第四十章

大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類及肽類抗生素藥學院藥理教研室3029101學習要求掌握大環(huán)內(nèi)酯類藥物的共性及紅霉素、阿奇霉素等的特點。熟悉林可霉素類藥物的抗菌作用，臨床應(yīng)用和不良反應(yīng)。了解紅霉素類的進展和多肽類一般情況。第一節(jié)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素（macrolideantibiotic）是一類具有14～16元大環(huán)內(nèi)酯基本化學結(jié)構(gòu)的抗生素一、分類14元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類天然：紅霉素半合成：克拉霉素，羅紅霉素15元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類半合成：阿奇霉素16元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類天然：乙酰螺旋霉素，麥迪霉素半合成：羅他霉素，交沙霉素第一代大環(huán)內(nèi)酯類第二代大環(huán)內(nèi)酯類二、抗菌作用及機制抗菌譜：較窄天然（第一代）：抗菌譜略廣于青霉素，主要作用于需氧G+菌及G-菌等半合成（第二代）：抗菌譜擴大，對某些G-菌如流感桿菌、卡他莫拉菌等有效；增強對厭氧菌、空腸彎曲菌、軍團菌、弓形蟲、衣原體和支原體等的作用抗菌譜—與青霉素相似而略廣G+球菌：金葡菌、鏈球菌、肺炎雙球菌等G+桿菌：白喉桿菌、破傷風桿菌等G-球菌：腦膜炎雙球菌、淋球菌等螺旋體放線菌某些G-桿菌：百日咳桿菌、彎曲桿菌等軍團菌首選支原體、衣原體、立克次體、弓形蟲厭氧菌相似：略廣：抗菌作用機制作用于細菌核糖體50S亞基—抑制蛋白質(zhì)合成三、耐藥機制產(chǎn)生各種滅活酶：包括酯酶、磷?；?、葡葡糖苷酶、乙酰轉(zhuǎn)移酶和核苷轉(zhuǎn)移酶，加速抗生素滅活改變靶位：與抗生素結(jié)合的核蛋白體結(jié)合部位構(gòu)型改變，23SrRNA腺嘌呤甲基化，與抗生素親和力下降攝入減少：膜成分改變或出現(xiàn)新的成分主動外排機制增強：藥物外排增多A耐藥特點：（1）細菌對紅霉素易產(chǎn)生耐藥性，但停藥易恢復（2）本類藥物存在不完全交叉耐藥性：①對紅霉素耐藥的菌株對其他第一代大環(huán)內(nèi)酯類仍敏感；②對第一代大環(huán)內(nèi)酯類耐藥的菌株對第二代仍敏感；③對第二代大環(huán)內(nèi)酯類耐藥的菌株對第一代也耐藥；四、藥代動力學天然大環(huán)內(nèi)酯類藥代動力學特點：堿性，不耐酸，服用其腸衣片或酯化物血中藥物濃度低，組織中濃度相對較高分布較廣，可透過胎盤但不易透過血腦屏障，膽汁中濃度最高，經(jīng)膽汁排泄血漿t1/2不夠長，多在2h內(nèi)治療尿路感染常需堿化尿液半合成大環(huán)內(nèi)酯類藥代動力學特點：對胃酸穩(wěn)定，口服生物利用度高血液、體液及組織細胞內(nèi)藥物濃度高，（羅紅霉素血藥濃度最高）血漿t1/2長（阿奇霉素t1/2可達48h）治療尿路感染不必堿化尿液五、臨床應(yīng)用1.用于耐青霉素和對青霉素過敏的金葡菌感染2.治療衣原體及支原體感染3.治療軍團菌病，白喉，百日咳等4.多數(shù)還有其他作用，如免疫抑制作用、胃動素樣作用等六、不良反應(yīng)胃腸道反應(yīng)，半合成的胃腸反應(yīng)輕微耳毒性：>4.0g/d，耳聾，前庭功能受損，老年及腎功能不良者慎用心臟毒性：（QT間期延長綜合征）LQTS，靜滴過快時易發(fā)生肝損害：膽汁淤積，肝功能不良者禁用紅霉素變態(tài)反應(yīng)局部刺激：不宜肌內(nèi)注射，靜滴引起靜脈炎慢！七、藥物相互作用拮抗克林霉素，林可霉素，氯霉素作用抑制茶堿代謝，使血藥濃度異常升高與華法林合用，延長凝血時間競爭性抑制卡馬西平代謝促進環(huán)孢霉素吸收，并干擾其代謝，引起腹痛、高血壓及肝功能障礙等癥狀與H1受體阻斷藥合用，引起心律失常使地高辛肝腸循環(huán)增加，體內(nèi)存留時間延長紅霉素（Erythromycin）優(yōu)點：對G+有較好的抑菌作用有較好的抗生素后效應(yīng)可口服，毒性低，無過敏性休克缺點：不耐酸，口服劑量大，生物利用度不理想抗菌譜窄，耐藥菌株較多胃腸道反應(yīng)明顯阿奇霉素（azithromycin）抗菌譜廣，抗菌活性強，對某些細菌有殺菌作用對肺炎支原體的作用是大環(huán)內(nèi)酯類中最強的組織穿透力強，

t1/2可達35-48h用于較重的呼吸道、皮膚軟組織及泌尿生殖系感染輕中度肝腎功能不良者，可以應(yīng)用孕婦及哺乳婦女慎用，過敏者禁用羅紅霉素（roxithromycin）抗菌譜及抗菌作用與紅霉素相似，對肺炎支原體、衣原體作用較強血藥濃度是大環(huán)內(nèi)酯類中最高用于敏感菌所致急性呼吸系統(tǒng)感染，五官科感染及兒科各種感染，也用于支原體肺炎，衣原體引起的泌尿道感染等克拉霉素（clarithromycin）進食不影響口服吸收，但首關(guān)消除明顯，生物利用度低血藥濃度與t1/2具有劑量依賴性，無給藥蓄積對肺炎衣原體抗菌活性最強臨床適應(yīng)證同羅紅霉素，對衣原體或不明原因的非淋球菌性尿道炎、陰道炎有良好療效，可防治幽門螺桿菌感染，治療消化性潰瘍不良反應(yīng)少，耐受性好特點：（與第一代大環(huán)內(nèi)酯類相比）1.對胃酸穩(wěn)定，生物利用度提高；2.血藥濃度及組織濃度高；3.半衰期延長；4.抗菌譜更廣，抗菌活性增強；5.有良好的抗生素后效應(yīng)和免疫調(diào)節(jié)功能；6.主要用于呼吸道、泌尿道和軟組織感染；7.不良反應(yīng)較少第二節(jié)林可霉素類抗生素林可霉素（lincomycin）抗菌譜：G+菌，G-厭氧菌，是抗厭氧菌抗生素中較好的，對G-需氧菌無效機制：作用于細菌核糖體50S亞基，抑制肽鏈延長，影響蛋白質(zhì)合成與大環(huán)內(nèi)酯類交叉耐藥，不宜與紅霉素合用用于敏感菌所致呼吸道、膽道感染及敗血癥等，對慢性骨髓炎、尤以凝固酶陽性的葡萄球菌所致慢性骨髓炎療效更佳；也用于厭氧菌感染；外用治療G+菌引起的化膿性感染體內(nèi)過程：口服吸收差，生物利用度低；分布廣，骨組織中濃度最高，能透過胎盤屏障，不能通過血腦屏障；不良反應(yīng)：胃腸道反應(yīng)和菌群失調(diào)；長期大量應(yīng)用出現(xiàn)二重感染，可用萬古霉素或去甲萬古霉素與甲硝唑治療，偶見過敏反應(yīng)和肝功能異常、黃疸等注意：禁止靜脈直接推注，禁用于孕婦，新生兒，哺乳期婦女；慎用于深部真菌感染、糖尿病、免疫功能低下、惡性腫瘤轉(zhuǎn)移者及肝功能不良患者克林霉素（clindamycin）抗菌機制與抗菌譜與林可霉素相同，交叉耐藥抗菌活性強，對厭氧菌作用尤為突出是治療金黃色葡萄球菌骨髓炎的首選藥不良反應(yīng)較林可霉素輕，長期應(yīng)用可發(fā)生假膜性腸炎，禁忌癥同林可霉素不宜與紅霉素合用一、萬古霉素及去甲萬古霉素第三節(jié)多肽類抗生素萬古霉素（vancomycin）機制：作用于細菌細胞壁，與黏肽側(cè)鏈結(jié)合形成復合物，阻礙胞壁蛋白質(zhì)合成，抑制細胞壁形成—速效繁殖期殺菌劑對G+菌抗菌活性強，體內(nèi)外均不易產(chǎn)生耐藥性；除對奈瑟菌屬可能敏感外，其他G-菌、結(jié)核桿菌和真菌均耐藥萬古霉素不作常規(guī)使用僅用于嚴重G+球菌，尤其

MRSA，MRSE、腸球菌感染；口服預(yù)防白血病全身感染；偽膜性腸炎毒性大：耳毒性，腎毒性，過敏反應(yīng)，以及粒細胞、血小板減少；腎功能不全、老年人、新生兒與早產(chǎn)兒禁用禁止：與堿性溶液配伍，與重金屬接觸；與具有耳、腎毒性的藥物（利尿藥、氨基苷類、多黏菌素類）合用快速靜注萬古霉素時，出現(xiàn)極度皮膚潮紅、紅斑、蕁麻疹、心動過速和低血壓等特征性癥狀，稱為“紅人綜合征”去甲萬古霉素（norvancomycin）抗菌譜、抗菌作用與萬古霉素基本相同，對G+菌，厭氧菌敏感，MRSA，MRSE極為敏感，對大多數(shù)G-菌耐藥與其他抗生素間無交叉耐藥性一般不作為一線藥應(yīng)用，主要在其他常用抗生素無效或發(fā)生偽膜性腸炎時應(yīng)用靜脈滴注液中不宜加氯霉素、甾體激素，以免產(chǎn)生沉淀二、多粘菌素類多粘菌素B（polymyxinB）多粘菌素E（polymyxinE）1.僅對G-桿菌作用強大，尤其綠膿桿菌,為窄譜殺菌劑2.抗菌機理：增加胞漿膜的通透性3.少用，主要用于耐藥的銅綠假單胞菌感染4.毒性大：腎毒性：如蛋白尿、管型尿主要不良反應(yīng)神經(jīng)毒性：如頭暈、面部麻木、周圍神經(jīng)炎變態(tài)反應(yīng)：如皮疹、瘙癢、藥熱其他：如肝毒性小結(jié)1.紅霉素的特點：膽汁中濃度最高,膽汁排泄；抗菌譜與青霉素相似而略廣“廣”在對某些G-桿菌、軍團菌、支原體、衣原體、立克次體、厭氧菌有效；主要不良反應(yīng)是胃腸道反應(yīng)；2.林可霉素類主要特點：骨組織濃度高；主要作用于厭氧菌、需氧G+菌,