驗(yàn)申請(qǐng)時(shí)提交非臨床安全性研究項(xiàng)目及其內(nèi)容、設(shè)計(jì)、時(shí)間等需要綜合考慮臨床研究階段、用藥周期、適應(yīng)癥、用藥人群、藥物性質(zhì)、劑型和給藥方式等，例如重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)的分段開展致癌性試驗(yàn)的必要性ICH：GuidanceonnonclinicalsafetystudiesfortheconductofhumanclinicaltrailsandmarketingauthorizationforpharmaceuticalsM3(R2)，以及S系列指導(dǎo)原則CFDA：新藥I期臨床試驗(yàn)申請(qǐng)技術(shù)指南，以及相關(guān)的非臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則臨床研究的主要內(nèi)容按研發(fā)階段分類：Ⅰ期臨床試驗(yàn)、Ⅱ期臨床試驗(yàn)、Ⅲ期臨床試驗(yàn)和Ⅳ期臨床試驗(yàn)按研究目的分類：臨床藥理學(xué)研究、探索性臨床試驗(yàn)、確證性臨床試驗(yàn)、上市后研究臨床研究的目的臨床藥理學(xué)研究：評(píng)價(jià)耐受性，明確并描述藥代動(dòng)力學(xué)及藥效學(xué)特征，探索藥物代謝和藥物相互作用，以及評(píng)估藥物活性探索性臨床試驗(yàn)：探索目標(biāo)適應(yīng)癥后續(xù)研究的給藥方案，為有效性和安全性確證的研究設(shè)計(jì)、研究終點(diǎn)、方法學(xué)等提供基礎(chǔ)確證性臨床試驗(yàn)：確證有效性和安全性，為支持注冊(cè)提供獲益/風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系評(píng)價(jià)基礎(chǔ)，同時(shí)確定劑量與效應(yīng)的關(guān)系臨床研究技術(shù)要求的一般考慮整個(gè)臨床研發(fā)計(jì)劃要設(shè)定明確的終極目標(biāo)與清晰的研究路徑必須做好受試者的保護(hù)，參與藥物臨床試驗(yàn)的有關(guān)各方應(yīng)當(dāng)按各自職責(zé)承擔(dān)保護(hù)受試者的責(zé)任臨床試驗(yàn)應(yīng)科學(xué)地進(jìn)行設(shè)計(jì)、實(shí)施和分析，保證試驗(yàn)過(guò)程規(guī)范、結(jié)果科學(xué)可靠，并完整真實(shí)地呈現(xiàn)在臨床試驗(yàn)報(bào)告中臨床研究技術(shù)要求明確、清晰的試驗(yàn)?zāi)康暮侠淼呐R床試驗(yàn)設(shè)計(jì)受試人群的選擇、對(duì)照組的選擇、樣本量估算、研究指標(biāo)、偏倚控制方法等嚴(yán)格遵循方案實(shí)施，及時(shí)報(bào)告不良反應(yīng)按照方案中規(guī)定的統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析按照相關(guān)指導(dǎo)原則撰寫臨床研究報(bào)告ICH：E系列指導(dǎo)原則CFDA：GCP和相關(guān)的臨床研究、統(tǒng)計(jì)學(xué)技術(shù)指導(dǎo)原則NDA的基本要求NDA的目標(biāo)是要基于所開展的藥學(xué)、非臨床和臨床研究結(jié)果，提供足夠的信息，以使審評(píng)人員能夠基于所提供的信息達(dá)成以下關(guān)鍵決定：針對(duì)目標(biāo)使用人群和擬定使用方法，藥品是否安全、有效，獲益是否大于風(fēng)險(xiǎn)擬定的藥品說(shuō)明書是否合適在藥品生產(chǎn)中使用的方法和為保證藥品質(zhì)量采取的控制是否足以保證整個(gè)生命周期內(nèi)的藥品質(zhì)量和質(zhì)量的穩(wěn)定三、仿制藥注冊(cè)技術(shù)要求簡(jiǎn)介仿制藥的研發(fā)目標(biāo)仿制藥是在安全有效性已經(jīng)得到確認(rèn)的、已上市的原研藥基礎(chǔ)上開發(fā)的替代產(chǎn)品治療等效生物等效藥學(xué)等效仿制藥的研發(fā)過(guò)程剖析原研產(chǎn)品處方前研究、處方開發(fā)、工藝開發(fā)生物等效性研究確定處方工藝，建立質(zhì)量控制策略，獲得穩(wěn)定性數(shù)據(jù)不等效研發(fā)目標(biāo)藥學(xué)等效生物等效注冊(cè)申報(bào)仿制藥的藥學(xué)研究研究基礎(chǔ)：有文獻(xiàn)、原研產(chǎn)品可供參考研究方法：通過(guò)對(duì)比研究可橋接原研產(chǎn)品的諸多信息（例如雜質(zhì)安全性的論證）研究?jī)?nèi)容：與新藥相比基本一致，并增加對(duì)原研產(chǎn)品的剖析與原研產(chǎn)品的質(zhì)量對(duì)比，例如溶出曲線藥學(xué)研究技術(shù)要求的一般考慮通過(guò)系統(tǒng)的處方前研究、處方工藝開發(fā)研究，達(dá)到仿制藥與參比制劑的一致性藥學(xué)等效（并非“等同”）生物等效建立完善的質(zhì)量控制體系，保證仿制藥自身在有效期及整個(gè)生命周期內(nèi)的質(zhì)量穩(wěn)定仿制藥的生物等效性研究建立生物等效（BE）的研究方法包括藥代動(dòng)力學(xué)研究：基于PK參數(shù)（例如AUC、Cmax）的比較，口服制劑最為常用的方法藥效動(dòng)力學(xué)研究：基于PD終點(diǎn)的比較（對(duì)于口服制劑，當(dāng)藥物可吸收入血且PK方法能夠評(píng)價(jià)暴露量時(shí)，不推薦采用PD方法）臨床比較試驗(yàn)：限于特殊情況使用，例如口服制劑無(wú)法采用PK或者PD方法時(shí)體外研究方法：已建立了IVIVC，或者基于BCS分類的BE豁免BE研究技術(shù)要求的一般考慮基于產(chǎn)品具體情況選擇合適的研究方法科學(xué)地進(jìn)行設(shè)計(jì)、實(shí)施和分析，保證試驗(yàn)過(guò)程規(guī)范、結(jié)果科學(xué)可靠試驗(yàn)設(shè)計(jì)：受試者要求、單劑量和重復(fù)給藥、空腹和餐后、樣本量、取血點(diǎn)、目標(biāo)檢測(cè)物等生物樣本分析方法的建立與驗(yàn)證試驗(yàn)實(shí)施符合GCP要求和數(shù)據(jù)完整性要求正式BE研究所用批次應(yīng)能夠代表商業(yè)生產(chǎn)批次ANDA的基本要求ANDA的目標(biāo)是要基于所開展的藥學(xué)、生物等效性研究結(jié)果，提供足夠的信息，以使審評(píng)人員能夠基于所提供的信息達(dá)成以下關(guān)鍵決定：仿制藥與參比制劑是否藥學(xué)等效仿制藥與參比制劑是否生物等效在藥品生產(chǎn)中使用的方法和為保證藥品質(zhì)量采取的控制是否足以保證在整個(gè)生命周期內(nèi)的藥品質(zhì)量和質(zhì)量穩(wěn)定四、技術(shù)審評(píng)的基本原則技術(shù)審評(píng)的基本原則理解技術(shù)要求的科學(xué)內(nèi)涵，不能機(jī)械的執(zhí)行理解技術(shù)要求的內(nèi)在聯(lián)系，不能孤立的執(zhí)行必須遵循科學(xué)和風(fēng)險(xiǎn)原則必須遵循具體問(wèn)題具體分析原則案例：化學(xué)藥品創(chuàng)新藥雜質(zhì)研究DiscoveryExploratoryDevelopmentFullDevelopmentPhaseIPhaseIIPhaseIIILaunchINDNDASNDA雜質(zhì)分析方法的開發(fā)與初步驗(yàn)證毒理研究樣品的雜質(zhì)數(shù)據(jù)毒理學(xué)研究評(píng)估雜質(zhì)安全性需符合IND申請(qǐng)相關(guān)指導(dǎo)原則臨床樣品中的雜質(zhì)含量是否符合指導(dǎo)原則規(guī)定或得到毒理樣品的支持（Q3A&3B）API工藝變更分析方法的優(yōu)化與驗(yàn)證（Q2)降解途徑、雜質(zhì)鑒定（Q1A、Q3A&3B）基因毒性雜質(zhì)的識(shí)別（M7）原料藥、制劑開發(fā)的CQA（Q8&Q11）雜質(zhì)數(shù)據(jù)的積累雜質(zhì)譜是否變化（IND指導(dǎo)原則、變更指導(dǎo)原則）新雜質(zhì)和含量增加的雜質(zhì)是否符合指導(dǎo)原則規(guī)定或有安全性數(shù)據(jù)支持（Q3A&3B）雜質(zhì)控制策略（Q8、Q11、M7)雜質(zhì)限度的制定（Q3A、3B&6A)雜質(zhì)研究信息的提交（M4Q&4S）案例：對(duì)遺傳毒性雜質(zhì)研究的評(píng)價(jià)遺傳毒性物質(zhì)在很低的濃度下即可誘導(dǎo)基因突變以及染色體的斷裂和重排，因而具有潛在的致癌性，對(duì)此類雜質(zhì)需要嚴(yán)格控制遺傳毒性雜質(zhì)來(lái)源：工藝遺傳毒性雜質(zhì)來(lái)源：降解母體化合物已經(jīng)含有警示結(jié)構(gòu)，降解產(chǎn)物警示結(jié)構(gòu)與之相同母體化合物已經(jīng)含有警示結(jié)構(gòu)，降解產(chǎn)物警示結(jié)構(gòu)與之不同母體化合物不含有警示結(jié)構(gòu)，但降解產(chǎn)物有警示結(jié)構(gòu)遺傳毒性雜質(zhì)分類ICHM7:AssessmentandControlofDNAReactive(Mutagenic)ImpuritiesinPharmaceuticalstoLimitPotentialCarcinogenicRisk遺傳毒性雜質(zhì)研究流程結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系（SAR）評(píng)價(jià)ICHM7：Acomputationaltoxicologyassessmentshouldbeperformedusin