1、 17471747年，年，James Lind James Lind 關(guān)于壞血病病因的研究是人關(guān)于壞血病病因的研究是人群開展的最早的流行病學(xué)實驗研究群開展的最早的流行病學(xué)實驗研究 19191919年，年，WilsonWilson等人開展動物疾病實驗流行病學(xué)，等人開展動物疾病實驗流行病學(xué)，報告了動物群感染模型報告了動物群感染模型 選擇純種小白鼠，用傷寒沙門菌和弗利蘭德選擇純種小白鼠，用傷寒沙門菌和弗利蘭德肺炎桿菌等致鼠群腸道或呼吸道感染，有時將鼠肺炎桿菌等致鼠群腸道或呼吸道感染，有時將鼠聚集在一起，有時分開，或定期加入新的小鼠，聚集在一起，有時分開，或定期加入新的小鼠，用變更宿主和環(huán)境因素來觀察

2、動物群的感染、存用變更宿主和環(huán)境因素來觀察動物群的感染、存活、死亡等現(xiàn)象，以及影響流行的各種因素，從活、死亡等現(xiàn)象，以及影響流行的各種因素，從而建立而建立“動物感染模型動物感染模型” 動物的實驗條件與人的生活條件有本質(zhì)的區(qū)動物的實驗條件與人的生活條件有本質(zhì)的區(qū)別，兩者的生物學(xué)亦相差很大，有些人類敏感的別，兩者的生物學(xué)亦相差很大，有些人類敏感的病原體動物不敏感或相反，病原體動物不敏感或相反，因此，因此，試圖用動物實試圖用動物實驗流行病學(xué)模型獲得的結(jié)果來闡明人群間疾病傳驗流行病學(xué)模型獲得的結(jié)果來闡明人群間疾病傳染與流行規(guī)律是行不通的，但他們開展流行病學(xué)染與流行規(guī)律是行不通的，但他們開展流行病學(xué)實驗

3、研究的學(xué)術(shù)思想?yún)s給人們有意的啟迪。實驗研究的學(xué)術(shù)思想?yún)s給人們有意的啟迪。 現(xiàn)在流行病學(xué)實驗方法日趨成熟，應(yīng)用廣泛，現(xiàn)在流行病學(xué)實驗方法日趨成熟，應(yīng)用廣泛，并產(chǎn)生了臨場試驗，即臨床流行病學(xué)并產(chǎn)生了臨場試驗，即臨床流行病學(xué)第一節(jié)第一節(jié) 概述概述第二節(jié)第二節(jié) 設(shè)計和實施設(shè)計和實施第三節(jié)第三節(jié) 資料的整理與分析資料的整理與分析第四節(jié)第四節(jié) 臨床試驗臨床試驗第五節(jié)第五節(jié) 現(xiàn)場試驗和社區(qū)試驗現(xiàn)場試驗和社區(qū)試驗第六節(jié)第六節(jié) 優(yōu)缺點和應(yīng)注意的問題優(yōu)缺點和應(yīng)注意的問題第一節(jié)第一節(jié) 概概 述述 定定 義義 發(fā)展簡史發(fā)展簡史 特特 點點 主要類型主要類型一、定一、定 義義 實驗流行病學(xué)研究實驗流行病學(xué)研究 以人群為

4、研究對象的以人群為研究對象的實驗研究實驗研究 : : 又稱又稱 流行病學(xué)實驗流行病學(xué)實驗（epidemiologic experiment） 干預(yù)研究（干預(yù)研究（intervention study ）觀察（觀察（observation)observation)對自然現(xiàn)象或過程的對自然現(xiàn)象或過程的“袖手旁觀袖手旁觀”實驗實驗(experiment)(experiment) 對研究對象有所對研究對象有所“介入介入”或或“安排安排”，并前瞻性地觀察其效應(yīng)的研究并前瞻性地觀察其效應(yīng)的研究 觀察性流行病學(xué)觀察性流行病學(xué) 自然條件下自然條件下人群中事件分布規(guī)律和決定因素人群中事件分布規(guī)律和決定因素 實驗

5、性流行病學(xué)實驗性流行病學(xué) 人為條件下人為條件下人群中事件分布規(guī)律和決定因素人群中事件分布規(guī)律和決定因素二二 基本原理基本原理 以人群為研究對象，將實驗對象以人群為研究對象，將實驗對象隨機隨機分為分為實驗組和對照組，將所研究的干預(yù)措施給予實實驗組和對照組，將所研究的干預(yù)措施給予實驗組人群后，隨訪觀察一段時間并比較兩組人驗組人群后，隨訪觀察一段時間并比較兩組人群的結(jié)局，如發(fā)病率、死亡率、治愈率等，對群的結(jié)局，如發(fā)病率、死亡率、治愈率等，對比分析實驗組和對照組之間在效應(yīng)上的差別，比分析實驗組和對照組之間在效應(yīng)上的差別，判斷干預(yù)措施的效果。判斷干預(yù)措施的效果。隨訪觀察隨訪觀察結(jié)局事件不發(fā)生結(jié)局事件不發(fā)

6、生結(jié)局事件發(fā)生結(jié)局事件發(fā)生結(jié)局事件不發(fā)生結(jié)局事件不發(fā)生隨機分組隨機分組 實驗流行病學(xué)研究原理示意圖實驗流行病學(xué)研究原理示意圖結(jié)局結(jié)局結(jié)局結(jié)局+實驗組實驗組（干預(yù)措施）（干預(yù)措施）對照組對照組（對照措施）（對照措施）樣本樣本目標(biāo)目標(biāo)人群人群結(jié)局結(jié)局+結(jié)局結(jié)局三、基本特點三、基本特點前瞻前瞻 前瞻性研究，因前瞻性研究，因 果果干預(yù)干預(yù) 施加一種或多種人為干預(yù)處理施加一種或多種人為干預(yù)處理隨機隨機 研究對象隨機分配到比較組研究對象隨機分配到比較組對照對照 有平行的或有平行的或可比可比的實驗組和對照組的實驗組和對照組四、主要類型四、主要類型臨床試驗臨床試驗（clinical trials) ) bas

7、ed-patients現(xiàn)場試驗現(xiàn)場試驗 (field trials) based-population社區(qū)試驗社區(qū)試驗 ( (community trials) ) based-community 真實驗：真實驗：具備四個特征具備四個特征 前瞻性前瞻性 干預(yù)實驗干預(yù)實驗 隨機隨機 對照對照 類實驗類實驗：不設(shè)對照：不設(shè)對照 設(shè)對照，但分組不是隨機的設(shè)對照，但分組不是隨機的 定義定義 是以是以病人（患病的個體）病人（患病的個體）為研究對象，用為研究對象，用于藥物或療效是否安全和有效的研究方法。于藥物或療效是否安全和有效的研究方法。 目的目的 新藥研究新藥研究 療效評價療效評價第二節(jié)第二節(jié) 臨床試

8、驗臨床試驗第第6 6版版 流行病學(xué)電子版流行病學(xué)電子版人人 民民 衛(wèi)衛(wèi) 生生 出出 版版 社社國際上關(guān)于新藥臨床試驗的分期國際上關(guān)于新藥臨床試驗的分期 期期 臨床藥理學(xué)毒理學(xué)研究臨床藥理學(xué)毒理學(xué)研究期期 療效的初步臨床研究療效的初步臨床研究 期期 全面的療效評價全面的療效評價 期期 擴大的臨床試驗、銷售后的監(jiān)測擴大的臨床試驗、銷售后的監(jiān)測 第第6 6版版 流行病學(xué)電子版流行病學(xué)電子版人人 民民 衛(wèi)衛(wèi) 生生 出出 版版 社社施加藥物或治療因素施加藥物或治療因素病人病人隨機分組隨機分組Clinical trial療效或不良反應(yīng)療效或不良反應(yīng)療效或不良反應(yīng)療效或不良反應(yīng)實驗組實驗組對照組對照組比較實

9、驗組比較實驗組與對照組的與對照組的效應(yīng)的差異效應(yīng)的差異設(shè)計和實施設(shè)計和實施（一）制定試驗計劃（一）制定試驗計劃1.1.目的目的2.2.對象對象3.3.研究因素研究因素4.4.觀察指標(biāo)觀察指標(biāo)5.5.資料收集方法資料收集方法6.6.資料整理分析方法資料整理分析方法（二（二 ）選擇實驗現(xiàn)場、確定研究人群）選擇實驗現(xiàn)場、確定研究人群 人口相對穩(wěn)定，流動性小，有足夠數(shù)量人口相對穩(wěn)定，流動性小，有足夠數(shù)量 預(yù)期結(jié)局事件（如疾?。┰谠摰貐^(qū)有較高而穩(wěn)預(yù)期結(jié)局事件（如疾?。┰谠摰貐^(qū)有較高而穩(wěn)定的發(fā)生率定的發(fā)生率, ,以進行干預(yù)前后比較以進行干預(yù)前后比較 評價疫苗的免疫學(xué)效果，選擇近期內(nèi)未發(fā)生該評價疫苗的免疫學(xué)

10、效果，選擇近期內(nèi)未發(fā)生該疾病流行的地區(qū)疾病流行的地區(qū) 較好的醫(yī)療衛(wèi)生條件，診斷水平較好，衛(wèi)生防較好的醫(yī)療衛(wèi)生條件，診斷水平較好，衛(wèi)生防疫保健機構(gòu)比較健全等疫保健機構(gòu)比較健全等 領(lǐng)導(dǎo)重視，群眾愿意接受領(lǐng)導(dǎo)重視，群眾愿意接受 選擇研究對象選擇研究對象制定納入排除標(biāo)準制定納入排除標(biāo)準干預(yù)措施對其有益或至少無害干預(yù)措施對其有益或至少無害選擇癥狀明顯的：對干預(yù)措施有效選擇癥狀明顯的：對干預(yù)措施有效不選孕婦、兒童、老人、重癥患者不選孕婦、兒童、老人、重癥患者預(yù)期結(jié)局事件發(fā)生率較高：高危人群預(yù)期結(jié)局事件發(fā)生率較高：高危人群依從性好、樂于接受并堅持試驗依從性好、樂于接受并堅持試驗（三）（三） 樣本量確定樣本量

11、確定干預(yù)措施實施前、后研究人群中研究事件的發(fā)生率干預(yù)措施實施前、后研究人群中研究事件的發(fā)生率（實驗組和對照組結(jié)局指標(biāo)的差異）（實驗組和對照組結(jié)局指標(biāo)的差異）第第I I型（型（）錯誤出現(xiàn)的概率）錯誤出現(xiàn)的概率第第IIII型（型（）錯誤出現(xiàn)的概率）錯誤出現(xiàn)的概率單側(cè)檢驗或雙側(cè)檢驗單側(cè)檢驗或雙側(cè)檢驗研究對象分組數(shù)量研究對象分組數(shù)量（四）（四） 設(shè)立對照設(shè)立對照原原 因因1.1.不能預(yù)知的結(jié)局不能預(yù)知的結(jié)局：人類生物學(xué)因素可能會影響結(jié)局：人類生物學(xué)因素可能會影響結(jié)局2.2.疾病的自然史：疾病的自然史：疾病的自愈傾向疾病的自愈傾向3.3.霍桑效應(yīng)霍桑效應(yīng)（Hawthorne effect） 人們因為成了

12、研究中特別感興趣和受矚目的目標(biāo)而人們因為成了研究中特別感興趣和受矚目的目標(biāo)而改變了其行為的一種傾向，效應(yīng)與他們接受的干預(yù)措施改變了其行為的一種傾向，效應(yīng)與他們接受的干預(yù)措施的特異作用無關(guān)。的特異作用無關(guān)。 正向效應(yīng)正向效應(yīng) 負向效應(yīng)負向效應(yīng)4.4.安慰劑效應(yīng)（安慰劑效應(yīng)（placebo effectplacebo effect） 由于依賴醫(yī)藥產(chǎn)生的正向心理效應(yīng)，甚至可由于依賴醫(yī)藥產(chǎn)生的正向心理效應(yīng)，甚至可以影響到生理效應(yīng)，干預(yù)措施的效果中可能包含以影響到生理效應(yīng)，干預(yù)措施的效果中可能包含了該效應(yīng)了該效應(yīng)5.5.潛在的未知因素的影響潛在的未知因素的影響 實驗組和對照組的可比性可以控制未知因素實驗

13、組和對照組的可比性可以控制未知因素的影響的影響 對照的方式對照的方式標(biāo)準方法對照（陽性對照）標(biāo)準方法對照（陽性對照）安慰劑對照（陰性對照）安慰劑對照（陰性對照）自身對照自身對照交叉對照交叉對照歷史對照歷史對照空白對照：觀察實驗是否處于正常狀態(tài)空白對照：觀察實驗是否處于正常狀態(tài)簡單隨機化法簡單隨機化法( (simple randomization)區(qū)組隨機法區(qū)組隨機法(block randomization) )分層隨機法分層隨機法(stratified randomization)（五）（五） 隨機化分組隨機化分組隨機化的作用是？隨機化的作用是？（六）盲法的應(yīng)用（六）盲法的應(yīng)用 單盲（單盲（s

14、ingle blind）研究對象不知分組情況研究對象不知分組情況雙盲（雙盲（double blind）研究對象、研究者不知分組情況研究對象、研究者不知分組情況 三盲（三盲（triple blind） 研究對象、研究者、資料整理分析者不知分組情況研究對象、研究者、資料整理分析者不知分組情況采用盲法的作用是？采用盲法的作用是？盲法盲法設(shè)盲對象設(shè)盲對象受試者受試者觀察者觀察者結(jié)局評估或結(jié)局評估或數(shù)據(jù)分析者數(shù)據(jù)分析者不盲不盲單盲單盲雙盲雙盲三盲三盲 實驗流行病學(xué)研究基本原則實驗流行病學(xué)研究基本原則對照對照隨機隨機盲法盲法重復(fù)重復(fù)多中心多中心均衡均衡（七）收集、整理、分析資料（七）收集、整理、分析資料

15、資料的整理資料的整理 資料的分析資料的分析 評價實驗效應(yīng)的主要指標(biāo)評價實驗效應(yīng)的主要指標(biāo)1 1、資料收集、資料收集2 2、資料整理、資料整理 整理資料是依據(jù)研究目的和設(shè)計對整理資料是依據(jù)研究目的和設(shè)計對 研究資料的完整性、規(guī)范性和真實性進研究資料的完整性、規(guī)范性和真實性進 行核實，并進一步錄入、歸類，使其系行核實，并進一步錄入、歸類，使其系 統(tǒng)化、條理化，便于進一步分析統(tǒng)化、條理化，便于進一步分析 注意事項注意事項不能受主觀因素影響不能受主觀因素影響人為取舍資料人為取舍資料注意以下對象的資料分析注意以下對象的資料分析 不合格的研究對象不合格的研究對象：剔除或亞組分析：剔除或亞組分析 不依從的研

16、究對象不依從的研究對象： 意向性（意向性（ITTITT）分析；）分析； 遵循研究方案（遵循研究方案（PPPP）分析）分析 接受干預(yù)措施分析接受干預(yù)措施分析 失訪的研究對象失訪的研究對象： 兩組失訪率的差異兩組失訪率的差異 兩組失訪者的特征兩組失訪者的特征 3 3、資料的分析、資料的分析 統(tǒng)計描述統(tǒng)計描述 統(tǒng)計推斷統(tǒng)計推斷 臨床和公共衛(wèi)生意義分析臨床和公共衛(wèi)生意義分析費用、收益、保護率、不良事件發(fā)生率費用、收益、保護率、不良事件發(fā)生率評價實驗效應(yīng)的主要指標(biāo)評價實驗效應(yīng)的主要指標(biāo)1 1、評價、評價治療治療措施效果的指標(biāo)措施效果的指標(biāo)有效率有效率治愈率治愈率病死率病死率N N年生存率年生存率 常用指

17、標(biāo)常用指標(biāo) 絕對危險降低率（絕對危險降低率（ARRARR）相對危險降低率（相對危險降低率（RRRRRR）預(yù)防一例不良事件需治療總例數(shù)（預(yù)防一例不良事件需治療總例數(shù)（NNT=1/ARRNNT=1/ARR） 五、偏倚及其控制（設(shè)計和實施中應(yīng)注意的問題）五、偏倚及其控制（設(shè)計和實施中應(yīng)注意的問題）臨床依從性臨床依從性安慰劑效應(yīng)安慰劑效應(yīng)：符合醫(yī)學(xué)倫理道德符合醫(yī)學(xué)倫理道德向均數(shù)回歸向均數(shù)回歸：極端現(xiàn)象向正?；貧w，非干預(yù)效果極端現(xiàn)象向正?；貧w，非干預(yù)效果沾染和干擾沾染和干擾沾染：沾染：對照組意外接受了實驗組的處理措施，若措對照組意外接受了實驗組的處理措施，若措 施有效，將導(dǎo)致實驗組和對照的差異施有效，將

18、導(dǎo)致實驗組和對照的差異縮小縮小干擾：干擾：實驗組額外接受了與實驗效應(yīng)一致的其它處實驗組額外接受了與實驗效應(yīng)一致的其它處理措施，將導(dǎo)致實驗組和對照組的差異理措施，將導(dǎo)致實驗組和對照組的差異擴大擴大不良事件觀察、記錄、分析不良事件觀察、記錄、分析第三節(jié)第三節(jié) 現(xiàn)場試驗和社區(qū)試驗現(xiàn)場試驗和社區(qū)試驗 定定 義義 目目 的的 設(shè)計類型設(shè)計類型 設(shè)計和實施中應(yīng)注意的問題設(shè)計和實施中應(yīng)注意的問題 一、定一、定 義義 現(xiàn)場試驗和社區(qū)試驗均是以自然人群作現(xiàn)場試驗和社區(qū)試驗均是以自然人群作為研究對象、在為研究對象、在現(xiàn)場環(huán)境現(xiàn)場環(huán)境下進行的干預(yù)研究，下進行的干預(yù)研究， 現(xiàn)場試驗研究對象：未患病的個體現(xiàn)場試驗研究對

19、象：未患病的個體 社區(qū)實驗研究對象：群體社區(qū)實驗研究對象：群體二、目二、目 的的 評價預(yù)防措施效果評價預(yù)防措施效果驗證病因或危險因素驗證病因或危險因素評價衛(wèi)生服務(wù)措施質(zhì)量評價衛(wèi)生服務(wù)措施質(zhì)量評價公共衛(wèi)生策略評價公共衛(wèi)生策略1.1.用乙肝疫苗在母親用乙肝疫苗在母親HBsAgHBsAg陽性者的嬰兒中進陽性者的嬰兒中進行乙肝預(yù)防的試驗研究應(yīng)采用什么方法？行乙肝預(yù)防的試驗研究應(yīng)采用什么方法？2.2.食鹽加碘預(yù)防地方性甲狀腺腫的效果評價食鹽加碘預(yù)防地方性甲狀腺腫的效果評價應(yīng)采用什么方法？應(yīng)采用什么方法？第第6 6版版 流行病學(xué)電子版流行病學(xué)電子版人人 民民 衛(wèi)衛(wèi) 生生 出出 版版 社社五、評價五、評價預(yù)

20、防預(yù)防措施效果的指標(biāo)措施效果的指標(biāo)保護率（保護率（PRPR）= =（對照組率（對照組率- -實驗組率）實驗組率）/ /對照組率對照組率100%100%效果指數(shù)（效果指數(shù)（IEIE）= =對照組率對照組率/ /實驗組率實驗組率六、研究實例六、研究實例第四節(jié)第四節(jié) 優(yōu)缺點和應(yīng)注意的問題優(yōu)缺點和應(yīng)注意的問題 優(yōu)點和缺點優(yōu)點和缺點 應(yīng)注意的問題應(yīng)注意的問題一、優(yōu)缺點優(yōu)優(yōu) 點點 隨機分組，能夠隨機分組，能夠較好地控制偏倚和混雜較好地控制偏倚和混雜 為前瞻性研究，為前瞻性研究，因果論證強度高因果論證強度高 有助于了解疾病的自然史有助于了解疾病的自然史 獲得一種干預(yù)與多種結(jié)局的關(guān)系獲得一種干預(yù)與多種結(jié)局的關(guān)

21、系 設(shè)計實施要求高、難度大設(shè)計實施要求高、難度大 很難獲得一個無偏樣本很難獲得一個無偏樣本 依從性不易保證、容易失訪依從性不易保證、容易失訪 容易涉及倫理道德問題容易涉及倫理道德問題缺缺 點點應(yīng)注意的問題應(yīng)注意的問題醫(yī)學(xué)倫理問題醫(yī)學(xué)倫理問題可行性問題可行性問題隨機化分組問題隨機化分組問題報告研究結(jié)果要注意的問題報告研究結(jié)果要注意的問題 CONSORT指南：指南：試驗報告統(tǒng)一標(biāo)準試驗報告統(tǒng)一標(biāo)準 實驗性研究須遵守倫理道德（實驗性研究須遵守倫理道德（ethics)世界醫(yī)學(xué)大會赫爾辛基宣言世界醫(yī)學(xué)大會赫爾辛基宣言人體醫(yī)學(xué)研究的倫理準則人體醫(yī)學(xué)研究的倫理準則通過：通過： 第第1818屆世界醫(yī)學(xué)大會，赫

22、爾辛基，屆世界醫(yī)學(xué)大會，赫爾辛基，19641964年年6 6月月修訂：修訂： 第第5252屆世界醫(yī)學(xué)大會，愛丁堡，屆世界醫(yī)學(xué)大會，愛丁堡，20002000年年1010月月涉及人體研究的倫理學(xué)基本原則涉及人體研究的倫理學(xué)基本原則知情同意知情同意（尊重）（尊重） 研究對象有權(quán)選擇，并有權(quán)了解該研究對健康的危害性研究對象有權(quán)選擇，并有權(quán)了解該研究對健康的危害性及可獲得的結(jié)果及可獲得的結(jié)果。有益無害有益無害（行善）（行善） 臨床試驗不應(yīng)給實驗對象造成機體或心理上的傷害。臨床試驗不應(yīng)給實驗對象造成機體或心理上的傷害。公公 正正 （公平）（公平） 臨床試驗應(yīng)該公平和公正，不損害研究對象、研究成員、臨床試驗應(yīng)該公平和公正，不損害研究對象、研