臨床試驗數(shù)據(jù)管理工作技術(shù)指南

2012年3月12日

目錄

一、概述

概述

臨床試驗數(shù)據(jù)質(zhì)量是評價臨床試驗結(jié)果的基礎(chǔ)。為了確保臨床試驗結(jié)果的準確可靠、科學可信，國際社會和世界各國都紛紛出臺了一系列的法規(guī)、規(guī)定和指導原則，用以規(guī)范臨床試驗數(shù)據(jù)管理的整個流程。同時，現(xiàn)代新藥臨床試驗的發(fā)展和科學技術(shù)的不斷進步，特別是計算機、網(wǎng)絡(luò)的發(fā)展又為臨床試驗及其數(shù)據(jù)管理的規(guī)范化提供了新的技術(shù)支持，也推動了各國政府和國際社會積極探索臨床試驗及數(shù)據(jù)管理新的規(guī)范化模式。

國內(nèi)臨床試驗數(shù)據(jù)管理現(xiàn)狀

我國的《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（GCP，GoodClinicalPractice）對臨床試驗數(shù)據(jù)管理提出了一些原則性的要求，但關(guān)于具體的數(shù)據(jù)管理、操作的法規(guī)和規(guī)定目前還處于空白。由于缺乏配套的實施細則和有效的監(jiān)管措施，導致我國在藥物臨床試驗數(shù)據(jù)管理方面的規(guī)范化程度不高，臨床試驗數(shù)據(jù)管理質(zhì)量良莠不齊，進而影響到新藥有效性和安全性的客觀科學評價。其次，國內(nèi)臨床試驗數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)的開發(fā)和應(yīng)用尚處于起步階段，臨床試驗的數(shù)據(jù)管理模式大多基于紙質(zhì)病例報告表（CRF，CaseReportForm）的數(shù)據(jù)采集階段，電子化數(shù)據(jù)采集與數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)應(yīng)用有待提高。同時，由于缺乏國家編碼標準，同類研究的數(shù)據(jù)庫之間難以做到信息共享。

長期以來，由于我國是一個以仿制為主的國家，上述數(shù)據(jù)規(guī)范化管理的不足與新藥臨床試驗科學要求之間的矛盾還未能充分凸顯。但隨著近幾年建設(shè)創(chuàng)新型國家政策的提出，我國創(chuàng)新藥物研發(fā)逐步增多，特別是國務(wù)院發(fā)布了我國中長期科學技術(shù)發(fā)展規(guī)劃綱要，其中“重大新藥創(chuàng)制立項”是該規(guī)劃在藥物創(chuàng)新領(lǐng)域具體制定的策略，主要目標是研制一批具有自主知識產(chǎn)權(quán)的創(chuàng)新藥物?？梢韵胍姡幬飫?chuàng)新作為國家戰(zhàn)略對我國臨床試驗數(shù)據(jù)進行規(guī)范管理的要求已非常緊迫，其發(fā)展的挑戰(zhàn)和機遇均十分巨大。

國際臨床試驗數(shù)據(jù)管理簡介

國際臨床試驗數(shù)據(jù)管理首先要符合“人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會議-臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范”(ICH-GCP,InternationalConferenceonHarmonizationofTechnicalRequirementsforRegistrationofPharmaceuticalsforHumanUse-GoodClinicalPractice）的原則性要求。同時，各國還頒布了相應(yīng)的法規(guī)和指導原則，為臨床試驗數(shù)據(jù)管理的標準化和規(guī)范化提供具體的依據(jù)和指導。如：美國21號聯(lián)邦法規(guī)第11部分（21CFRPart11）對臨床試驗數(shù)據(jù)電子存檔的規(guī)定（2003年8月）、美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA，F(xiàn)oodandDrugAdministration）頒布的“臨床試驗中采用計算機系統(tǒng)的指導原則”(GuidanceforIndustry:ComputerizedSystemsUsedinClinicalInvestigations，2007年5月)等。而且，由各國臨床試驗方面的學者和專家組成的臨床試驗數(shù)據(jù)管理組織(SocietyofClinicalDataManagement,SCDM)經(jīng)過長期的研究和討論，還形成了一部非官方的“臨床數(shù)據(jù)質(zhì)量管理規(guī)范”（GCDMP，GoodClinicalDataManagementPractice)，為現(xiàn)行的法規(guī)和規(guī)定尚未涉及的臨床試驗數(shù)據(jù)管理方面提供有關(guān)可接受的操作流程。

ICH-GCP對臨床試驗數(shù)據(jù)管理的原則性指導

1997年6月，ICH-GCP正式頒布，對正規(guī)化臨床試驗進行了系統(tǒng)科學的原則指導，在保護受試者利益的前提下，保證了臨床試驗的科學性、可靠性。雖然ICH-GCP中沒有專門的章節(jié)闡述臨床試驗數(shù)據(jù)管理的要求，但其對臨床試驗開展過程中的研究者、研制廠商以及有關(guān)試驗方案、隨機化過程的記錄、數(shù)據(jù)核查等都直接或間接的提出了原則性的規(guī)定，以保證整個臨床試驗過程中獲得的各類數(shù)據(jù)信息真實可信、準確可靠。

21CFRPart11對電子記錄和電子簽名的基本要求

在計算機技術(shù)飛速發(fā)展的前提下，F(xiàn)DA為了保證能夠讓計算機技術(shù)在新藥臨床研究領(lǐng)域得到最大范圍的應(yīng)用，1997年3月出臺了有關(guān)電子記錄和電子簽名的法規(guī)“21CFRPart11”。其主導思想是通過相關(guān)條文的規(guī)定提供有關(guān)電子記錄與電子簽名的準則，使得電子記錄、電子簽名具有與傳統(tǒng)的手寫記錄與手寫簽名同等的法律效力，從而使得FDA能夠接受電子化臨床研究材料。

為了更好地理解和執(zhí)行第11款的內(nèi)容，經(jīng)過幾年的反復討論并廣泛征求意見，F(xiàn)DA于2003年8月發(fā)布了正式的指導原則，對第11款的一些要求作了具體的建議，如對計算機系統(tǒng)的驗證要求、稽查軌跡，以及文件記錄的復制等。第11款的其它規(guī)定仍然有效。

“臨床試驗中采用計算機系統(tǒng)的指導原則”提供計算機系統(tǒng)開發(fā)的參照標準

FDA在1999年4月頒布了“臨床試驗中采用計算機系統(tǒng)的指導原則”（GuidanceforIndustry:ComputerizedSystemsUsedinClinicalTrials），對計算機系統(tǒng)的特征、電子病例報告表（eCRF、稽查軌跡、電子記錄、電子簽名等作了明確的定義，成為了臨床試驗中計算機系統(tǒng)開發(fā)的基本參照標準。FDA于2007年5月更新該指導原則，從多個方面提出推薦，包括臨床研究方案、標準操作程序、原始文件及其保存、內(nèi)部安全、外部安全維護、其他系統(tǒng)特征以及人員培訓等。該指導原則適用于計算機系統(tǒng)建立原始文檔（電子記錄），也適用于計算機系統(tǒng)處理自動化分析儀器收集到的原始數(shù)據(jù)，還可用于紙質(zhì)文件再錄入或直接將數(shù)據(jù)錄入計算機系統(tǒng)，或者由計算機系統(tǒng)自動錄入數(shù)據(jù)。

GCDMP(GoodClinicalDataManagementPractice)提供全面具體的數(shù)據(jù)管理要求

臨床試驗數(shù)據(jù)管理組織（SocietyofClinicalDataManagement,SCDM)是一個為了提高數(shù)據(jù)管理水平，推動這一領(lǐng)域發(fā)展的非營利性專業(yè)團體。所制定的GCDMP是為了給現(xiàn)行的規(guī)章和指導性文件尚未涉及的臨床試驗數(shù)據(jù)管理方面提供有關(guān)切實可行的操作流程。該文件給臨床試驗數(shù)據(jù)管理工作劃分了責任。每個章節(jié)都規(guī)定了相應(yīng)標準操作程序的最低標準和最高規(guī)范。最低標準與最高規(guī)范都以條目的形式概括了每一章節(jié)的主要內(nèi)容。最低標準指的是能確保數(shù)據(jù)完整，可靠以及被正確處理的標準，即所謂的數(shù)據(jù)完整性要求；最高規(guī)范指的是除了確保數(shù)據(jù)完整性之外，提供更高質(zhì)量、效率和功能，更低風險的數(shù)據(jù)所要遵循的要求。因此GCDMP是更為全面和細化的臨床試驗數(shù)據(jù)管理技術(shù)指導。

總之，國際社會和發(fā)達國家均已建立了臨床試驗數(shù)據(jù)管理的若干法規(guī)、規(guī)定和技術(shù)指導原則，以保證試驗數(shù)據(jù)的質(zhì)量。而我國這方面的起步較晚，發(fā)展緩慢，臨床試驗數(shù)據(jù)管理欠規(guī)范化，直接影響了我國新藥研發(fā)與監(jiān)管。目前，新藥創(chuàng)制的國家戰(zhàn)略計劃又對臨床試驗數(shù)據(jù)規(guī)范化管理提出了更加緊迫的需求。鑒于其重要性和緊迫性，在積極總結(jié)和調(diào)研臨床試驗數(shù)據(jù)管理工作的當前技術(shù)水平和發(fā)展趨勢的基礎(chǔ)上，特制訂本技術(shù)指南。

本指南從數(shù)據(jù)管理相關(guān)人員的職責、資質(zhì)和培訓，管理系統(tǒng)的要求，試驗數(shù)據(jù)的標準化，主要工作內(nèi)容，數(shù)據(jù)質(zhì)量的保障和評估，以及安全性數(shù)據(jù)及嚴重不良事件六個方面進行全面闡釋，旨在對我國臨床試驗的數(shù)據(jù)管理工作起到規(guī)范化和指導性作用，使得國內(nèi)的臨床試驗水平早日與國際接軌。

數(shù)據(jù)管理相關(guān)人員的責任、資質(zhì)及培訓

臨床試驗數(shù)據(jù)管理工作要求臨床試驗研究項目團隊共同努力、通力協(xié)作。研究團隊中與數(shù)據(jù)管理工作相關(guān)的人員包括申辦者、研究者、監(jiān)查員、數(shù)據(jù)管理員，以及合同研究組織（CRO，ContractResearchOrganization）等。

相關(guān)人員的責任

申辦者

申辦者是保證臨床數(shù)據(jù)質(zhì)量的最終責任人。申辦者應(yīng)制定質(zhì)量管理評價程序、質(zhì)量管理計劃與操作指南，并且應(yīng)設(shè)立稽查部門，由不直接涉及試驗的人員定期對質(zhì)量體系的依從性進行系統(tǒng)性檢查。

申辦者的失責行為舉例：

研究者未受到培訓不能準確填寫CRF；

研究方案不明確或不合理。

研究者

研究者應(yīng)確保以CRF或其他形式報告給申辦者的數(shù)據(jù)準確、完整與及時，而且應(yīng)保證CRF上的數(shù)據(jù)與受試者病歷上的源數(shù)據(jù)一致，并必須對其中的任何不同給出解釋。

研究者的錯誤/不當行為舉例：

違反研究方案，如錯誤的訪視時間；

源數(shù)據(jù)錄入CRF時錯誤；

實驗室儀器人為測量誤差；

研究者造假。

監(jiān)查員

監(jiān)查員應(yīng)根據(jù)源文檔核查CRF上的數(shù)據(jù)，一旦發(fā)現(xiàn)其中有錯誤或差異，應(yīng)通知研究者，以確保所有數(shù)據(jù)的記錄和報告正確和完整。

臨床監(jiān)查中常見問題舉例：

知情同意書缺失或簽署存在問題；

無原始病歷或原始病歷中無記錄（缺失或不全）；

CRF填寫空缺、錯誤或不規(guī)范；

不良事件的記錄不完整；

檢驗結(jié)果不能溯源（實驗室數(shù)據(jù)、心電圖、X射線片等）；

試驗藥物管理不當。

數(shù)據(jù)管理員

數(shù)據(jù)管理員應(yīng)按照研究方案的要求，參與設(shè)計CRF，并建立和測試邏輯檢驗程序。在CRF接收后，錄入人員要對CRF作錄入前的檢查；在CRF數(shù)據(jù)被錄入數(shù)據(jù)庫后，利用邏輯檢驗程序檢查數(shù)據(jù)的有效性、一致性、缺失和正常范圍等。數(shù)據(jù)管理員對發(fā)現(xiàn)的問題應(yīng)及時清理，可以通過比對CRF中其他部位的數(shù)據(jù)作出判斷以解決問題，也可通過向研究者發(fā)放數(shù)據(jù)質(zhì)疑表（Query）而得到解決。

數(shù)據(jù)管理員應(yīng)參加臨床研究者會議，為研究團隊及時提出改善與提高數(shù)據(jù)質(zhì)量的有效措施。

數(shù)據(jù)管理員的失責行為舉例：

CRF表格設(shè)計不合理；

邏輯檢驗程序錯誤；

按照質(zhì)疑表更新數(shù)據(jù)庫時的錯誤。

合同研究組織（CRO）

ICHGCP指出申辦者可以將與臨床試驗有關(guān)的工作和任務(wù)，部分或全部委托給一個CRO，但是，試驗數(shù)據(jù)的質(zhì)量和完整性的最終責任永遠在申辦者。CRO應(yīng)當實施質(zhì)量保證和質(zhì)量控制。

申辦者首先應(yīng)明確數(shù)據(jù)管理外包的范圍，如果計劃將數(shù)據(jù)管理工作外包，那么接下來就要選擇合適的CRO，應(yīng)對候選CRO的資質(zhì)和能力等進行評價。評價CRO時應(yīng)主要考慮以下因素：

CRO的資質(zhì)、以往業(yè)績及合同履行能力

質(zhì)量控制、質(zhì)量保證的流程

數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)的驗證，以及設(shè)施條件

數(shù)據(jù)管理SOP以及遵守SOP的證明

員工資質(zhì)、對SOP的掌握情況及其培訓記錄

文檔修改控制過程的記錄

文件保管系統(tǒng)

一旦作出選擇，申辦者將與CRO簽訂有效合同，在合同中需明確雙方的責、權(quán)、利。試驗申辦者必要時應(yīng)對CRO進行相關(guān)的培訓，以保證其所提供的服務(wù)符合申辦者質(zhì)量標準要求。在臨床試驗數(shù)據(jù)管理過程中，試驗申辦者需對CRO進行的活動進行即時有效的管理、溝通和核查，以確保其遵守共同商定的流程的要求。申辦者的質(zhì)量管理計劃中必須包括CRO的質(zhì)量管理信息，同時必須明確流程和期望結(jié)果。

數(shù)據(jù)管理人員的資質(zhì)及培訓

負責臨床試驗數(shù)據(jù)管理的人員必須經(jīng)過GCP、相關(guān)法律法規(guī)、相關(guān)標準操作程序（SOP，StandardOperatingProcedure），以及數(shù)據(jù)管理的專業(yè)培訓，以確保其具備工作要求的適當?shù)馁Y質(zhì)。數(shù)據(jù)管理專業(yè)培訓應(yīng)包括但不局限于：

數(shù)據(jù)管理部門標準操作程序和部門政策

臨床試驗數(shù)據(jù)標準化文檔及存檔規(guī)則

數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)及相關(guān)的計算機軟件的應(yīng)用與操作能力的培訓

法規(guī)和行業(yè)標準：GCP，SFDA法規(guī)和指導原則，和ICH指導原則

保密性，私密性和數(shù)據(jù)安全性培訓。

數(shù)據(jù)管理人員都必須保持完整的培訓記錄以備核查，培訓記錄需提供課程名稱、培訓師名稱、課程的日期、完成狀況、受訓人員及其主管的簽名。如果是基于網(wǎng)絡(luò)的培訓，系統(tǒng)應(yīng)提供培訓證書，證書上有課程的名稱、受訓人員姓名，以及完成培訓的時間。

數(shù)據(jù)管理人員還應(yīng)該通過繼續(xù)教育不斷提升專業(yè)素質(zhì)，以保障數(shù)據(jù)管理工作的高品質(zhì)完成。

臨床試驗數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)

臨床試驗數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)的重要性

數(shù)據(jù)管理的目的是確保數(shù)據(jù)的可靠、完整和準確。數(shù)據(jù)管理過程包括數(shù)據(jù)接收、錄入、清理、編碼、一致性核查、數(shù)據(jù)鎖定和轉(zhuǎn)換。數(shù)據(jù)管理的目標是獲得高質(zhì)量的真實數(shù)據(jù)（RealData）。因此，臨床試驗數(shù)據(jù)管理的各個階段需要在一個完整、可靠的臨床試驗數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)下運行，臨床試驗項目團隊必須按照管理學的原理建立起一個體系，即數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)，對可能影響數(shù)據(jù)質(zhì)量結(jié)果的各種因素和環(huán)節(jié)進行全面控制和管理，使這些因素都處于受控狀態(tài)，使臨床研究數(shù)據(jù)始終保持在可控和可靠的水平。此處的數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)不是指狹義的計算機系統(tǒng)，而是一種廣義的數(shù)據(jù)質(zhì)量管理體系（QMS，QualityManagementSystem），它是臨床試驗項目管理系統(tǒng)的一個組成部分。

數(shù)據(jù)質(zhì)量管理體系的建立和實施

數(shù)據(jù)質(zhì)量管理體系的建立是應(yīng)用管理科學、提高管理水平、不斷發(fā)展的過程。

建立和實施質(zhì)量管理體系首先需確立質(zhì)量方針和目標，以確定預期結(jié)果，幫助管理者利用其資源達到這些結(jié)果。質(zhì)量方針是管理者的質(zhì)量宗旨和方向，質(zhì)量目標是方針的具體化，是管理者在質(zhì)量方面所追求的目的。

質(zhì)量管理體系依托組織機構(gòu)來協(xié)調(diào)和運行，必須建立一個與質(zhì)量管理體系相適應(yīng)的組織結(jié)構(gòu)。組織機構(gòu)應(yīng)明確規(guī)定數(shù)據(jù)管理相關(guān)人員的責任和權(quán)限。

質(zhì)量管理體系的實施和運行是通過建立貫徹質(zhì)量管理體系的文件來實現(xiàn)的。質(zhì)量管理體系文件一般由四部分組成：質(zhì)量手冊、程序文件、作業(yè)指導書、質(zhì)量記錄。質(zhì)量手冊的核心是對質(zhì)量方針目標、組織機構(gòu)及質(zhì)量體系要素的描述；程序文件是對完成各項質(zhì)量活動的方法所作的規(guī)定；作業(yè)指導書是規(guī)定某項工作的具體操作程序的文件，也就是數(shù)據(jù)管理員常用的“操作手冊”或“操作規(guī)程”等；質(zhì)量記錄是為完成的活動或達到的結(jié)果提供客觀證據(jù)的文件。

完成質(zhì)量管理體系文件后，要經(jīng)過一段試運行，檢驗這些質(zhì)量管理體系文件的適用性和有效性。數(shù)據(jù)管理機構(gòu)通過不斷協(xié)調(diào)、質(zhì)量監(jiān)控、信息管理、質(zhì)量管理體系審核和管理評審，實現(xiàn)質(zhì)量管理體系的有效運行。

數(shù)據(jù)管理質(zhì)量體系的建立、實施和運行是一個動態(tài)的過程，最重要的是要求數(shù)據(jù)管理相關(guān)人員將質(zhì)量管理的理念貫徹到數(shù)據(jù)管理的日常工作之中。

臨床試驗數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)的基本要求

系統(tǒng)可靠性

系統(tǒng)可靠性是指系統(tǒng)在規(guī)定條件下、規(guī)定時間內(nèi)，實現(xiàn)規(guī)定功能的能力。臨床試驗數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)必須經(jīng)過基于風險考慮的驗證，以保證數(shù)據(jù)完整、安全和可信，并減少因系統(tǒng)或過程的問題而產(chǎn)生錯誤的可能性。

臨床試驗數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)的驗證包括以下方面內(nèi)容：

證明系統(tǒng)滿足特定的使用目的

系統(tǒng)的訪問控制，以及用戶管理

確保數(shù)據(jù)的完整性，包括防止數(shù)據(jù)的刪除或丟失

防止數(shù)據(jù)和文檔未經(jīng)授權(quán)的更改

稽查軌跡

災難恢復計劃/備份

系統(tǒng)維護和變更控制

用戶培訓

數(shù)據(jù)管理軟件開發(fā)產(chǎn)商必須對其軟件進行嚴謹?shù)脑O(shè)計、嚴肅的驗證，以及嚴格的檢測。數(shù)據(jù)管理軟件開發(fā)商應(yīng)提供系統(tǒng)設(shè)計與使用說明書。臨床試驗數(shù)據(jù)管理軟件終端用戶，需有在本地進行安裝調(diào)試、測試和人員培訓的記錄。

臨床試驗數(shù)據(jù)的可溯源性(Traceability)

臨床試驗數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)必須具備可以為臨床試驗數(shù)據(jù)提供可溯源性的性能。CRF中數(shù)據(jù)應(yīng)當與源文件一致，如有不一致應(yīng)作出解釋。對CRF中數(shù)據(jù)進行的任何更改或更正都應(yīng)該注明日期、簽署姓名并解釋原因（如需要），并應(yīng)使原來的記錄依然可見。

臨床試驗數(shù)據(jù)的稽查軌跡（AuditTrail），從第一次的數(shù)據(jù)錄入以致每一次的更改、刪除或增加，都必須保留在臨床試驗數(shù)據(jù)庫系統(tǒng)中以保證從原始資料到申報數(shù)據(jù)全過程的透明度?；檐壽E應(yīng)包括更改的日期、時間、更改人、更改原因、更改前數(shù)據(jù)值、更改后數(shù)據(jù)值。此稽查軌跡為系統(tǒng)保護，不允許任何人為的修改和編輯。稽查軌跡記錄應(yīng)存檔并可查詢。

數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)的權(quán)限管理（AccessControl）

臨床試驗數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)必須有完善的系統(tǒng)權(quán)限管理。紙質(zhì)化或電子化的數(shù)據(jù)管理均需要制定SOPs進行權(quán)限控制與管理。對數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)中不同人員或角色授予不同的權(quán)限，只有經(jīng)過授權(quán)的人員才允許操作（記錄、修改等），并應(yīng)采取適當?shù)姆椒▉肀O(jiān)控和防止未獲得授權(quán)的人的操作。

電子簽名(electronicsignature)是電子化管理系統(tǒng)權(quán)限管理的一種手段。對于電子化管理系統(tǒng)來說，系統(tǒng)的每個用戶都應(yīng)具有個人帳戶，系統(tǒng)要求在開始數(shù)據(jù)操作之前先登錄帳戶，完成后退出系統(tǒng)；用戶只能用自己的密碼工作，密碼不得共用，也不能讓其他人員訪問登錄；密碼應(yīng)當定期更改；離開工作站時應(yīng)終止與主機的連接，計算機長時間空閑時實行自行斷開連接；短時間暫停工作時，應(yīng)當有自動保護程序來防止未經(jīng)授權(quán)的數(shù)據(jù)操作，如在輸入密碼前采用屏幕保護措施。

試驗數(shù)據(jù)的標準化

臨床數(shù)據(jù)標準化的現(xiàn)狀與發(fā)展趨勢

近些年來隨著國家大力推動醫(yī)療機構(gòu)進行信息化建設(shè)，醫(yī)院信息系統(tǒng)建設(shè)發(fā)展迅速，電子病歷作為醫(yī)院信息系統(tǒng)的重要組成部分，其應(yīng)用也正成為一種趨勢。但是，信息標準化的問題已經(jīng)成為醫(yī)療衛(wèi)生信息化進一步發(fā)展的瓶頸。目前在建立區(qū)域醫(yī)療信息化過程中存在系統(tǒng)分割、業(yè)務(wù)流程不統(tǒng)一、信息系統(tǒng)孤島等問題。在醫(yī)學研究領(lǐng)域，各醫(yī)院、科研院所等都積累了大量豐富的臨床數(shù)據(jù)，但不能互相共享利用。所以，為了實現(xiàn)跨機構(gòu)、跨區(qū)域、跨領(lǐng)域的臨床數(shù)據(jù)資源互聯(lián)互通、共享利用，必須研究建立統(tǒng)一的臨床數(shù)據(jù)標準體系。

我國標準化研究起步較晚，隨著加入WTO，以及貿(mào)易全球化和經(jīng)濟集團化、高新技術(shù)的迅猛發(fā)展，優(yōu)先借鑒和引用國際標準（ISOISO：國際標準化組織。

、IECIEC：國際電工委員會，是世界上成立最早的國際性電工標準化機構(gòu)，負責有關(guān)電氣工程和電子工程領(lǐng)域中的國際標準化工作。

及ITUITU：國際電信聯(lián)盟，是電信界最權(quán)威的標準制訂機構(gòu)。

的標準以及被ISO認可收入KWIC索引KWIC：題內(nèi)關(guān)鍵詞索引，是最早出現(xiàn)的機編索引。

的其它25個國際組織制定的標準）和國外先進標準（未經(jīng)ISO確認并公布的其它國際組織的標準、發(fā)達國家的國家標準、區(qū)域性組織的標準，國際上有權(quán)威的企業(yè)公司標準中的先進標準）已經(jīng)成為發(fā)展趨勢。與臨床數(shù)據(jù)相關(guān)的國際標準和國外先進標準包括：（1）數(shù)據(jù)/信息交換標準，如醫(yī)院信息傳輸協(xié)議HL7、臨床數(shù)據(jù)交換標準CDISC、放射影像信息交換標準DICOM等；（2）醫(yī)學術(shù)語及代碼標準，如實驗室檢查結(jié)果代碼LONIC、臨床醫(yī)學術(shù)語SNOMED、疾病診斷分類代碼ICD-10等；（3）臨床醫(yī)學文檔標準，如臨床文檔結(jié)構(gòu)標準CDA等；（4）臨床醫(yī)學概念標準，如HL7信息模型RIM等。

臨床試驗的數(shù)據(jù)標準化

臨床試驗數(shù)據(jù)標準化的意義在于：

標準化的數(shù)據(jù)格式是臨床試驗數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)與臨床試驗機構(gòu)建立醫(yī)療信息互通性的基礎(chǔ)。

在申辦者內(nèi)部不同研究之間建立無縫數(shù)據(jù)交換，并為申辦者之間的交流，申辦者與藥物評審機構(gòu)之間的交流提供便利。

便于各臨床試驗的藥物安全性數(shù)據(jù)共享。

方便元數(shù)據(jù)（MetaData）的存儲和監(jiān)管部門的視察，為不同系統(tǒng)和運用程序之間數(shù)據(jù)的整合提供統(tǒng)一的技術(shù)標準。

為評審機構(gòu)提供方便，從而縮短審批周期。

有助于數(shù)據(jù)質(zhì)量的提升，可以更快地提供更高質(zhì)量的數(shù)據(jù)。

CDISC和HL7

CDISC（ClinicalDataInterchangeStandardsConsortium）是一個全球的、開放的、多學科的非盈利性組織，它建立了一系列的標準用于收集、交換、提交和歸檔臨床研究數(shù)據(jù)及元數(shù)據(jù)，使得不同臨床研究間的數(shù)據(jù)可以方便地進行交換與共享。CDISC公布的標準見下表。

標準

描述

研究數(shù)據(jù)制表模型（SDTM）

有關(guān)臨床研究項目病例報告表數(shù)據(jù)表格，用于向監(jiān)管部門遞交的內(nèi)容標準。

分析數(shù)據(jù)模型（ADaM）

有關(guān)分析數(shù)據(jù)集及相關(guān)文件，用于向監(jiān)管部門遞交的內(nèi)容標準。

操作數(shù)據(jù)模型（ODM）

基于XML，用于獲取、交換、報告和遞交，以及對基于病例報告表的臨床研究數(shù)據(jù)歸檔的內(nèi)容和格式標準。

實驗室數(shù)據(jù)模型（LAB）

用于在臨床實驗室和研究申辦者/CRO間進行數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)移的內(nèi)容和格式標準。

病例報告表表格數(shù)據(jù)定義規(guī)范（CRTDDS）-(Define.xml)

基于XML的內(nèi)容和格式標準，用于CDISCSDTM數(shù)據(jù)集數(shù)據(jù)定義的規(guī)范文件，提供給FDA參考。該標準也稱為Define.xml，是ODM的拓展。

非臨床數(shù)據(jù)交換標準（SEND）

SDTM的拓展標準，用于遞交臨床前研究的數(shù)據(jù)。

方案表述（PR）

用于支持臨床研究方案信息交換的內(nèi)容和格式標準。該部分與HL7聯(lián)合制訂。

試驗設(shè)計模型（TDM）

關(guān)于事件的計劃順序和試驗處理計劃的結(jié)構(gòu)定義的內(nèi)容標準。

臨床數(shù)據(jù)獲取的標準協(xié)調(diào)（CDASH）

以CDISC為指導，聯(lián)合開發(fā)的，用于病例報告表中基礎(chǔ)數(shù)據(jù)收集字段的內(nèi)容標準。該標準基于SDTM。

專業(yè)術(shù)語

全部CDISC模型/標準所涉及的標準詞匯和編碼集。

詞匯表

CDISC詞典，用于解釋與臨床研究信息電子獲取、交換、報告相關(guān)的術(shù)語及其定義。簡稱和縮寫也列在其中。

從上表可以看出，CDISC標準集從臨床研究的方案設(shè)計開始，覆蓋數(shù)據(jù)采集、分析、交換、提交等環(huán)節(jié)，為整個臨床研究過程提供標準化的規(guī)范參考。盡管它們?nèi)栽诓粩嗟乇粶y試、更新和完善，CDISC的標準化理念與基本構(gòu)架對于我國的臨床試驗具有極大的借鑒價值。對于我國臨床試驗數(shù)據(jù)標準化工作，可以參照已有的CDISC標準并根據(jù)中國的實際狀況來逐步建立。

HL7是美國國家標準局授權(quán)的標準開發(fā)組織之一，是從事醫(yī)療服務(wù)信息傳輸協(xié)議及標準研究和開發(fā)的非盈利組織。HL7的目的是開發(fā)和研制醫(yī)院數(shù)據(jù)信息傳輸協(xié)議及標準，優(yōu)化臨床及其管理數(shù)據(jù)信息程序，降低醫(yī)院信息系統(tǒng)互連成本，提高醫(yī)院信息系統(tǒng)之間數(shù)據(jù)信息共享程度。為此，HL7制定了一套標準化衛(wèi)生信息傳輸協(xié)議，便于醫(yī)療領(lǐng)域不同應(yīng)用之間的電子數(shù)據(jù)傳輸，將允許各個醫(yī)療機構(gòu)在異構(gòu)系統(tǒng)之間進行數(shù)據(jù)交互。也就是說，HL7實現(xiàn)了醫(yī)療數(shù)據(jù)的共享與交換，CDISC制定的標準實現(xiàn)了臨床研究數(shù)據(jù)的共享與交換。近年來，將醫(yī)療信息與臨床研究數(shù)據(jù)集成與共享，已成為臨床研究數(shù)據(jù)管理的一種趨勢。但當基于HL7標準的醫(yī)療數(shù)據(jù)要轉(zhuǎn)化為基于CDISC標準的臨床研究數(shù)據(jù)時，就需要一種轉(zhuǎn)換標準。

CDISC研發(fā)了一種域分析模型BRIDG（BiomedicalResearchIntegratedDomainGroup），旨在使其制定的臨床研究數(shù)據(jù)標準可以與HL7進行交換。BRIDG于2005年被HL7規(guī)范化臨床研究信息管理技術(shù)委員會所采納，它是CDISC與HL7間的橋梁，正逐漸發(fā)展成為一套獨立的、用于在醫(yī)療信息與臨床研究信息間進行交換的國際標準。

醫(yī)學術(shù)語標準

（1）WHOART術(shù)語集

WHOART是一個精確度較高的用于編碼與藥物治療過程中的臨床信息的術(shù)語集，主要在參加WHO藥品監(jiān)測項目的成員國中免費使用，世界上的制藥企業(yè)和臨床研究機構(gòu)也在使用。WHOART術(shù)語集自開發(fā)30多年以來一直是不良反應(yīng)術(shù)語合理編碼的基礎(chǔ)。

WHOART涵蓋了幾乎所有的在不良反應(yīng)報告中所需的醫(yī)學術(shù)語，但仍小而精干，可以以行列表的形式打印出來。由于新藥和新的適應(yīng)證會產(chǎn)生新的不良反應(yīng)術(shù)語，術(shù)語集的結(jié)構(gòu)是靈活可變的，允許在保留術(shù)語集結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上納入新的術(shù)語，同時又可以不丟失之前術(shù)語間的關(guān)系。

WHOART包含4級術(shù)語，分別是系統(tǒng)器官分類（SystemOrganClass,SOC）、高級術(shù)語（Highlevelterm,HT）、首選術(shù)語（PreferredTerm,PT）和收錄術(shù)語（Includedterms,IT）。

（2）MedDRA

MedDRA是在ICH主辦下創(chuàng)建的國際醫(yī)學術(shù)語集。MedDRA用于醫(yī)療產(chǎn)品整個研發(fā)與應(yīng)用周期的行政管理，對醫(yī)學信息進行分類、檢索、報告與信息交流。ICH于1997年在英國醫(yī)藥管理局開發(fā)的MedDRA測試版的基礎(chǔ)上，經(jīng)各方協(xié)調(diào)一致，發(fā)行了MedDRA2.0的執(zhí)行版本，指定了MedDRA的維護與客戶服務(wù)機構(gòu)（MSSO)在ICH管理委員會（managementboard,MB）的監(jiān)督與指導下工作。該機構(gòu)與國際制藥工業(yè)協(xié)會聯(lián)合會（IFPMA）簽約負責MedDRA的維護、發(fā)行以及進一步開發(fā)。MedDRA現(xiàn)每半年更新一次（每年的3月和9月）。

MedDRA作為新藥注冊用醫(yī)學詞典，適用于政府注冊管轄下所有的醫(yī)療和診斷產(chǎn)品的安全報告。在新藥注冊環(huán)節(jié)中需要用到MedDRA的有臨床研究、不良反應(yīng)的自發(fā)性報告、注冊報告、受政府注冊管理的產(chǎn)品信息。MedDRA用于藥品上市后不良反應(yīng)監(jiān)測中，用于藥品不良反應(yīng)的報告和數(shù)據(jù)分析等。

目前，美國、歐盟、日本、加拿大、澳大利亞等國家在其不良事件報告系統(tǒng)中使用MedDRA，其中歐盟、日本等還要求制藥企業(yè)在提交不良反應(yīng)報告中使用MedDRA編碼。

MedDRA包含5級術(shù)語，分別是系統(tǒng)器官分類（SystemOrganClass,SOC）、高級別組術(shù)語（HighLevelGroupTerm,HLGT）、高級別術(shù)語（HighLevelTerm,HLT）、首選術(shù)語（PreferredTerm,PT）和低級別術(shù)語（LowLevelTerm,LLT）。

（3）世界衛(wèi)生組織藥物詞典（WHODrug詞典）

世界衛(wèi)生組織藥物詞典是醫(yī)藥產(chǎn)品方面最綜合的電子詞典，為WHO國際藥物監(jiān)測項目的重要組成部分。WHODrug詞典自1968年發(fā)布以來，已被制藥公司、臨床研究機構(gòu)和藥物監(jiān)管部門廣泛使用，用于編碼和分析臨床試驗報告中的合并用藥、上市后不良反應(yīng)報告以及其他來源的報告中提及的藥品。烏普薩拉監(jiān)測中心（UMC）為WHO協(xié)作中心成員，負責該詞典的維護及更新。

UMC提供的WHODrug詞典包括４種：世界衛(wèi)生組織藥物詞典（WHODD）、世界衛(wèi)生組織藥物詞典增強版（WHODDE）、世界衛(wèi)生組織草藥詞典（WHOHD）和綜合詞典（combineddictionary）。

WHODrug詞典采用解剖學治療學及化學分類系統(tǒng)對藥物進行分類。

（4）解剖學治療學及化學分類系統(tǒng)（ATC，AnatomicalTherapeuticChemical）

ATC是

世界衛(wèi)生組織

對

藥品

的官方分類系統(tǒng)。ATC系統(tǒng)由世界衛(wèi)生組織藥物統(tǒng)計方法整合中心（TheWHOCollaboratingCentreforDrugStatisticsMethodology）所制定，第一版在

1976年

發(fā)布。1996年，ATC系統(tǒng)成為

國際標準

。現(xiàn)在ATC系統(tǒng)已經(jīng)發(fā)布2006版。

ATC分類系統(tǒng)根據(jù)藥物作用的器官或系統(tǒng)、藥物的治療學、藥理學和化學特性，將藥物分為5個級別，由字母與數(shù)字間隔而成，共有7位，其中：第一級由一位字母組成，表示解剖學上的分類；第二級由兩位數(shù)字組成，表示治療學上的分類；第三級由一位字母組成，表示藥理學上的分類；第四級由一位字母組成，表示化學上的分類；第五級由兩位數(shù)字組成，表示化合物上的分類。

（5）ICD-10

ICD-10，全稱為“TheInternationalStatisticalClassificationofDiseasesandRelatedHealthProblems10thRevision(ICD-10)”，即國際疾病傷害及死因分類標準第十版，是

\o"世界衛(wèi)生組織"

世界衛(wèi)生組織

（

\o"WHO"

WHO

）依據(jù)疾病的某些特征，按照規(guī)則將疾病分門別類，并用編碼的方法來表示的系統(tǒng)。現(xiàn)有版本包括15.5萬種代碼，并記錄多種新型診斷及預測，與ICD-9版本相比較，該版本增加了1.7萬個代碼。2010年WHO發(fā)布了最新的ICD-10更新版本。

WHO目前只提供4位編碼的ICD-10。各國在引用的時候可以添加附加碼來增加疾病數(shù)量。澳大利亞于1998年發(fā)布了首部5位編碼的ICD-10AM。接著加拿大在2000年，法國在05年，泰國在07年，韓國在08年都出了自己的本地化修改版本。美國將在2013年10月正式啟用6位編碼的ICD-10。

根據(jù)WHO的規(guī)定，各國的本地化版本都可以對照轉(zhuǎn)換成標準的ICD-10編碼以便國際間交流。

ICD分類依據(jù)疾病的4個主要特征，即病因、部位、病理及臨床表現(xiàn)（包括：癥狀體征、分期、分型、性別、年齡、急慢性發(fā)病時間等）。每一特性構(gòu)成了一個分類標準，形成一個分類軸心，因此ICD是一個多軸心的

分類系統(tǒng)

。

當對一個特指的疾病名稱賦予一個編碼時，這個編碼就是唯一的，且表示了特指疾病的本質(zhì)和特征，以及它在分類里的上下左右聯(lián)系。

臨床試驗報告的統(tǒng)一標準（CONSORT）

大量證據(jù)顯示隨機對照臨床試驗(RCT，RandomisedControlledTrial)的報告質(zhì)量不理想。報告不透明，則讀者既不能評判試驗結(jié)果是否真實可靠，也不能從中提取可用于系統(tǒng)綜述的信息。最近的方法學分析表明，報告不充分和設(shè)計不合理與對治療效果產(chǎn)生評價偏倚有關(guān)。這種系統(tǒng)誤差對RCT損害嚴重,而RCT正是以其能減少或避免偏倚而被視為評價干預措施的金標準。

為了提高RCT的報告質(zhì)量,一個由臨床試驗專家、方法學專家和期刊編輯組成的工作組制定了臨床試驗報告的統(tǒng)一標準(CONSORT，ConsolidatedStandardsofReportingTrials)聲明。CONSORT聲明于1996年首次發(fā)表，2001年作了一次修訂，方法學研究的不斷擴充最終凝練成了CONSORT2010聲明。

CONSORT聲明(或簡稱CONSORT)由報告RCT必備的基本項目清單和描述整個試驗過程中受試者流程的流程圖組成,主要針對的是兩組平行設(shè)計的RCT報告。CONSORT中的大多數(shù)條目也與很多其他設(shè)計類型的臨床試驗相關(guān),如非劣效性試驗、等效性試驗、析因設(shè)計試驗、群組試驗,以及交叉設(shè)計試驗等。

CONSORT的目的是指導作者如何提高其臨床試驗報告的質(zhì)量。臨床試驗的報告需要清晰、完整和透明。讀者、審稿人和編輯還可以利用CONSORT來幫助評估和解釋RCT報告。但CONSORT不是用于質(zhì)量評價的工具,其內(nèi)容更多地著眼于那些與臨床試驗的內(nèi)部和外部真實性相關(guān)的條目。

自1996年發(fā)表以來,CONSORT已經(jīng)得到400多種期刊和若干編輯組織如國際醫(yī)學期刊編輯委員會的擁護。RCT報告質(zhì)量的提高與期刊是否采用CONSORT有關(guān)。

CONSORT2010聲明、其說明與詳述文件，以及相關(guān)網(wǎng)站()，對于改進隨機臨床試驗報告必將有所裨益。

數(shù)據(jù)管理工作的主要內(nèi)容

在進行臨床試驗數(shù)據(jù)管理之前，必須由數(shù)據(jù)管理部門根據(jù)項目實際情況制定數(shù)據(jù)管理計劃（DMP，DataManagementPlan）。數(shù)據(jù)管理計劃應(yīng)包括以下內(nèi)容和數(shù)據(jù)管理的一些時間點并明確相關(guān)人員職責。數(shù)據(jù)管理計劃應(yīng)由數(shù)據(jù)管理部門和申辦方共同簽署執(zhí)行。

CRF的設(shè)計與填寫

CRF的設(shè)計

臨床試驗主要依賴于CRF來收集試驗過程中產(chǎn)生的各種臨床試驗數(shù)據(jù)。CRF的設(shè)計必須保證收集試驗方案里要求的所有臨床數(shù)據(jù)。CRF的設(shè)計、制作、批準和版本控制過程必須進行完整記錄。

CRF的設(shè)計、修改及最后確認會涉及多方人員的參與，包括申辦者、申辦者委托的CRO、研究者、數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計人員等。一般而言，CRF初稿由申辦者或CRO完成，但其修改與完善由上述各方共同參與，最終定稿必須由申辦者或申辦者委托的CRO完成。

CRF填寫指南

CRF填寫指南是根據(jù)研究方案對于關(guān)鍵字段和容易引發(fā)歧義的條目進行特定的填寫說明。

CRF填寫指南可以有不同的形式，并可以應(yīng)用于不同類型的CRF或其他數(shù)據(jù)收集工具和方式。對于紙質(zhì)CRF而言，CRF填寫指南應(yīng)作為CRF的一部分或一個單獨的文檔打印出來。對電子CRF或EDC系統(tǒng)而言，填寫指南也可能是針對表格的說明，在線幫助系統(tǒng)，或是系統(tǒng)提示以及針對錄入的數(shù)據(jù)產(chǎn)生的對話框。

保證臨床試驗中心在入選受試者之前獲得CRF及其填寫指南，并對臨床試驗中心相關(guān)工作人員進行方案、CRF填寫和數(shù)據(jù)提交流程的培訓，該過程需存檔記錄。

注釋CRF

注釋CRF是對空白的CRF的標注，記錄CRF各數(shù)據(jù)項的位置及其在相對應(yīng)的數(shù)據(jù)庫中的變量名和編碼。每一個CRF中的所有數(shù)據(jù)項都需要標注，不錄入數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)項則應(yīng)標注為“不錄入數(shù)據(jù)庫”。注釋CRF作為數(shù)據(jù)庫與CRF之間的聯(lián)系紐帶，幫助數(shù)據(jù)管理員、統(tǒng)計人員、程序員和藥物評審機構(gòu)了解數(shù)據(jù)庫。注釋CRF可采用手工標注，也可采用電子化技術(shù)自動標注。

CRF的填寫

臨床研究者必須根據(jù)原始資料信息準確、及時、完整、規(guī)范地填寫CRF。CRF數(shù)據(jù)的修改必須遵照標準操作程序，保留修改痕跡。

數(shù)據(jù)庫的設(shè)計

臨床試驗方案設(shè)計具有多樣性，每個研究項目的數(shù)據(jù)收集依賴于臨床試驗方案。臨床試驗數(shù)據(jù)庫應(yīng)保證完整性，并盡量依從標準數(shù)據(jù)庫的結(jié)構(gòu)與設(shè)置,包括變量的名稱與定義。就特定的研究項目來說，數(shù)據(jù)庫的建立應(yīng)當以該項目的CRF為依據(jù)，數(shù)據(jù)集名稱、變量名稱、變量類型和變量規(guī)則等都應(yīng)反映在注釋CRF上。

數(shù)據(jù)庫建立完成后，應(yīng)進行數(shù)據(jù)庫測試，并由數(shù)據(jù)管理負責人簽署確認。

數(shù)據(jù)接收與錄入

數(shù)據(jù)可以通過多種方式進行接收，如傳真、郵寄、可追蹤有保密措施的快遞、監(jiān)查員親手傳遞、網(wǎng)絡(luò)錄入或其它電子方式。數(shù)據(jù)接收過程應(yīng)有相應(yīng)文件記錄，以確認數(shù)據(jù)來源和是否接收。提交數(shù)據(jù)中心時應(yīng)有程序保證受試者識別信息的盲態(tài)。

數(shù)據(jù)錄入流程必須明確該試驗的數(shù)據(jù)錄入要求。一般使用的數(shù)據(jù)錄入流程包括：雙人雙份錄入,帶手工復查的單人錄入，和直接采用電子數(shù)據(jù)采集（EDC，ElectronicDataCapture）方式。數(shù)據(jù)錄入方式和采用時間的選擇取決于資源技術(shù)水平。

數(shù)據(jù)核查

數(shù)據(jù)核查的目的是確保數(shù)據(jù)的有效性和正確性。在進行數(shù)據(jù)核查之前，應(yīng)列出詳細的數(shù)據(jù)核查計劃，數(shù)據(jù)核查包括但不局限于以下內(nèi)容：

確定原始數(shù)據(jù)被正確、完整地錄入到數(shù)據(jù)庫中：檢查缺失數(shù)據(jù)，查找并刪除重復錄入的數(shù)據(jù)，核對某些特定值的唯一性（如受試者ID）；

隨機化核查：在隨機對照試驗中，檢查入組隨機化實施情況；

違背方案核查：根據(jù)臨床試驗方案檢查受試者入選/排除標準、試驗用藥計劃及合并用藥（或治療）的規(guī)定等;

時間窗核查：核查入組、隨訪日期之間的順序判斷依從性情況；

邏輯核查：相應(yīng)的事件之間的邏輯關(guān)聯(lián)來識別可能存在的數(shù)據(jù)錯誤；

范圍核查：識別在生理上不可能出現(xiàn)或者在研究人群的正常變化范圍外的極端數(shù)值；

數(shù)據(jù)管理人員應(yīng)對方案中規(guī)定的主要和次要有效性指標、關(guān)鍵的安全性指標進行充分的核查以確保這些數(shù)據(jù)的正確性和完整性。

數(shù)據(jù)核查應(yīng)該是在未知試驗分組情況下進行，數(shù)據(jù)質(zhì)疑表內(nèi)容應(yīng)避免有偏差或誘導性的提問，誘導性的提問或強迫的回答會使試驗的結(jié)果存有偏差。

數(shù)據(jù)核查可通過手動檢查和電腦程序核查來實現(xiàn)。數(shù)據(jù)核查程序應(yīng)當是多元的，每個臨床研究人員有責任采用不同的工具從不同的角度參與數(shù)據(jù)庫的疑問清理工作。

有時，在數(shù)據(jù)清理過程中無需研究中心批準，數(shù)據(jù)管理員便可對數(shù)據(jù)按照事先特許的規(guī)定進行修訂，主要是指定由具備一定資歷的數(shù)據(jù)管理人員對于明顯的拼寫錯誤進行更正，或根據(jù)研究中心提供的計量單位進行常規(guī)的數(shù)值轉(zhuǎn)換。這些數(shù)據(jù)清理慣例必須在數(shù)據(jù)管理計劃中明確詳細地列舉，并明確地告知研究中心，同時保留可溯源性。

數(shù)據(jù)質(zhì)疑表的管理

數(shù)據(jù)核查后產(chǎn)生的質(zhì)疑表以電子或紙質(zhì)文檔的形式發(fā)送給申辦方臨床監(jiān)察員由其整理并轉(zhuǎn)交給研究者。研究者對疑問做出書面回答后，申辦方臨床監(jiān)察員將已簽字的質(zhì)疑表復印件返回到數(shù)據(jù)管理部門。

數(shù)據(jù)管理員檢查返回的質(zhì)疑表后，根據(jù)質(zhì)疑表對數(shù)據(jù)進行修改。質(zhì)疑表中未被解決的質(zhì)疑將以新的質(zhì)疑表形式再次發(fā)出。

質(zhì)疑表發(fā)送和返回過程將重復進行，直至數(shù)據(jù)疑問被清理干凈。

數(shù)據(jù)管理部門保存質(zhì)疑表電子版。由研究者簽名的質(zhì)疑表復印件待研究完成后連同CRF一起返還給申辦方。

數(shù)據(jù)更改的存檔

錯誤的數(shù)據(jù)在數(shù)據(jù)清理過程中會被糾正。數(shù)據(jù)質(zhì)疑表或數(shù)據(jù)核查文件作為數(shù)據(jù)更改的記錄必須由研究者簽名。在電話會議中認可的數(shù)據(jù)更改，應(yīng)由批準更改的研究中心代表和數(shù)據(jù)中心代表同時簽署討論和批準的記錄。

醫(yī)學編碼

臨床試驗中收集的病史、不良事件、伴隨藥物治療建議使用標準的字典進行編碼。編碼的過程就是把從CRF上收集的描述與標準字典中的項目進行匹配的過程。醫(yī)學編碼員須具備臨床醫(yī)學知識及對標準字典的理解。臨床試驗中采用的字典應(yīng)在研究方案中明確規(guī)定。CRF上出現(xiàn)的項目不能夠直接與字典相匹配時，應(yīng)當通過數(shù)據(jù)質(zhì)疑表與研究者溝通以獲得更詳細的信息來進行更確切的編碼工作。醫(yī)學編碼應(yīng)在鎖庫前完成。

廣泛使用的標準字典有MedDRA，WHOART，ICD10等。數(shù)據(jù)管理部門應(yīng)建立標準流程，適時更新字典并保證醫(yī)學和藥物編碼在不同版本字典之間的一致性。臨床研究使用的字典版本應(yīng)儲存在數(shù)據(jù)庫里。

試驗方案增補修改

試驗方案增補修改是藥物臨床試驗的一個有機組成。當有新的信息或者申辦者/管理當局要求時就需要修改試驗方案。不是所有的試驗方案增補都需要變更CRF，需要制定相應(yīng)的流程處理此種情況。紙質(zhì)CRF修改后需要一段時間送達研究中心，到那時研究中心通常已經(jīng)接收到機構(gòu)/倫理審查委員會（IRB/IEC）對方案修訂的批準。如果是使用EDC系統(tǒng)，修改eCRF是遠程操作即時獲得，所以對eCRF的修改必須在IRB批準之后。

實驗室及其他外部數(shù)據(jù)

在臨床試驗的組織實施過程中，有一些臨床試驗方案中規(guī)定采集，但是在研究者的研究基地以外獲得的，由其他供應(yīng)商（如中心實驗室）提供的外部數(shù)據(jù)。外部數(shù)據(jù)類型比如：

生物樣本分析數(shù)據(jù)：實驗室數(shù)據(jù)、藥代動力學/藥效學數(shù)據(jù)、生物標記物的檢測數(shù)據(jù)等。

外部儀器檢測數(shù)據(jù)（如血生化、心電圖、血流儀、生命體征監(jiān)測、影像學檢查等）

受試者的記錄。

下列這些方面可能會影響外部數(shù)據(jù)的完整性，在建立數(shù)據(jù)庫期間應(yīng)注意：

關(guān)鍵變量的定義和必需內(nèi)容

數(shù)據(jù)編輯和核查程序

記錄格式和文件格式（例如，SAS、ASCII）

數(shù)據(jù)傳輸

數(shù)據(jù)庫更新

數(shù)據(jù)儲存和歸檔

為了確保有足夠的信息可供用于外部數(shù)據(jù)的鑒別和處理，選擇關(guān)鍵變量（唯一地描述每一個樣本記錄的數(shù)據(jù)）時必須謹慎。若無關(guān)鍵變量，將會對患者、樣本和訪視與結(jié)果記錄的準確配對造成困難。

本地實驗室數(shù)據(jù)的收集一般經(jīng)過紙質(zhì)CRF，需強調(diào)本地實驗室使用的分析單位與正常值范圍，重視對缺失數(shù)據(jù)、異常數(shù)據(jù)，以及重復數(shù)據(jù)等的檢查。中心實驗室數(shù)據(jù)的收集主要通過電子化的文件形式傳輸。在研究開始之前，數(shù)據(jù)管理員要為中心實驗室制定一份詳細的數(shù)據(jù)傳輸協(xié)議，對外部數(shù)據(jù)的結(jié)構(gòu)、內(nèi)容、傳輸方式、傳輸時間以及工作流程等作具體的技術(shù)要求。

數(shù)據(jù)管理員在外部數(shù)據(jù)加載入數(shù)據(jù)庫前應(yīng)對其進行檢查。數(shù)據(jù)進入數(shù)據(jù)庫后，啟動邏輯檢驗程序，數(shù)據(jù)管理員也需要對其作相應(yīng)的關(guān)聯(lián)檢查和醫(yī)學審查，并對發(fā)現(xiàn)的問題啟動質(zhì)疑。

對于實驗室和其他外部數(shù)據(jù)審查中發(fā)現(xiàn)的問題，臨床研究監(jiān)查員要對這些數(shù)據(jù)作100%的源數(shù)據(jù)核查。臨床研究監(jiān)查員對外部數(shù)據(jù)的監(jiān)查與對研究中心的監(jiān)查過程相同。

實驗室數(shù)據(jù)的報告可采用實驗室變化表和實驗室數(shù)據(jù)分析圖表等。

數(shù)據(jù)盲態(tài)審核

無論臨床試驗過程是開放或盲法操作，在臨床試驗數(shù)據(jù)庫鎖定前，應(yīng)由申辦方、研究者、數(shù)據(jù)管理人員和統(tǒng)計分析師在盲態(tài)下共同最終審核數(shù)據(jù)中未解決的問題，并按照臨床試驗方案進行統(tǒng)計分析人群劃分、核查嚴重不良事件報告與處理情況記錄等。

如雙盲臨床試驗還需檢查緊急揭盲信件和臨床試驗總盲底是否密封完好，如有緊急揭盲情況發(fā)生，需有緊急揭盲理由及處理報告。

數(shù)據(jù)庫鎖定

數(shù)據(jù)庫鎖定是臨床研究過程中的一個重要里程碑。它是為防止對數(shù)據(jù)庫文檔進行無意或未授權(quán)的更改，而取消的數(shù)據(jù)庫編輯權(quán)限。數(shù)據(jù)庫鎖定過程和時間應(yīng)用明確的文檔記錄，對于雙盲臨床試驗，數(shù)據(jù)庫鎖定后才可以揭盲。

數(shù)據(jù)庫鎖定清單

數(shù)據(jù)庫鎖定時，必須有證據(jù)顯示數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)編輯權(quán)限在定義好的時間點之前收回，并將這一證據(jù)記錄在文件中。為了減少數(shù)據(jù)庫鎖定之后重新開啟數(shù)據(jù)庫的需要，應(yīng)事先定義好一個有組織的程序，并且嚴格遵守這個程序，以保證完成所有數(shù)據(jù)處理，完成數(shù)據(jù)質(zhì)量等級評定，通知了試驗相關(guān)工作人員，并且所有相關(guān)人員批準鎖定試驗數(shù)據(jù)庫。數(shù)據(jù)管理員應(yīng)制定數(shù)據(jù)庫鎖定清單。數(shù)據(jù)庫鎖定清單應(yīng)涵括以下內(nèi)容：

所有的數(shù)據(jù)已經(jīng)收到并正確錄入數(shù)據(jù)庫。

所有的數(shù)據(jù)質(zhì)疑表已經(jīng)解答并進入數(shù)據(jù)庫。

非病例報告表數(shù)據(jù)（例如，中心實驗室電子數(shù)據(jù)）已經(jīng)合并到試驗數(shù)據(jù)庫中，并完成了與試驗數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)一致性核查。

已完成醫(yī)學編碼。

已完成最終的數(shù)據(jù)的邏輯性和一致性驗證結(jié)果審查。

已完成最終的明顯錯誤或異常的審查。

已完成數(shù)據(jù)質(zhì)量審核，并將質(zhì)量審核中發(fā)現(xiàn)的錯誤發(fā)生率紀錄在文檔中。

根據(jù)標準操作程序更新并保存了所有試驗相關(guān)文檔。

一旦完成上面所述步驟，就應(yīng)書面批準數(shù)據(jù)庫鎖定，并由試驗相關(guān)人員簽名及簽署日期，試驗相關(guān)人員有：數(shù)據(jù)管理人員，生物統(tǒng)計師，臨床監(jiān)查員代表，研究者代表等。一旦獲得數(shù)據(jù)庫鎖定的書面批準文件，就應(yīng)收回數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)編輯權(quán)限，并將收回數(shù)據(jù)編輯權(quán)限的日期記錄在文檔中。

針對期中分析，應(yīng)嚴格按照方案中規(guī)定時間點或事件點進行分析，期中分析數(shù)據(jù)庫鎖定過程與最終分析的數(shù)據(jù)庫鎖定要求可能有所不同，但是所有數(shù)據(jù)庫鎖定的要求以及采取的步驟都應(yīng)記錄在文件中，還應(yīng)報告截止至進行期中分析時的數(shù)據(jù)情況、時間情況及終點事件情況等。

數(shù)據(jù)庫鎖定后發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)錯誤

如果數(shù)據(jù)庫鎖定后發(fā)現(xiàn)有數(shù)據(jù)錯誤，應(yīng)仔細的考慮處理并紀錄這些錯誤數(shù)據(jù)。最重要的是，應(yīng)評估這些數(shù)據(jù)錯誤對安全性分析和有效性分析的潛在影響。然而，并非所有發(fā)現(xiàn)的數(shù)據(jù)錯誤都必須更正數(shù)據(jù)庫本身。數(shù)據(jù)錯誤也可以記錄在統(tǒng)計分析報告和臨床報告文檔中。盡管一些申辦者選擇更改發(fā)現(xiàn)的數(shù)據(jù)庫中的所有錯誤，但一些申辦者可能只更改對安全性/有效性分析有重要影響的數(shù)據(jù)錯誤。最重要的是，申辦者應(yīng)事先確定一個程序來決定應(yīng)處理哪些數(shù)據(jù)錯誤和記錄這些數(shù)據(jù)錯誤。

如果一個數(shù)據(jù)庫鎖定后又重新開鎖，這個過程必須謹慎控制，仔細記錄。重新開鎖數(shù)據(jù)庫的流程應(yīng)包括通知項目團隊，清晰地定義將更改哪些數(shù)據(jù)錯誤，更改原因以及更改日期，并且由主要研究者，數(shù)據(jù)管理人員和統(tǒng)計分析師共同簽署。數(shù)據(jù)庫的再次鎖定應(yīng)遵循和數(shù)據(jù)庫首次鎖定一樣的通知/批準過程。

數(shù)據(jù)備份與恢復

在整個研究的數(shù)據(jù)管理過程中，應(yīng)及時備份數(shù)據(jù)庫。通常是在另外一臺獨立的計算機上進行備份，并根據(jù)工作進度每周對備份文件進行同步更新。最終數(shù)據(jù)集將以只讀光盤形式備份，必要時，未鎖定數(shù)據(jù)集也可進行光盤備份。

當數(shù)據(jù)庫發(fā)生不可修復的損壞時，應(yīng)使用最近一次備份的數(shù)據(jù)庫進行恢復，并補充錄入相應(yīng)數(shù)據(jù)。

相關(guān)計算機必須具有相應(yīng)的有效防病毒設(shè)置，包括防火墻、殺病毒軟件等。

數(shù)據(jù)保存

數(shù)據(jù)保存的目的是保證數(shù)據(jù)的安全性、完整性和可及性（accessibility）。

保證數(shù)據(jù)的安全性主要是防止數(shù)據(jù)可能受到的物理破壞或毀損。在進行臨床試驗的過程中，把所有收集到的原始數(shù)據(jù)（如CRF和電子數(shù)據(jù)）存儲在安全的地方，諸如受控的房間，保證相應(yīng)的溫度、濕度，具有完善的消防措施，防火帶鎖文檔柜。這些原始文檔是追蹤到原始數(shù)據(jù)的審核路徑的一部分，應(yīng)如同電子審核路徑對數(shù)據(jù)庫的任何修改或備份所做記錄一樣，嚴格進行保護。建議數(shù)據(jù)至少保存10年。

數(shù)據(jù)的內(nèi)容及其被錄入數(shù)據(jù)庫的時間、錄入者和數(shù)據(jù)在數(shù)據(jù)庫中所有的修改歷史都需要保存完整。保證數(shù)據(jù)的可及性是指用戶在需要時能夠自如登錄和獲取數(shù)據(jù)，以及數(shù)據(jù)庫中的數(shù)據(jù)可以按照需要及時傳輸。

在臨床試驗完成后，應(yīng)對試驗過程中的文檔進行存檔。下表中總結(jié)了臨床試驗數(shù)據(jù)歸檔保存的各類型信息：

歸檔內(nèi)容

要求

臨床試驗數(shù)據(jù)

試驗中收集的所有數(shù)據(jù)。這些數(shù)據(jù)既包括記錄在病例報告表上的數(shù)據(jù)也包括非病例報告表收集的數(shù)據(jù)（例如實驗室檢查結(jié)果，心電圖檢查結(jié)果以及受試者電子日記）。

外部數(shù)據(jù)

外部收集并將導入至臨床試驗數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)（CDMS）的數(shù)據(jù)，包括所有導入的數(shù)據(jù)及其文件和用于外部數(shù)據(jù)質(zhì)量控制的所有文件。

數(shù)據(jù)庫元數(shù)據(jù)信息

臨床試驗數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)相關(guān)信息。這類典型信息是表、變量名、表單、訪視和任何其他相關(guān)對象，也包括編碼列表。

數(shù)據(jù)管理計劃書

數(shù)據(jù)管理計劃的微軟Word或PowerPoint文檔可以轉(zhuǎn)成PDF格式文件或打印成紙張文件歸檔保存。

編碼詞典

如果數(shù)據(jù)是使用公司內(nèi)詞典或同義詞表自動編碼，那么使用的詞典和統(tǒng)一詞表都應(yīng)歸檔保存。

實驗室檢查參考值范圍

實驗室檢查的參考值范圍。如果臨床試驗研究過程中使用多個版本的參考值范圍，那么每個版本的參考值范圍都應(yīng)歸檔保存。

稽查軌跡

試驗稽查軌跡的整個內(nèi)容，并使用防修改的方式。

邏輯檢驗，衍生數(shù)據(jù)變更控制列表

以工作清單、工作文件、工作報告的形式提供邏輯檢驗定義和衍生數(shù)據(jù)的算法，以及它們的變更控制記錄。

數(shù)據(jù)質(zhì)疑表

所有數(shù)據(jù)質(zhì)疑表，傳遞數(shù)據(jù)質(zhì)疑表的相關(guān)郵件及數(shù)據(jù)質(zhì)疑表解答的復印件。紙張形式的數(shù)據(jù)質(zhì)疑表可以掃描歸檔保存，并且為掃描文件添加索引。

程序代碼

數(shù)據(jù)質(zhì)量核查程序的代碼，衍生數(shù)據(jù)的代碼以及臨床試驗數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析的程序代碼。程序代碼文檔應(yīng)歸檔保存。最理想情況是，這些文件以在線方式保存，并編制索引或超鏈接。

病例報告表的映像PDF格式文件

對于紙張的病例報告表臨床試驗來說，CRF映像文件通?？梢酝ㄟ^掃描方式獲得，并將這些掃描文件轉(zhuǎn)成PDF格式。對于電子數(shù)據(jù)采集的臨床試驗來說，電子表單的PDF格式映像文件可以通過EDC/M應(yīng)用創(chuàng)建。

其他

其他與數(shù)據(jù)管理相關(guān)的文件

下表中列舉不同類型的臨床試驗數(shù)據(jù)及其常用的歸檔格式。

格式

描述

CSV

以逗號為分隔符的ASCII文本文件，可以使用文本編輯器、文字處理器以及Excel電子表格軟件編輯。

XML

以ASCII技術(shù)為基礎(chǔ)，便于不同系統(tǒng)間結(jié)構(gòu)化信息的轉(zhuǎn)換。

SAS版本5傳輸文件

SAS公司提供的開源格式文件。通常用來提交臨床試驗數(shù)據(jù)。

AdobePDF

應(yīng)用廣泛的文本輸出格式。

對于使用紙質(zhì)病例報告表的臨床試驗，臨床試驗研究中心應(yīng)保存一份紙質(zhì)病例報告表的復印件。對于使用電子數(shù)據(jù)試驗，臨床試驗數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)的供應(yīng)商應(yīng)為臨床研究中心提供一份所有電子病例報告表的PDF文件格式以備案。

數(shù)據(jù)保密及受試者個人私密性的保護

數(shù)據(jù)保密

數(shù)據(jù)保密是藥物研發(fā)過程中必須遵守的基本原則，參與藥物研發(fā)的機構(gòu)應(yīng)建立適當?shù)某绦虮ＷC數(shù)據(jù)庫的保密性，包括建立及簽署保密協(xié)議以規(guī)范相應(yīng)人員的行為，以及建立保密系統(tǒng)以防止數(shù)據(jù)庫的泄密。

受試者個人私密性的保護

臨床試驗受試者的個人私密性應(yīng)得到充分的保護，受保護醫(yī)療信息包含：姓名、生日、單位、住址；身份證/駕照等證件號；電話號碼、傳真、電子郵件；醫(yī)療保險號、病歷檔案、賬戶；生物識別（指紋、視網(wǎng)膜、聲音等）；照片；愛好、信仰等。

個人私密性的保護措施在設(shè)計數(shù)據(jù)庫時就應(yīng)在技術(shù)層面考慮，在不影響數(shù)據(jù)的完整性和不違反GCP原則的條件下盡可能不包括上述受保護醫(yī)療信息，比如：數(shù)據(jù)庫不應(yīng)包括受試者的全名，而應(yīng)記錄下全名的縮寫。以中文姓名為例，應(yīng)該采用該受試者姓的首字母和名字的首字母。

數(shù)據(jù)質(zhì)量的保障及評估

臨床試驗數(shù)據(jù)的質(zhì)量不僅直接影響試驗結(jié)果的客觀性和可靠性，更關(guān)系到研究報告，以及整個臨床研究的結(jié)論。建立和實施質(zhì)量保障和評估措施對于保證臨床試驗數(shù)據(jù)的質(zhì)量是非常關(guān)鍵的。

質(zhì)量保障

質(zhì)量保障需要確定組織機構(gòu)，明確從事數(shù)據(jù)管理工作人員應(yīng)該具備的資質(zhì)要求、責任和權(quán)限等；質(zhì)量保障必須具備一定的資源，包括人員、設(shè)備、設(shè)施、資金、技術(shù)和方法等；為了保證組織機構(gòu)能按預定要求正常進行，標準操作程序的制定非常重要，它是數(shù)據(jù)管理人員工作的行為規(guī)范和準則，明確規(guī)定各項工作由哪個部門、團隊或個人做，怎樣做，使用何種方法做，在何種環(huán)境條件下做等；質(zhì)量保障還應(yīng)有機制確保它能被遵照執(zhí)行、工作人員不執(zhí)行規(guī)范或操作失控時得到警告，內(nèi)部質(zhì)量審核和稽查等是常用的機制，保證質(zhì)量持續(xù)改善。

質(zhì)量保障和改善來源于質(zhì)量控制（QC,QualityControl）、質(zhì)量保證（QA,QualityAssurance）和糾正預防措施（CAPA,CorrectiveActionandPreventiveAction）等活動。

質(zhì)量控制

ICHE6將質(zhì)量控制定義為“質(zhì)量保證系統(tǒng)內(nèi)所采取的操作技術(shù)和活動，以查證與臨床試驗有關(guān)的活動都符合質(zhì)量要求。”

臨床試驗數(shù)據(jù)的質(zhì)量控制適用于數(shù)據(jù)處理的每一個方面，如臨床研究中心、數(shù)據(jù)監(jiān)查、計算機系統(tǒng)生命周期過程和數(shù)據(jù)的處理過程。

（1）臨床研究中心和質(zhì)量控制

所有臨床研究人員應(yīng)具有資質(zhì)并受到培訓。制定質(zhì)量控制程序，例如：

安全性：臨床研究人員受到培訓，且遵照權(quán)限管理程序。

設(shè)備：臨床研究人員遵照程序確保設(shè)備和數(shù)據(jù)安全并適當儲存。

數(shù)據(jù)私密性：確保遵照程序保護受試者私密性。

質(zhì)量審核：臨床研究人員對數(shù)據(jù)進行內(nèi)部審核。

存儲和歸檔：確保數(shù)據(jù)和文件存儲歸檔。

（2）監(jiān)查和質(zhì)量控制

臨床數(shù)據(jù)監(jiān)查是質(zhì)量控制中最常考慮的環(huán)節(jié)，包括：

CRF數(shù)據(jù)審核

電子數(shù)據(jù)完整性：確認電子數(shù)據(jù)是充分、完整和準確的。

程序化的數(shù)據(jù)核查：確認方案依從性、受試者安全性。

可溯源性

原始數(shù)據(jù)審核：確認原始文件完整以發(fā)現(xiàn)未報告數(shù)據(jù)（如不良事件）。

計算機系統(tǒng)的適當使用：確認工作人員受到培訓，使用權(quán)限管理，且能正常使用計算機系統(tǒng)完成分配的任務(wù)。

（3）計算機系統(tǒng)的生命周期過程和質(zhì)量控制

如使用計算機系統(tǒng)，須讓其滿足試驗和工作人員的需求。在系統(tǒng)生命周期的每一步都需執(zhí)行質(zhì)量控制，以確保所有要求都被記錄、測試和滿足。例如：

要求：確保系統(tǒng)的運行和維持涵蓋了所有用戶以及技術(shù)的、商業(yè)的和監(jiān)管部門的要求。

系統(tǒng)驗證過程：確保系統(tǒng)遵循確定的程序進行驗證，且記錄完整準確。

變更控制：系統(tǒng)的生命周期過程中所有的變更都需評估和測試。

（4）數(shù)據(jù)處理過程和質(zhì)量控制

通常從CRF的質(zhì)量開始控制，考慮的因素包括：設(shè)計恰當、遵從方案、數(shù)據(jù)收集環(huán)境和培訓等。質(zhì)量控制核查舉例：

數(shù)據(jù)錄入系統(tǒng)

數(shù)據(jù)有效范圍核查

邏輯核查

安全性核查

在數(shù)據(jù)管理中，數(shù)據(jù)管理員的兩個不同工作性質(zhì)決定了兩種質(zhì)量控制方式：過程質(zhì)控（in-processQC）和實時在線質(zhì)控（on-lineQC）。

對于設(shè)計工作的質(zhì)量控制，如CRF設(shè)計、數(shù)據(jù)庫的設(shè)計以及邏輯檢驗的建立等，一般多采用過程質(zhì)控的方法。過程質(zhì)控提供產(chǎn)品的生產(chǎn)過程中的每一個階段質(zhì)量狀況，以保證每一階段的質(zhì)量都是可靠的。例如，邏輯檢驗的質(zhì)量控制就是通過錄入不同的測試數(shù)據(jù)來檢查該邏輯檢驗的計算機程序能否正確地捕捉到“問題”數(shù)據(jù)。如果不能，則該邏輯檢驗需要修改并再次測試，直到正確為止。當邏輯檢驗可以捕捉到“問題”數(shù)據(jù)后，該檢驗就可以進入生產(chǎn)環(huán)境。

臨床試驗進行階段的質(zhì)量控制，一般多采用實時在線質(zhì)控。實時在線質(zhì)控是計算某一時間點數(shù)據(jù)的錯誤率來評估數(shù)據(jù)的質(zhì)量。例如，實時在線質(zhì)控報告顯示有3個受試者已經(jīng)按計劃完成了整個試驗，但這些受試者的某一訪視的實驗室檢查數(shù)據(jù)仍未錄入。因此，要求數(shù)據(jù)管理員及時發(fā)現(xiàn)這些實驗室數(shù)據(jù)并適時啟動質(zhì)疑機制。

質(zhì)量保證

ICHE6將質(zhì)量保證定義為：“為保證試驗的進行和數(shù)據(jù)產(chǎn)生、留檔（記錄）以及報告都符合臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范（GCP）和適用的監(jiān)管要求所建立的所有有計劃、成體系的行為?！?/p>

大部分申辦者或CRO等都有獨立的數(shù)據(jù)質(zhì)量保證部門，其主要任務(wù)是建立質(zhì)量管理體系，即制定質(zhì)量方針、質(zhì)量手冊與計劃、標準操作程序等，評估數(shù)據(jù)管理過程是否達到規(guī)定的要求，是否按程序執(zhí)行，同時稽查數(shù)據(jù)質(zhì)量。

（1）標準操作程序（SOP）

SOP是為達到均一性，完成一個特定職責而制定的詳細書面說明。制定SOP的意義在于盡可能控制各種主、客觀因素對臨床試驗結(jié)果的影響，盡可能降低臨床試驗的誤差或偏差，并確保研究資料的真實可靠，以提高臨床試驗結(jié)果的質(zhì)量。一般來說，數(shù)據(jù)管理的SOP均會包括以下內(nèi)容：

數(shù)據(jù)管理計劃

CRF設(shè)計

CRF填寫指南

數(shù)據(jù)庫的建立與設(shè)計

邏輯檢驗的建立

CRF追蹤

數(shù)據(jù)錄入

數(shù)據(jù)核查與清理

外部電子數(shù)據(jù)的管理

醫(yī)學編碼

SAE一致性核查

數(shù)據(jù)庫的質(zhì)量控制

數(shù)據(jù)庫的鎖定與解鎖

數(shù)據(jù)的保存與歸檔

數(shù)據(jù)的安全性

CRO的選擇與管理

人員培訓等。

SOP的建立應(yīng)能覆蓋數(shù)據(jù)管理的所有過程，但重要的是對所建立的SOP的遵守。SOP制訂不會一步到位，需要在實踐中不斷地完善和發(fā)展。

（2）稽查

申辦者還應(yīng)設(shè)立稽查部門，由不直接涉及試驗的人員定期對質(zhì)量體系的依從性進行系統(tǒng)性檢查，以判定試驗的執(zhí)行、數(shù)據(jù)的記錄、分析和報告是否與已批準的試驗方案、SOP、以及GCP相一致，了解誤解或錯誤發(fā)生的原因，并提出預防及改正的建議。數(shù)據(jù)管理稽查要求稽查人員不但要具有稽查的經(jīng)驗，而且要熟悉數(shù)據(jù)管理的過程以及相應(yīng)的計算機程序，特別要熟悉監(jiān)管部門對于臨床試驗數(shù)據(jù)的標準和要求。

數(shù)據(jù)管理稽查是評價整個數(shù)據(jù)管理的質(zhì)量系統(tǒng)，它包括三個層次：

具有符合監(jiān)管部門要求的數(shù)據(jù)管理SOP。

應(yīng)提供書面文件記錄對SOP的遵守情況（如遵守數(shù)據(jù)庫鎖定SOP時產(chǎn)生的過程記錄）。

在以上基礎(chǔ)上，還有其他客觀的證據(jù)支持數(shù)據(jù)處理過程能夠產(chǎn)生可信賴的高質(zhì)量數(shù)據(jù)，并可用于統(tǒng)計分析和申報等。

對于臨床試驗數(shù)據(jù)的稽查，一般關(guān)注四個部分：研究文件、數(shù)據(jù)、統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)、臨床研究報告。

與數(shù)據(jù)管理稽查有關(guān)的文件主要有：數(shù)據(jù)管理員的簡歷和培訓記錄、數(shù)據(jù)管理各崗位的描述與要求、數(shù)據(jù)管理計劃、接收CRF的記錄、數(shù)據(jù)核查清理的記錄和清單、數(shù)據(jù)庫的變更控制記錄、邏輯檢驗的變更控制記錄等。

數(shù)據(jù)稽查的主要內(nèi)容包括：CRF數(shù)據(jù)的缺失、CRF數(shù)據(jù)與數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)的差異等。醫(yī)學編碼直接影響到臨床試驗數(shù)據(jù)的報告，因而也是稽查的重點。

有些數(shù)據(jù)管理員也負責統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)列表或匯總圖表的建立和質(zhì)量控制?；榱斜砘騾R總圖表的主要內(nèi)容有：圖標的標題、注腳及其樣式是否符合統(tǒng)計分析計劃的要求；列表數(shù)據(jù)與CRF中的數(shù)據(jù)是否一致；匯總圖表數(shù)據(jù)與列表數(shù)據(jù)是否一致等。

臨床研究報告的稽查注重報告的書寫和統(tǒng)計學分析均遵守研究方案和統(tǒng)計分析計劃的要求，以及研究報告內(nèi)容的準確性（所有數(shù)據(jù)與源文件一致）和報告格式的合理性（符合臨床試驗報告的要求）。

（3）糾正和預防措施（CAPA）系統(tǒng)

根本原因的分析以及糾正和預防措施是質(zhì)量系統(tǒng)的基礎(chǔ)，CAPA是質(zhì)量持續(xù)改善的核心。

糾正措施是指針對已存在的不符合或不期望的現(xiàn)象，消除其根本原因所采取的措施，防止重復出現(xiàn)（Recurrence）。預防措施是指針對潛在的不符合或潛在不期望的現(xiàn)象，消除其原因所采取的措施，防止發(fā)生（Occurrence）。

深刻了解數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)和數(shù)據(jù)管理工作過程有利于建立有效的CAPA系統(tǒng)，從而加強質(zhì)量管理體系，保證數(shù)據(jù)管理所有過程的產(chǎn)出都是符合臨床試驗的目的，以及確保受試者安全以及數(shù)據(jù)的完整性。衡量CAPA系統(tǒng)內(nèi)的某個系統(tǒng)或某個過程是否符合試驗目的，需要全面了解數(shù)據(jù)管理相關(guān)的投入、產(chǎn)出、控制和資源等。對一個臨床試驗質(zhì)量管理體系的有效性和效果的評估，包括定義相關(guān)的評價措施以及反饋。

質(zhì)量評估

獲得高質(zhì)量的真實數(shù)據(jù)是臨床試驗數(shù)據(jù)管理的目的。良好的數(shù)據(jù)質(zhì)量應(yīng)該達到以下要求：

ALCOA：可歸因性(Attributable),易讀性(Legible),同時性(Contemporaneous),原始性(Original),準確性(Accurate)。

ALCOA+：持久性(Enduring)，完整性(Complete)，一致性(Consistent)。

數(shù)據(jù)完整、準確、真實和可靠是達到良好數(shù)據(jù)質(zhì)量的最基本的要求。

評估數(shù)據(jù)質(zhì)量的指標可以包括：

錄入和報告數(shù)據(jù)的時間

監(jiān)查員或稽查員確認有問題的觀測的數(shù)量，或糾正的數(shù)量

解決質(zhì)疑問題所需的時間

CRF審核所需時間

數(shù)據(jù)錯誤的數(shù)量

臨床試驗中所收集的數(shù)據(jù)的錯誤必須盡可能少，使其能支持該臨床試驗得出的發(fā)現(xiàn)或結(jié)論。通過發(fā)現(xiàn)臨床試驗數(shù)據(jù)在轉(zhuǎn)錄、轉(zhuǎn)移和處理中的錯誤，對數(shù)據(jù)質(zhì)量進行定量，并評估其對臨床試驗結(jié)果正確性的影響是必要的。

錯誤的數(shù)據(jù)是指不能代表數(shù)據(jù)的真值。數(shù)據(jù)錯誤地來源或原因可以包括臨床研究中心的抄寫錯誤、數(shù)據(jù)處理錯誤、不明確的問題產(chǎn)生無意的錯誤，或要求的時間窗外進行的數(shù)據(jù)采集等。錯誤的根本原因包括理解錯誤、操作錯誤、管理不當、疏忽和欺騙等。

發(fā)現(xiàn)錯誤的主要方法有源數(shù)據(jù)核查、邏輯檢驗、數(shù)據(jù)核實、匯總統(tǒng)計、CRF與數(shù)據(jù)庫核對等。

評估數(shù)據(jù)質(zhì)量最常用的方法是計算錯誤數(shù)據(jù)的發(fā)生率，即錯誤率。錯誤率＝發(fā)現(xiàn)的錯誤數(shù)／所檢察的數(shù)據(jù)項總和。

對于CRF中關(guān)鍵指標核查，將對數(shù)據(jù)庫進行100%的復查，與CRF及疑問表進行核對，發(fā)現(xiàn)的所有錯誤將被更正。對于非關(guān)鍵指標的核查，如果總病例數(shù)大于100，將隨機抽取10%的病例進行復查；如果小于100例，則抽取例數(shù)為總病例數(shù)的平方根進行復查。將數(shù)據(jù)庫與CRF及疑問表進行核對，可接受的錯誤率為：數(shù)值變量不超過0.2%；文本變量不超過0.5%。如錯誤率超過此標準，將進行100%核對。

關(guān)鍵指標、非關(guān)鍵指標的界定，由研究者、申辦者以及統(tǒng)計人員共同討論決定。

安全性數(shù)據(jù)及嚴重不良事件報告

臨床試驗的一個關(guān)鍵目標是，確定、研究、建立或證實一種研究產(chǎn)品的安全性特征。試驗中安全性數(shù)據(jù)的管理和報告應(yīng)該支持該目的。在臨床試驗數(shù)據(jù)的管理和報告中，安全性數(shù)據(jù)經(jīng)常是最具挑戰(zhàn)性的。

許多研究機構(gòu)設(shè)立了數(shù)據(jù)安全和監(jiān)查委員會（DSMB，DataSafetyandMonitoringBoard），對臨床試驗中安全性數(shù)據(jù)進行核查。該委員會由獨立于實施研究、中期分析和數(shù)據(jù)核查的人員組成，可以設(shè)盲，也可以不設(shè)盲。數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會可由以下原因作出暫停正在實施的研究的建議或決定：（1）極其顯著的療效；（2）不可接受的安全性風險；（3）無效。該委員會也可以推薦對正在實施的研究進行更改，比如，下調(diào)劑量、去除出現(xiàn)不可接受的安全性風險的研究組別。

申辦方的醫(yī)學監(jiān)查員也應(yīng)對安全性數(shù)據(jù)進行檢查。

不良事件的獲取、管理和報告

臨床研究中的安全性數(shù)據(jù)既是一種豐富的信息來源，同時其管理和報告也是最具挑戰(zhàn)性的。臨床不良事件經(jīng)常含有臨床研究中最重要的安全性信息。為了保證收集、編碼、分析和報告的方法有利于獲得可靠的結(jié)論，需要理解不良事件數(shù)據(jù)的特征及其局限。ICH的一些指導原則為工業(yè)如何管理和報告臨床試驗安全性數(shù)據(jù)提供了指南，如E1A、E2A、E2B、E2C、E3、E5、E6和E9。

當對安全性數(shù)據(jù)進行獲取、管理和報告時：

設(shè)計CRF需要對