1、DES雙聯(lián)抗血小板治療的現(xiàn)狀與未來(lái)Current Status and Future Perspective ofDES and Dual Anti-platelet Therapy崔連群山東省立醫(yī)院2003年1994年DES是PCI的第三大里程碑PTCAAndreas GruntzigBMSJulio PalmazDESBES1971977年?DES極大降低了血管再狹窄率2005 AHA/ACC/SCAI PCI指南研究時(shí)間n干預(yù)再狹窄率安慰劑或?qū)φ账幬颯TRESS1994410支架 vs PTCA42%32%BENESTENT 1998823支架 vs PTCA31%17%SIRIUS20

2、031058西羅莫司 洗脫支架 vs 裸支架36%9%TAXUS-IV2004428紫杉醇洗脫支架 vs 裸支架27%8%J. Am. Coll. Cardiol. 2006;47:e1-e121P0.05.DES晚期支架內(nèi)血栓發(fā)生率高76543210DES BMSSES BMS PES BMSP = .22P = .61P = .034Per 1,000 patients 30天支架內(nèi)血栓發(fā)生率76543210DES BMSSES BMSPES BMSP = .014P = .33P = .025Per 1,000 patients 6 個(gè)月血栓發(fā)生率BMS = bare metal ste

3、nt;DES = drug-eluting stent; PES = paclitaxel-eluting stent; SES = sirolimus eluting stent.The American Journal of Medicine. 2006;119:1056-1061.DES置入超晚期支架內(nèi)血栓增高預(yù)后西羅莫司DESn（%）BMSn（%）HR95%CIP支架內(nèi)血栓形成0-4y10（1.2）5（0.6）2.00（0.68-5.85）0.200-30d4（0.5）1（0.1）3.98（0.45-35.62）0.2330d-4y6（0.7）4（0.5）1.50（0.42-5.30）

4、0.5730d-1y1（1）4（0.5）0.25（0.03-2.22）0.181y-4y5（0.6）0NA0.025NEJM.2007,356:998-1008入選4項(xiàng)Cypher研究和5項(xiàng)TAXUS與BMS相比的隨機(jī)臨床研究，包括RAVEL、SIRIUS、C-SIRIUS和E-SIRIUS研究共1748例；應(yīng)用TAXUS支架與BMS對(duì)照的TAXUS I、II、III、IV、V和VI共3513例，隨訪4年TCT 2006DES 置入后14年隨訪結(jié)果DES減少新生內(nèi)皮的形成是增加支架血栓形成傾向的關(guān)鍵西羅莫司/紫杉醇通過(guò)抑制血管平滑肌啊細(xì)胞遷移和增生從而減少內(nèi)皮增生。然而藥物可抑制再內(nèi)皮化，誘導(dǎo)

5、組織因子，可預(yù)防內(nèi)皮祖細(xì)胞（EPC）歸巢和增生Circulation. 2007;115:1051-1058西羅莫司/紫杉醇洗脫支架植入后對(duì)在局部血管壁的作用抑制EPC歸巢/增生TF誘導(dǎo)抑制再內(nèi)皮化抑制內(nèi)膜新生DES血栓形成傾向藥物涂層增加TF表達(dá)組織因子雷帕霉素mTORPI-3K表面TFVIIa因子凝血塊纖維蛋白形成、聚合 JNKKKKs紫杉醇+-+Circulation. 2007;115:1051-1058紫杉醇促進(jìn)c-Jun NH2-末端激酶（JNK）磷酸化，致使TF單表表達(dá)增加，并活化表面TF。PI3-激酶及其下游靶點(diǎn)，哺乳動(dòng)物雷帕霉素作用靶點(diǎn)（mTOR），抑制內(nèi)皮TF表達(dá)，雷帕霉素

6、抑制mTOR導(dǎo)致TF表達(dá)增加，NKK指地圖激酶（JNK上游調(diào)節(jié)劑），PI-3K=磷酸肌醇-3激酶術(shù)后36個(gè)月，DES再內(nèi)皮化率明顯低于BMSJ Am Coll Cardiol 2006;47:210811n=25，共37個(gè)病變，BMS vs DES，支架置入后36個(gè)月西羅莫司洗脫支架裸金屬支架新生內(nèi)皮未完全覆蓋新生內(nèi)皮完全覆蓋0級(jí)：支架表面無(wú)內(nèi)皮覆蓋1級(jí)：可見(jiàn)支架突出管腔2級(jí)：隱約可見(jiàn)支架3級(jí)：支架完全不可見(jiàn)晚期及超晚期支架內(nèi)血栓形成的危險(xiǎn)因素Circulation 2007;115;813-818;AHA/ACC/SCAI/ACS/ADA 2007雙聯(lián)抗血小板聲明危險(xiǎn)因素過(guò)早停用雙聯(lián)抗血小板

7、藥物病人因素糖尿病、急性冠脈綜合征、腎功能衰竭、左室射血分?jǐn)?shù)降低、30天內(nèi)發(fā)生MACE、心肌梗死、對(duì)支架藥物過(guò)敏、抗血小板藥物抵抗損傷病變因素C型病變、分叉、鈣化、多支、完全閉塞、小血管及其病變、橋血管病變技術(shù)因素置入支架后血流緩慢、支架未充分?jǐn)U張、殘余夾層、采用Crush技術(shù)臨床研究證實(shí)：提前終止抗血小板治療是晚期ST最主要的預(yù)示因素ST獨(dú)立預(yù)示因子HR95%CIP全部ST提前中斷抗血小板治療19.215.63-65.510.001急性MI直接支架置入12.211.67-89.710.014總支架長(zhǎng)度1.021.001-1.040.037急性/亞急性STAMI直接支架置入74.225.89-

8、864.450.001總支架長(zhǎng)度1.041.01-1.080.048晚期ST提前中斷抗血小板治療24.797.51-81.840.001腎衰8.401.81-39.090.007Am J Cardiol 2006;98:352356n=1911,置入DES患者，隨訪19.4個(gè)月，共15例出現(xiàn)ST，11例為晚期ST聚焦雙抗最佳療程臨床病生理再內(nèi)皮化延遲增加血栓形成傾向規(guī)范DES適應(yīng)證避免過(guò)早停用雙抗雙重抗血小板治療的最佳療程AHA/ACC/SCAI/ACS/ADA 2007雙聯(lián)抗血小板聲明雙抗科學(xué)建議：DES植入后，連續(xù)應(yīng)用雙抗12個(gè)月，提前終止抗血小板治療是危險(xiǎn)的REAL-LATE及ZEST-

9、LATE研究聯(lián)合分析:對(duì)雙抗療程的再探討REAL-LATEZEST-LATE阿司匹林入選兩個(gè)研究中置入DES并服用雙抗、且至少12個(gè)月未發(fā)生ACCE12 年終點(diǎn)設(shè)置：心肌梗死或心源性死亡R氯吡格雷+阿司匹林N Engl J Med 2010.3月15日在線版N=1,357N=1,3442010 ACC年會(huì)01233657300P=0.17阿司匹林+氯吡格雷阿司匹林隨訪時(shí)間（天）累積發(fā)生率（%）隨訪2年后繼續(xù)服用雙抗主要終點(diǎn)發(fā)生率無(wú)顯著差異REAL-LATE及ZEST-LATE研究HR=1.65,95%CI 0.8-3.36N Engl J Med 2010.3月15日在線版心肌梗死或心源性死亡

10、長(zhǎng)期雙抗支架內(nèi)血栓形成發(fā)生率亦無(wú)顯著差異隨訪時(shí)間（天）3657300012P=0.76阿司匹林+氯吡格雷阿司匹林累積發(fā)生率（%）REAL-LATE及ZEST-LATE研究N Engl J Med 2010.3月15日在線版支架內(nèi)血栓發(fā)生率雙抗的最佳療程：依然存在爭(zhēng)議1 year15 m6 mj-Cypher RegistryTRITON-TIMI 38支架內(nèi)血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)增加與停用雙抗相關(guān)而與單獨(dú)停用噻吩吡啶類藥物治療無(wú)關(guān)主要終點(diǎn)獲益多于出血事件，并未涉及支架內(nèi)血栓REAL-LATE及ZEST-LATE既有預(yù)后終點(diǎn)又有支架內(nèi)血栓形成的評(píng)價(jià)ACCF/AHA聯(lián)合聲明強(qiáng)調(diào)：ACCF/AHA聯(lián)合聲明強(qiáng)

11、調(diào)臨床醫(yī)生應(yīng)重視對(duì)氯吡格雷代謝不良的高危人群的識(shí)別，推薦對(duì)該氯吡格雷代謝不良的高危人群選擇替代抗血小板治療；定期對(duì)血小板功能進(jìn)行隨訪是進(jìn)一步確保充分抑制血小板功能的先決條件J. Am. Coll. Cardiol. published online Jun 28, 2010;抗血小板的時(shí)間和停藥要點(diǎn)抗血小板的時(shí)間至少一年停藥時(shí)突然停藥會(huì)增加出血的危險(xiǎn)應(yīng)當(dāng)逐漸停藥，每月減1/3量 流行病學(xué)聯(lián)合應(yīng)用抗栓PL減少增加單用氯吡格雷0.6聯(lián)合應(yīng)用GPIIb/IIIa2.5 5.6肝素誘導(dǎo)的PL板減少210。 血小板減少的分類假性血小板減少 EDTA阿司匹林相關(guān)性血小板減少免疫抑制藥物對(duì)血小板的毒副反應(yīng)氯

12、吡格雷相關(guān)性血小板減少單純血小板減少0.20.6血栓性血小板減少性紫癜(TTP,0.02)多發(fā)生在氯吡格雷應(yīng)用后兩周之內(nèi)稀釋性血小板減少：輸液GP IIb/IIIa受體拮抗劑相關(guān)性PL減少發(fā)生率：0.55，為免疫介導(dǎo)的反應(yīng)發(fā)病特征：接觸藥物幾小時(shí)內(nèi)發(fā)生，停藥后數(shù)小時(shí)消失出血會(huì)很快恢復(fù)，危害性小處理措施：阿昔單抗誘導(dǎo)的，換用替羅非班或依替巴肽未明確原因，可以給予直接凝血酶抑制劑肝素誘導(dǎo)的血小板減少發(fā)病率：普通肝素發(fā)生率為210低分子肝素發(fā)生率較低主要表現(xiàn)：血小板減少、血小板激活和血栓形成。分型：型為：非免疫介導(dǎo)，一過(guò)性輕微下降，隨著肝素的繼續(xù)應(yīng)用血小板計(jì)數(shù)逐漸上升，多發(fā)生在接觸肝素的12天內(nèi)發(fā)生

13、，預(yù)后好型：自體免疫介反應(yīng)，表現(xiàn)PL減少和血栓形成，稱為白色血栓綜合癥血小板明顯減少（100109/L）和嚴(yán)重的動(dòng)、靜脈血栓形成，常發(fā)生在第一次肝素接觸后614天或二次接觸后數(shù)小時(shí)臨床診斷：HIT抗體的檢測(cè)ELISAs測(cè)定血清中與PF4/肝素復(fù)合物結(jié)合的HIT抗體血小板聚集試驗(yàn)洗滌血小板聚集試驗(yàn)肝素誘導(dǎo)的血小板活化(HIPA)和血清素釋放反應(yīng)測(cè)定處理立即停用肝素和低分子肝素給予其他抗凝藥物：如來(lái)匹盧定、比伐盧定、阿加曲班或者磺達(dá)肝葵鈉禁止輸入血小板華法林加重皮膚壞死等嚴(yán)重并發(fā)癥，不推薦使用 病例年齡：76歲， 男DM 19年， 高BP 38年、高CH、高TGUAP 20天CCB、NIT、阻滯劑、ASP、LOMWH、氯吡咯雷療效不佳術(shù)后第三天患者出現(xiàn)手,足及皮膚粘膜部位栓塞表現(xiàn) 但冠狀動(dòng)脈未發(fā)生栓塞 測(cè)P:L125X109/L 血小板聚集試驗(yàn)(+)處理立即停用肝素和低分子肝素給予比伐盧定、替羅非班補(bǔ)充水電等處理 給予激素和非那根繼續(xù)給予常規(guī)劑量的氯吡咯雷停用ASA兩天后病情穩(wěn)定 總結(jié)隨著介入治療的增加, 肝素誘導(dǎo)的血小板減少并不少見(jiàn)及時(shí)發(fā)現(xiàn)，正確診斷，準(zhǔn)確處理是減少并發(fā)癥及災(zāi)難性事件的關(guān)鍵 國(guó)產(chǎn)和