1、1阮正幗2一、概述一、概述 一目的：工藝驗證的目的是一目的：工藝驗證的目的是證實某一工藝過程確實能穩(wěn)定地證實某一工藝過程確實能穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預定規(guī)格及質(zhì)量標準生產(chǎn)出符合預定規(guī)格及質(zhì)量標準的產(chǎn)品的產(chǎn)品 31、產(chǎn)品的設計和生產(chǎn)應符合優(yōu)質(zhì)、平安和、產(chǎn)品的設計和生產(chǎn)應符合優(yōu)質(zhì)、平安和 有效的原那么；有效的原那么；2、產(chǎn)品質(zhì)量應產(chǎn)生在藥品生產(chǎn)全過程中；、產(chǎn)品質(zhì)量應產(chǎn)生在藥品生產(chǎn)全過程中；3、生產(chǎn)工藝中的每一環(huán)節(jié)都能得到控制。、生產(chǎn)工藝中的每一環(huán)節(jié)都能得到控制。工藝驗證是確保質(zhì)量目標的關(guān)鍵要素。工藝驗證是確保質(zhì)量目標的關(guān)鍵要素。45l 1、證實確認設計的過程；、證實確認設計的過程；l 2、確立文件標準和

2、記錄的、確立文件標準和記錄的 l 過程；過程；l 3、提前發(fā)現(xiàn)問題的過程。、提前發(fā)現(xiàn)問題的過程。l 驗證時可做驗證時可做“最差條件試驗和最差條件試驗和“極限試極限試驗。驗。6 指導致失敗幾率比正常工藝條件高得多的工藝條件。 “極限試驗 指以 控制指標的上下限為工藝條件的試驗。7三三 驗證與確認驗證與確認 驗證：證明任何程序、生產(chǎn)過程、驗證：證明任何程序、生產(chǎn)過程、設備、物料、活動或系統(tǒng)確實能到達設備、物料、活動或系統(tǒng)確實能到達預期結(jié)果有文件證明的一系列活動。預期結(jié)果有文件證明的一系列活動。 ?標準標準?附那附那么么 對象、目的、過程、表達方式對象、目的、過程、表達方式 確認：確認： 通過檢查和

3、提供客觀證據(jù)，通過檢查和提供客觀證據(jù)，說明一些針對某一特定預期用途的要說明一些針對某一特定預期用途的要求已經(jīng)滿足的認可。求已經(jīng)滿足的認可。 ISO 8402 驗證：通過檢查和提供客觀證據(jù)，說驗證：通過檢查和提供客觀證據(jù)，說明規(guī)定的要求已經(jīng)滿足的認可。明規(guī)定的要求已經(jīng)滿足的認可。 ISO 8402 8v 認證 “第三方依據(jù)程序，對產(chǎn)品、過程或效勞，符合規(guī)定的要求，給的書面保證 。v 藥品GMP認證 “是國家依法對藥品生產(chǎn)企業(yè)實施監(jiān)督檢查，并取得認可的一種制度，是藥品生產(chǎn)全過程是否符合GMP標準確實認。v 是藥品和藥品生產(chǎn)的首要條件。v 認證機構(gòu)、認證依據(jù)、認證對象、認證v 標準、認證證書9 項項

4、 目目 時時 間間 段段 內(nèi)內(nèi) 容容 目目 的的工藝試驗工藝試驗 工藝開發(fā)工藝開發(fā)過程中過程中工藝條件工藝條件的優(yōu)選試的優(yōu)選試驗驗確定最佳確定最佳工藝條件工藝條件工藝驗證工藝驗證 產(chǎn)品正式產(chǎn)品正式投產(chǎn)前投產(chǎn)前工藝條件工藝條件的穩(wěn)定性的穩(wěn)定性考察考察證實設定證實設定的工藝穩(wěn)的工藝穩(wěn)定、可靠定、可靠10 二、工藝驗證方式與條件二、工藝驗證方式與條件 前驗證前驗證 指在該工藝正式投指在該工藝正式投入生產(chǎn)前必須完成并到達設定入生產(chǎn)前必須完成并到達設定要求的驗證。要求的驗證。 新工藝的前驗證是產(chǎn)品開新工藝的前驗證是產(chǎn)品開發(fā)的終點，正式生產(chǎn)的起點。發(fā)的終點，正式生產(chǎn)的起點。111處方已確定，并符合藥典的投

5、料處方已確定，并符合藥典的投料原那么；原那么；2中試已完成，關(guān)鍵的工藝條件已中試已完成，關(guān)鍵的工藝條件已經(jīng)優(yōu)經(jīng)優(yōu) 選；選；3中間產(chǎn)品、成品的穩(wěn)定性試驗已中間產(chǎn)品、成品的穩(wěn)定性試驗已有結(jié)論；有結(jié)論；4已有全過程生產(chǎn)活動的詳細技術(shù)已有全過程生產(chǎn)活動的詳細技術(shù)資料。資料。12(1)予驗證予驗證(中試中試)(2)運行驗證運行驗證(批量試產(chǎn)批量試產(chǎn))(3)性能驗證性能驗證(批量復試批量復試3批批)(4)產(chǎn)品驗證產(chǎn)品驗證(全流程系統(tǒng)驗證全流程系統(tǒng)驗證)13 同步驗證同步驗證 指該工藝運行的同時進指該工藝運行的同時進行的驗證。行的驗證。1，條件：，條件：1各環(huán)節(jié)生產(chǎn)操作的工序能力較充各環(huán)節(jié)生產(chǎn)操作的工序能力

6、較充分；分；2過程監(jiān)控方案較完善；過程監(jiān)控方案較完善；3工藝試驗工作較好，產(chǎn)品生產(chǎn)有工藝試驗工作較好，產(chǎn)品生產(chǎn)有相相 當把握；當把握；4相關(guān)內(nèi)容的驗證結(jié)論穩(wěn)定、可靠。相關(guān)內(nèi)容的驗證結(jié)論穩(wěn)定、可靠。 14(1)確定驗證對象確定驗證對象(2)確定驗證文件依據(jù)確定驗證文件依據(jù)(3)確定變量標準及限度范圍確定變量標準及限度范圍(4)確定試驗工程、內(nèi)容、數(shù)量、批次及記錄方確定試驗工程、內(nèi)容、數(shù)量、批次及記錄方式式(5)確定取樣方式確定取樣方式,檢測方法數(shù)據(jù)分析方法檢測方法數(shù)據(jù)分析方法(6)按規(guī)定進行驗證試驗并記錄按規(guī)定進行驗證試驗并記錄(7)數(shù)據(jù)分析結(jié)果結(jié)論數(shù)據(jù)分析結(jié)果結(jié)論,評價等評價等(8)批準結(jié)論批

7、準結(jié)論15 同步驗證實際上是在特殊監(jiān)控條件下的試生產(chǎn)，有一定風險，需謹慎。 同步驗證后可同時得到： 1工藝文件-經(jīng)驗證證實設計的工藝條件到達預定要求； 2合格產(chǎn)品-經(jīng)檢驗符合規(guī)定要求。 16 回憶性驗證：指以歷史數(shù)據(jù)的統(tǒng)計回憶性驗證：指以歷史數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析為根底，證實工藝適用性的驗證。分析為根底，證實工藝適用性的驗證。條件條件: 1、歷史資料較完整、健全；、歷史資料較完整、健全； 2、有以數(shù)值表示的檢測結(jié)果；、有以數(shù)值表示的檢測結(jié)果；17l 3、產(chǎn)品質(zhì)量數(shù)據(jù)能反映出相應的工、產(chǎn)品質(zhì)量數(shù)據(jù)能反映出相應的工l 藝條件。藝條件。l 4、生產(chǎn)較穩(wěn)定，工序處于受控狀、生產(chǎn)較穩(wěn)定，工序處于受控狀 l 態(tài)。

8、態(tài)。l“同步驗證，同步驗證，“回憶性驗證通常用于非無回憶性驗證通常用于非無菌藥品生產(chǎn)的工藝驗證。菌藥品生產(chǎn)的工藝驗證。 18(1)確定驗證對象確定驗證對象(2)確定歷史資料確定歷史資料(3)按規(guī)定按規(guī)定收集數(shù)據(jù)收集數(shù)據(jù)(4)數(shù)據(jù)記錄、整理數(shù)據(jù)記錄、整理(5)數(shù)理統(tǒng)計分析數(shù)理統(tǒng)計分析(6)判斷總結(jié)判斷總結(jié)(7)結(jié)論批準結(jié)論批準(8)提供信息改正、提高提供信息改正、提高19再驗證再驗證：指經(jīng)過驗證的工藝生產(chǎn)一：指經(jīng)過驗證的工藝生產(chǎn)一定周期后進行的驗證。定周期后進行的驗證。條件：條件： 1、關(guān)鍵工藝生產(chǎn)一定周期后；、關(guān)鍵工藝生產(chǎn)一定周期后； 2、工藝改變后；、工藝改變后； 3、批次量發(fā)生數(shù)量級變更；

9、、批次量發(fā)生數(shù)量級變更； 4、趨勢分析中發(fā)現(xiàn)有系統(tǒng)性偏差；、趨勢分析中發(fā)現(xiàn)有系統(tǒng)性偏差； 5、法規(guī)要求或體系認為需要再驗證、法規(guī)要求或體系認為需要再驗證 等。等。20 三、工藝驗證的相關(guān)內(nèi)容三、工藝驗證的相關(guān)內(nèi)容 工藝驗證必須在以下相關(guān)內(nèi)容驗證的工藝驗證必須在以下相關(guān)內(nèi)容驗證的根底上進行，排除其它影響因素后的根底上進行，排除其它影響因素后的工藝驗證結(jié)論才真實，可靠。工藝驗證結(jié)論才真實，可靠。 內(nèi)容內(nèi)容 工藝驗證涉及的相關(guān)驗證包含了工藝驗證涉及的相關(guān)驗證包含了藥品生產(chǎn)驗證的各項內(nèi)容。藥品生產(chǎn)驗證的各項內(nèi)容。 21 廠房驗證廠房驗證v 適應工藝流程的廠房布局；適應工藝流程的廠房布局；v 適應生產(chǎn)規(guī)

10、模的空間和面積；適應生產(chǎn)規(guī)模的空間和面積；v 適應制藥衛(wèi)生的生產(chǎn)環(huán)境；適應制藥衛(wèi)生的生產(chǎn)環(huán)境；v 適應劑型要求的潔凈度級別及適應劑型要求的潔凈度級別及其其 控制參數(shù)等?？刂茀?shù)等。 22 空氣凈化系統(tǒng)、工藝用水系空氣凈化系統(tǒng)、工藝用水系統(tǒng)、除塵系統(tǒng)等須符合設計統(tǒng)、除塵系統(tǒng)等須符合設計要求；要求； 水、電、氣、汽、冷等公用水、電、氣、汽、冷等公用工程系統(tǒng)滿足工藝要求。工程系統(tǒng)滿足工藝要求。23設計、選型適應產(chǎn)品加工，滿足工藝批量設計、選型適應產(chǎn)品加工，滿足工藝批量要求；要求；安裝、運行到達規(guī)定的各項技術(shù)指標；安裝、運行到達規(guī)定的各項技術(shù)指標；性能確認能符合各項工藝參數(shù)要求。性能確認能符合各項工藝

11、參數(shù)要求。24 ?1?先用空白料，再用實物模擬生產(chǎn)試驗，可結(jié)合工藝驗證進行，至少三批試驗數(shù)據(jù)； ?2?不應在驗證時進行工藝條件的優(yōu)選試驗； ?3?分清工藝條件和工藝穩(wěn)定性考察的參數(shù)的運用。25 物料驗證物料驗證 物料供給商物料供給商QS的評估；的評估； 物料穩(wěn)定性試驗；物料穩(wěn)定性試驗； 物料試生產(chǎn)，確立內(nèi)控物料試生產(chǎn)，確立內(nèi)控標準。標準。26清洗驗證是指對設備、管道、器具等清洗有效性清洗驗證是指對設備、管道、器具等清洗有效性的驗證。目的是證實所采用的清洗方法確能防的驗證。目的是證實所采用的清洗方法確能防止產(chǎn)品及洗滌劑殘留的污染。止產(chǎn)品及洗滌劑殘留的污染。清洗方法包括清洗程序、頻次、時間、器具、

12、所清洗方法包括清洗程序、頻次、時間、器具、所用洗滌劑與清洗劑以及驗證時的取樣方法、測用洗滌劑與清洗劑以及驗證時的取樣方法、測試方法與評價方法等。試方法與評價方法等。 27?一一?取樣方法：取樣方法： 1，洗液法，洗液法-取清洗后最終淋洗水，取清洗后最終淋洗水，定容后作為被檢樣品。定容后作為被檢樣品。 2，擦拭法，擦拭法-常用清潔面簽擦拭指常用清潔面簽擦拭指定區(qū)域的一定面積，定容后作為被定區(qū)域的一定面積，定容后作為被檢樣品。檢樣品。281，殘留量限度，殘留量限度 1化學殘留量化學殘留量 化學殘留物應化學殘留物應10ppm.即上批產(chǎn)品對下批即上批產(chǎn)品對下批產(chǎn)品的污染產(chǎn)品的污染10mg / kg 2

13、生物活性成分生物活性成分 生物活性濃度應生物活性濃度應正常治療日正常治療日 劑量劑量的的 1 1000 3不得有可見殘留痕跡不得有可見殘留痕跡 29下一品種的批量下一品種的批量A最后一次清洗液體積最后一次清洗液體積B取樣面積，一般取樣面積，一般 25 cmC與產(chǎn)品接觸的總外表積與產(chǎn)品接觸的總外表積D取樣效率，一般以取樣效率，一般以 50% 計計E同一組產(chǎn)品中顯示藥理活性最低劑量同一組產(chǎn)品中顯示藥理活性最低劑量F同一組產(chǎn)品中日最高劑量同一組產(chǎn)品中日最高劑量G30 10 ppm 0.001 ()洗液法洗液法 10 ppmAE/B 0.001FA/G1/BE 擦拭法擦拭法 10 ppmAEC/D 0

14、.001FA/GC/DE洗液法在某一波長處測定吸收度洗液法在某一波長處測定吸收度 A0.05abs31一般微生物限度指標：一般微生物限度指標： 洗液法洗液法50CFU ml 純化水對照純化水對照 擦拭法擦拭法 數(shù)據(jù)離散程度數(shù)據(jù)離散程度 TB T=B TB判判 斷斷質(zhì)量分布較好，質(zhì)量分布較好，工序能力充分工序能力充分 質(zhì)量分布異常，工質(zhì)量分布異常，工序能力不足序能力不足 結(jié)結(jié) 果果產(chǎn)品質(zhì)量合格產(chǎn)品質(zhì)量合格 出現(xiàn)不合格品出現(xiàn)不合格品 1281確定控制對象質(zhì)量指標應有確定控制對象質(zhì)量指標應有數(shù)值。數(shù)值。2一張控制圖分析數(shù)值只是質(zhì)量特一張控制圖分析數(shù)值只是質(zhì)量特性值中的一項。性值中的一項。3控制圖能提

15、前起報警作用，仍要控制圖能提前起報警作用，仍要分析異常原因。分析異常原因。1294條件變化或長時間后應重作圖條件變化或長時間后應重作圖分析。分析。5控制圖中分析的質(zhì)量標準宜采控制圖中分析的質(zhì)量標準宜采用內(nèi)控標準。用內(nèi)控標準。6不能用規(guī)格界限來代替控制界不能用規(guī)格界限來代替控制界限。限。7控制圖分析全過程的記錄應歸控制圖分析全過程的記錄應歸檔保管。檔保管。130 5.3- .5.2- 5.1- 5.0- CL 4.9- 4.8- 4.7- 0.3 - UCL 0.2 - 0.1 - CL | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |

16、| | 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 樣本號樣本號 UCL LCLX圖圖Rs圖圖131圖與圖與RS圖中所有點子未出上下控制線；圖中所有點子未出上下控制線；線內(nèi)點子除個別外，其它點子排列無明線內(nèi)點子除個別外，其它點子排列無明顯缺陷。顯缺陷。圖中第圖中第2至至6點的數(shù)據(jù)波動較大，點的數(shù)據(jù)波動較大，2、4、6點接近點接近2S，而，而RS圖的圖的3、5點已超出點已超出RS2S以外，有突發(fā)性排列的傾向，說以外，有突發(fā)性排列的傾向，說明生產(chǎn)中可能有不穩(wěn)定因素存在，應查明生產(chǎn)中可能有不穩(wěn)定因素存在，應查找原因，控制波動。找原因，控制波動。132當當 時，時，CpK= 6S 1-KK 修正系數(shù)修正系數(shù) K=2E/TE 絕對偏移量絕對偏移量 E= |- | 規(guī)格中心規(guī)格中心 =5本例本例 T133T 規(guī)格范圍規(guī)格范圍 T=TU-TL=5.30-4.70=0.60(本例本例)S 樣本標準偏差樣本標準偏差 S=0.10(本例數(shù)據(jù)計算而得本例數(shù)據(jù)計算而得)CpK= 6S (1-K)=0.92顯示出顆粒裝量差異全部到達內(nèi)控標顯示出顆粒裝量差異全部到達