1、附件 3： 生物制品注冊(cè)分類及申報(bào)資料要求 第一部分 治療用生物制品一、注冊(cè)分類1. 未在國(guó)內(nèi)外上市銷售的生物制品。2. 單克隆抗體。3. 基因治療、體細(xì)胞治療及其制品。4. 變態(tài)反應(yīng)原制品。5. 由人的、動(dòng)物的組織或者體液提取的，或者通過發(fā)酵制備的具有生物活性的多組份制 品。6. 由已上市銷售生物制品組成新的復(fù)方制品。7. 已在國(guó)外上市銷售但尚未在國(guó)內(nèi)上市銷售的生物制品。8. 含未經(jīng)批準(zhǔn)菌種制備的微生態(tài)制品。9. 與已上市銷售制品結(jié)構(gòu)不完全相同且國(guó)內(nèi)外均未上市銷售的制品 （包括氨基酸位點(diǎn)突 變、缺失，因表達(dá)系統(tǒng)不同而產(chǎn)生、消除或者改變翻譯后修飾，對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行化學(xué)修飾等） 。10. 與已上市銷售

2、制品制備方法不同的制品（例如采用不同表達(dá)體系、宿主細(xì)胞等） 。11. 首次采用 DNA 重組技術(shù)制備的制品 （例如以重組技術(shù)替代合成技術(shù)、 生物組織提取 或者發(fā)酵技術(shù)等） 。12. 國(guó)內(nèi)外尚未上市銷售的由非注射途徑改為注射途徑給藥，或者由局部用藥改為全身 給藥的制品。13. 改變已上市銷售制品的劑型但不改變給藥途徑的生物制品。14. 改變給藥途徑的生物制品（不包括上述12 項(xiàng)）。15. 已有國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的生物制品。二、申報(bào)資料項(xiàng)目（一）綜述資料1. 藥品名稱。2. 證明性文件。3. 立題目的與依據(jù)。4. 研究結(jié)果總結(jié)及評(píng)價(jià)。5. 藥品說明書樣稿、起草說明及參考文獻(xiàn)。6. 包裝、標(biāo)簽設(shè)計(jì)樣稿。（

3、二）藥學(xué)研究資料7. 藥學(xué)研究資料綜述。8. 生產(chǎn)用原材料研究資料：（1）生產(chǎn)用動(dòng)物、生物組織或細(xì)胞、原料血漿的來源、收集及質(zhì)量控制等研究資料；（ 2）生產(chǎn)用細(xì)胞的來源、構(gòu)建（或篩選）過程及鑒定等研究資料； （3）種子庫的建立、檢定、保存及傳代穩(wěn)定性資料； （4）生產(chǎn)用其它原材料的來源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。9. 原液或原料生產(chǎn)工藝的研究資料，確定的理論和實(shí)驗(yàn)依據(jù)及驗(yàn)證資料。10. 制劑處方及工藝的研究資料，輔料的來源和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，及有關(guān)文獻(xiàn)資料。11. 質(zhì)量研究資料及有關(guān)文獻(xiàn)，包括參考品或者對(duì)照品的制備及標(biāo)定,以及與國(guó)內(nèi)外已上市銷售的同類產(chǎn)品比較的資料。12. 臨床試驗(yàn)申請(qǐng)用樣品的制造和檢定記錄。13.

4、制造和檢定規(guī)程草案，附起草說明及檢定方法驗(yàn)證資料。14. 初步穩(wěn)定性研究資料。15. 直接接觸制品的包裝材料和容器的選擇依據(jù)及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。（三）藥理毒理研究資料16藥理毒理研究資料綜述。17. 主要藥效學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。18. 一般藥理研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。19. 急性毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。20. 長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。21. 動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。22. 遺傳毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。23. 生殖毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。24. 致癌試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。25. 免疫毒性和/或免疫原性研究資料及文獻(xiàn)資料。26. 溶血性和局部刺激性研究資料及文獻(xiàn)資料。27. 復(fù)方制劑中多種

5、組份藥效、毒性、藥代動(dòng)力學(xué)相互影響的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。28. 依賴性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。（四）臨床試驗(yàn)資料29. 國(guó)內(nèi)外相關(guān)的臨床試驗(yàn)資料綜述。30. 臨床試驗(yàn)計(jì)劃及研究方案草案。31. 臨床研究者手冊(cè)。32. 知情同意書樣稿及倫理委員會(huì)批準(zhǔn)件。33. 臨床試驗(yàn)報(bào)告。（五）其他34. 臨床前研究工作簡(jiǎn)要總結(jié)。35. 臨床試驗(yàn)期間進(jìn)行的有關(guān)改進(jìn)工藝、完善質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和藥理毒理研究等方面的工作總 結(jié)及試驗(yàn)研究資料。36. 對(duì)審定的制造和檢定規(guī)程的修改內(nèi)容及修改依據(jù)，以及修改后的制造及檢定規(guī)程。37. 穩(wěn)定性試驗(yàn)研究資料。38. 連續(xù)3批試產(chǎn)品制造及檢定記錄。三、申報(bào)資料要求（一）治療用生物制品申報(bào)資

6、料項(xiàng)目表（資料項(xiàng)目115, 2938）資 料 分 類資 料 項(xiàng) 目注冊(cè)分類及資料項(xiàng)目要求123456789101112131415綜 述 資 料1+參 昭 八、 相 應(yīng) 指 導(dǎo) 原 則參 昭 八、 相 應(yīng) 指 導(dǎo) 原 則+2+3+4+5+6+藥 學(xué) 研 究 資 料7+一+一+8+一+一一一+9+一+一一一+10+一+一+11+一+一+12+一+一+13+一+一+14+一+一+15+一+一+臨 床 試 驗(yàn) 資 料29+30+31+32+33+苴丿、他34+35+36+一+一+37+一+一+38+一+一+注：1“+”指必須報(bào)送的資料；2“ 一”指可以免報(bào)的資料；3“ 土”指根據(jù)申報(bào)品種的具體情況要

7、求或不要求。（二）治療用生物制品藥理毒理研究資料項(xiàng)目要求（資料項(xiàng)目1628）分類項(xiàng)目注冊(cè)分類及資料項(xiàng)目要求123456789101112131415藥 理 毒 理 研 究 資 料16+參 昭 八、 相 應(yīng) 指 導(dǎo) 原 則參 昭 八、 相 應(yīng) 指 導(dǎo) 原 則+17+18+19+±20+21+±±±一+±+±+±22±±±±±一±±±±一±一23±±±±±一±±

8、±±一±一24±±±±±一±±±±一±一25+一+一+±26+一+±27一一一+28±±±一一一±一一±一一一注：1“+”指必須報(bào)送的資料；2“ 一”指可以免報(bào)的資料；3“ 土”指根據(jù)申報(bào)品種的具體情況要求或不要求。四、申報(bào)資料說明(一) 申請(qǐng)臨床試驗(yàn)報(bào)送資料項(xiàng)目131;完成臨床試驗(yàn)后報(bào)送資料項(xiàng)目16、15和2938。(二) 對(duì)綜述資料的說明1資料項(xiàng)目1藥品名稱，包括：通用名、英文名、漢語拼音、分

9、子量等。新制定的名稱，應(yīng)說明依據(jù)。2資料項(xiàng)目2證明性文件包括：(1) 申請(qǐng)人機(jī)構(gòu)合法登記證明文件(營(yíng)業(yè)執(zhí)照等)、藥品生產(chǎn)許可證及變更記錄頁、 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范認(rèn)證證書復(fù)印件；(2) 申請(qǐng)的生物制品或者使用的處方、工藝等專利情況及其權(quán)屬狀態(tài)說明，以及對(duì)他人的專利不構(gòu)成侵權(quán)的聲明；(3) 申請(qǐng)新生物制品生產(chǎn)和/或新藥證書時(shí)應(yīng)當(dāng)提供藥物臨床研究批件復(fù)印件及臨 床試驗(yàn)用藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；(4) 直接接觸制品的包裝材料和容器的藥品包裝材料和容器注冊(cè)證或者進(jìn)口包 裝材料和容器注冊(cè)證復(fù)印件。3資料項(xiàng)目3立題目的與依據(jù)，包括：國(guó)內(nèi)外有關(guān)該制品研究、上市銷售現(xiàn)狀及相關(guān)文 獻(xiàn)資料或者生產(chǎn)、使用情況的綜述；對(duì)該品種

10、的創(chuàng)新性、可行性等的分析資料。4資料項(xiàng)目4研究結(jié)果總結(jié)及評(píng)價(jià)，包括：研究結(jié)果總結(jié)，安全、有效、質(zhì)量可控以及 風(fēng)險(xiǎn)/效益等方面的綜合評(píng)價(jià)。5資料項(xiàng)目5藥品說明書樣稿、起草說明及參考文獻(xiàn)，包括：按照有關(guān)規(guī)定起草的藥品 說明書樣稿、說明書各項(xiàng)內(nèi)容的起草說明， 相關(guān)文獻(xiàn)或者原發(fā)廠最新版的說明書原文及譯文。(三) 對(duì)藥學(xué)研究資料的說明1生產(chǎn)用原材料涉及牛源性物質(zhì)的，需按國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局的有關(guān)規(guī)定提供相應(yīng)的資料。2由人的、動(dòng)物的組織或者體液提取的制品、單克隆抗體及真核細(xì)胞表達(dá)的重組制品，其生產(chǎn)工藝中應(yīng)包含有效的病毒去除/滅活工藝步驟，并應(yīng)提供病毒去除/滅活效果驗(yàn)證資料。3. 生產(chǎn)過程中加入對(duì)人有潛在

11、毒性的物質(zhì)，應(yīng)提供生產(chǎn)工藝去除效果的驗(yàn)證資料，制定 產(chǎn)品中的限量標(biāo)準(zhǔn)并提供依據(jù)。4. 資料項(xiàng)目 11 質(zhì)量研究資料中包括：制品的理化特性分析、結(jié)構(gòu)確證、鑒別試驗(yàn)、純 度測(cè)定、 含量測(cè)定和活性測(cè)定等資料， 對(duì)純化制品還應(yīng)提供雜質(zhì)分析的研究資料。 生產(chǎn)工藝 確定以后， 應(yīng)根據(jù)測(cè)定方法驗(yàn)證結(jié)果及對(duì)多批試制產(chǎn)品的檢定數(shù)據(jù)， 用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法分析確定 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并結(jié)合制品安全有效性研究結(jié)果及穩(wěn)定性考察數(shù)據(jù)等分析評(píng)價(jià)擬定標(biāo)準(zhǔn)的合理 性。5. 按注冊(cè)分類 15 申報(bào)的生物制品，原則上其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不得低于已上市同品種。6. 申報(bào)生產(chǎn)時(shí)連續(xù)三批試產(chǎn)品的生產(chǎn)規(guī)模應(yīng)與其設(shè)計(jì)生產(chǎn)能力相符，上市前后的生產(chǎn)規(guī)模應(yīng)保持相對(duì)的一致

12、性； 如上市后的生產(chǎn)規(guī)模有較大幅度變化， 則需按照補(bǔ)充申請(qǐng)重新申報(bào)。（四）對(duì)藥理毒理研究資料的說明1. 鑒于生物制品的多樣性和復(fù)雜性， 藥理毒理方面的資料項(xiàng)目要求可能并不適用于所有 的治療用生物制品。 注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)基于制品的作用機(jī)制和自身特點(diǎn)， 參照相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則， 科學(xué)、 合理地進(jìn)行藥理毒理研究。 如果上述要求不適用于申報(bào)制品， 注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)在申報(bào)資 料中予以說明，必要時(shí)應(yīng)提供其他相關(guān)的研究資料。2. 原則上，應(yīng)采用相關(guān)動(dòng)物進(jìn)行生物制品的藥理毒理研究；研究過程中應(yīng)關(guān)注生物制品 的免疫原性對(duì)動(dòng)物試驗(yàn)的設(shè)計(jì)、 結(jié)果和評(píng)價(jià)的影響； 某些常規(guī)的研究方法如果不適用于申報(bào) 制品，注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)在申報(bào)資料

13、中予以說明，必要時(shí)應(yīng)提供其他相關(guān)的研究資料。3. 常規(guī)的遺傳毒性試驗(yàn)方法一般不適用于生物制品，因此通常不需要進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn)；但 如果制品存在特殊的安全性擔(dān)憂，則應(yīng)報(bào)送相關(guān)的研究資料。4. 對(duì)用于育齡人群的生物制品，注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)結(jié)合其制品特點(diǎn)、臨床適應(yīng)癥等因素對(duì)制 品的生殖毒性風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，必要時(shí)應(yīng)報(bào)送生殖毒性研究資料。5. 常規(guī)的致癌試驗(yàn)方法不適用于大部分生物制品，但注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)結(jié)合制品的生物活 性、臨床用藥時(shí)間、 用藥人群等因素對(duì)制品的致癌風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。 如果制品可能存在致癌可 能，應(yīng)報(bào)送相關(guān)的研究資料。6. 注射劑、栓劑、眼用制劑、噴霧劑以及外用的溶液劑、軟膏劑、乳膏劑和凝膠劑應(yīng)報(bào) 送局部刺

14、激性研究資料。注射劑和可能引起溶血反應(yīng)的生物制品應(yīng)進(jìn)行溶血性試驗(yàn)。7. 對(duì)于存在藥物依賴性擔(dān)憂（如需反復(fù)使用、可作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)）的制品，注冊(cè)申 請(qǐng)人應(yīng)根據(jù)制品的作用機(jī)制評(píng)價(jià)其產(chǎn)生依賴性的可能，必要時(shí)應(yīng)報(bào)送依賴性研究資料。8. 注冊(cè)分類 2 的制品（單克隆抗體） ：（1）當(dāng)抗原結(jié)合資料表明，靈長(zhǎng)類為最相關(guān)種屬時(shí)，應(yīng)考慮采用此類動(dòng)物進(jìn)行單克隆 抗體的主要藥效學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)研究。（ 2）涉及毒理和藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)時(shí)， 應(yīng)當(dāng)選擇與人有相同靶抗原的動(dòng)物模型進(jìn)行試驗(yàn)。 無合適的動(dòng)物模型或無攜帶相關(guān)抗原的動(dòng)物， 且與人組織交叉反應(yīng)性試驗(yàn)呈明顯陰性， 可免 報(bào)毒理研究資料，并需提供相關(guān)依據(jù)。（3）免疫毒性研

15、究應(yīng)考察單克隆抗體與非靶組織結(jié)合的潛在毒性反應(yīng)，如與人組織或 者細(xì)胞的交叉反應(yīng)性等。 如有合適的模型， 交叉反應(yīng)試驗(yàn)除了體外試驗(yàn)， 還應(yīng)在動(dòng)物體內(nèi)進(jìn) 行。對(duì)具有溶細(xì)胞性的免疫結(jié)合物或者具有抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用（ ADCC ）的 抗體，還應(yīng)考慮進(jìn)行一種以上動(dòng)物重復(fù)劑量的動(dòng)物毒性試驗(yàn)， 在毒性試驗(yàn)設(shè)計(jì)和結(jié)果評(píng)價(jià)中 尤其應(yīng)關(guān)注其與非靶組織結(jié)合的潛在毒性反應(yīng)。9. 注冊(cè)分類 3 的制品（基因治療制品）的藥理毒理研究應(yīng)關(guān)注以下內(nèi)容：（1）研究應(yīng)采用相關(guān)動(dòng)物進(jìn)行。原則上，基因治療制品的相關(guān)動(dòng)物對(duì)基因表達(dá)產(chǎn)物的生物反應(yīng)應(yīng)與人體相關(guān)；如果制品采用病毒載體，動(dòng)物還應(yīng)對(duì)野生型病毒易感。（2）常規(guī)的藥代動(dòng)

16、力學(xué)研究方法并不適用于基因治療制品。此類制品的藥動(dòng)學(xué)研究應(yīng) 重點(diǎn)考察導(dǎo)入基因的分布、 消除， 基因是否整合于宿主體細(xì)胞和生殖細(xì)胞基因組； 基因表達(dá) 產(chǎn)物的藥代動(dòng)力學(xué)行為；載體物質(zhì)的分布和消除等。（3）應(yīng)根據(jù)導(dǎo)入基因和基因表達(dá)產(chǎn)物的分布和消除數(shù)據(jù)，同時(shí)結(jié)合臨床用藥人群和用 藥時(shí)間等因素評(píng)價(jià)制品產(chǎn)生遺傳毒性、 致癌性和生殖毒性的可能， 必要時(shí)應(yīng)提供相關(guān)研究資 料。10. 注冊(cè)分類 5 中的人血液制品，如使用劑量不超過生理允許劑量范圍，且未進(jìn)行特殊 工藝的處理，未使用特殊溶劑， 在提出相關(guān)資料或證明后，可免報(bào)安全性研究資料 （資料項(xiàng) 目1928）。11. 對(duì)注冊(cè)分類 7、10和 1 5的生物制品，應(yīng)

17、首先從比較研究角度分析評(píng)價(jià)其制備工藝、 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和生物學(xué)活性 （必要時(shí)包括藥代動(dòng)力學(xué)特征） 與已上市銷售制品的一致性。 在上述 方面與已上市制品基本相同， 且已上市制品具有確切的臨床安全性和有效性的前提下， 毒理 方面一般僅需采用一種相關(guān)動(dòng)物進(jìn)行試驗(yàn)研究， 長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)的期限可僅為一個(gè)月；主要藥效學(xué)方面可僅提供 1 2項(xiàng)主要?jiǎng)游锼幮W(xué)試驗(yàn)，也可結(jié)合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的活性檢測(cè)來綜合考 慮。注冊(cè)申請(qǐng)人若能充分確證其與已上市制品的一致性， 也可提出理由申請(qǐng)減免相應(yīng)的藥理 毒理研究。12. 對(duì)于注冊(cè)分類 8 的制品，應(yīng)考慮進(jìn)行對(duì)正常菌群影響的研究。13. 對(duì)于注冊(cè)分類 13 的制品， 應(yīng)當(dāng)根據(jù)劑型改變的特點(diǎn)

18、及可能涉及的有關(guān)藥學(xué)和臨床等 方面的情況綜合考慮，選擇相應(yīng)的試驗(yàn)項(xiàng)目。（1）對(duì)于不改變?cè)瓌┬偷呐R床使用方法和劑量的粉針劑、小水針劑之間的相互改變， 一般僅需提供溶血性和局部刺激性試驗(yàn)； 根據(jù)處方變化情況， 必要時(shí)需提供其他相關(guān)毒性研 究資料；（ 2）脂質(zhì)體等可能改變?cè)破匪幋鷦?dòng)力學(xué)行為的特殊制劑，應(yīng)在新舊劑型動(dòng)物藥代動(dòng) 力學(xué)比較研究數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上， 結(jié)合制品的性質(zhì)、 安全范圍、 臨床適應(yīng)癥和用藥人群等因素設(shè) 計(jì)藥理毒理研究，并提交相關(guān)研究資料。14. 對(duì)于注冊(cè)分類 14 的制品，如果有充分的試驗(yàn)和 / 或文獻(xiàn)依據(jù)證實(shí)其與改變給藥途徑前 的生物制品在體內(nèi)代謝特征和安全性方面相似，則可提出減免該類制

19、品的某些研究項(xiàng)目。（五）其他1. 體內(nèi)診斷用生物制品按治療用生物制品相應(yīng)類別要求申報(bào)并提供相關(guān)技術(shù)資料。2. 生物制品增加新適應(yīng)癥的，按照該藥品相應(yīng)的新藥注冊(cè)分類申報(bào)并提供相關(guān)資料。如 藥學(xué)方面無改變且臨床用藥劑量和周期未增加， 可免報(bào)相應(yīng)的藥學(xué)、 毒理和藥代動(dòng)力學(xué)研究 資料。五、關(guān)于臨床試驗(yàn)的說明1. 申請(qǐng)新藥應(yīng)當(dāng)進(jìn)行臨床試驗(yàn)。2. 臨床試驗(yàn)的病例數(shù)應(yīng)當(dāng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求和最低病例數(shù)要求。3臨床試驗(yàn)的最低病例數(shù)（試驗(yàn)組）要求為：1期：20例，H期：100例，川期：300例。4注冊(cè)分類112的制品應(yīng)當(dāng)按新藥要求進(jìn)行臨床試驗(yàn)。5注冊(cè)分類1315的制品一般僅需進(jìn)行川期臨床試驗(yàn)。6.對(duì)創(chuàng)新的緩控釋制劑，

20、應(yīng)進(jìn)行人體藥代動(dòng)力學(xué)的對(duì)比研究和臨床試驗(yàn)。六、進(jìn)口治療用生物制品申報(bào)資料和要求（一）申報(bào)資料項(xiàng)目要求按照申報(bào)資料按照注冊(cè)申報(bào)資料項(xiàng)目 要求報(bào)送。申請(qǐng)未在國(guó)內(nèi)外上市銷售的制品，注冊(cè)分類 1 的規(guī)定報(bào)送資料； 申請(qǐng)已在國(guó)外上市銷售但尚未在中國(guó)上市銷售的生物制品， 按 照注冊(cè)分類 7 的規(guī)定報(bào)送資料；申請(qǐng)已在國(guó)內(nèi)上市銷售的生物制品，按照注冊(cè)分類 15 的規(guī) 定報(bào)送資料。（二）資料項(xiàng)目 2 證明性文件的要求和說明1. 資料項(xiàng)目 2 證明性文件包括以下資料：（ 1）生產(chǎn)國(guó)家或者地區(qū)藥品管理機(jī)構(gòu)出具的允許制品上市銷售及該藥品生產(chǎn)企業(yè)符合 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的證明文件、公證文書及其中文譯本。申請(qǐng)未在國(guó)內(nèi)外

21、獲準(zhǔn)上市銷售的制品， 本證明文件可于完成在中國(guó)進(jìn)行的臨床試驗(yàn)后， 與臨 床試驗(yàn)報(bào)告一并報(bào)送。（ 2）由境外制藥廠商常駐中國(guó)代表機(jī)構(gòu)辦理注冊(cè)事務(wù)的，應(yīng)當(dāng)提供外國(guó)企業(yè)常駐中 國(guó)代表機(jī)構(gòu)登記證復(fù)印件。境外制藥廠商委托中國(guó)代理機(jī)構(gòu)代理申報(bào)的， 應(yīng)當(dāng)提供委托文書、 公證文書及其中文譯 本，以及中國(guó)代理機(jī)構(gòu)的營(yíng)業(yè)執(zhí)照復(fù)印件。（3）申請(qǐng)的制品或者使用的處方、工藝等專利情況及其權(quán)屬狀態(tài)說明，以及對(duì)他人的 專利不構(gòu)成侵權(quán)的保證書。2. 說明（ 1）生產(chǎn)國(guó)家或者地區(qū)藥品管理機(jī)構(gòu)出具的允許制品上市銷售及該藥品生產(chǎn)企業(yè)符合 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的證明文件，須經(jīng)所在國(guó)公證機(jī)關(guān)公證及駐所在國(guó)中國(guó)使領(lǐng)館認(rèn)證；（2）在一地完

22、成制劑生產(chǎn)由另一地完成包裝的，應(yīng)當(dāng)提供制劑廠和包裝廠所在國(guó)家或 者地區(qū)藥品管理機(jī)構(gòu)出具的該藥品生產(chǎn)企業(yè)符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的證明文件；（ 3）未在生產(chǎn)國(guó)家或者地區(qū)獲準(zhǔn)上市銷售的制品，可以提供在其他國(guó)家或者地區(qū)上市 銷售的證明文件， 并須經(jīng)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局認(rèn)可。 但該藥品生產(chǎn)企業(yè)符合藥品生產(chǎn)質(zhì) 量管理規(guī)范的證明文件須由生產(chǎn)國(guó)家或者地區(qū)藥品主管機(jī)構(gòu)出具。（三）其他資料項(xiàng)目的要求1. 資料項(xiàng)目 29 應(yīng)當(dāng)報(bào)送該制品在生產(chǎn)國(guó)家或者地區(qū)為申請(qǐng)上市銷售而進(jìn)行的全部臨床 試驗(yàn)的資料。2. 全部申報(bào)資料應(yīng)當(dāng)使用中文并附原文，且中文譯文應(yīng)當(dāng)與原文內(nèi)容一致。3. 生物制品標(biāo)準(zhǔn)的中文本，必須符合中國(guó)國(guó)家藥

23、品標(biāo)準(zhǔn)的格式。（四）在中國(guó)進(jìn)行臨床試驗(yàn)的要求1 的規(guī)定申請(qǐng)臨床試驗(yàn)。 應(yīng)當(dāng)按照注冊(cè)分類 7 的規(guī)15 的規(guī)定申請(qǐng)臨床試驗(yàn)。1. 申請(qǐng)未在國(guó)內(nèi)外上市銷售的生物制品，應(yīng)當(dāng)按照注冊(cè)分類2. 申請(qǐng)已在國(guó)外上市銷售但尚未在中國(guó)上市銷售的生物制品， 定申請(qǐng)臨床試驗(yàn)。3. 申請(qǐng)已有國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的生物制品，應(yīng)當(dāng)按照注冊(cè)分類第二部分 預(yù)防用生物制品一、注冊(cè)分類1.未在國(guó)內(nèi)外上市銷售的疫苗。2.DNA 疫苗。3. 已上市銷售疫苗變更新的佐劑，偶合疫苗變更新的載體。4. 由非純化或全細(xì)胞（細(xì)菌、病毒等）疫苗改為純化或者組份疫苗。5. 采用未經(jīng)國(guó)內(nèi)批準(zhǔn)的菌毒種生產(chǎn)的疫苗（流感疫苗、鉤端螺旋體疫苗等除外）6. 已在國(guó)外

24、上市銷售但未在國(guó)內(nèi)上市銷售的疫苗。7. 采用國(guó)內(nèi)已上市銷售的疫苗制備的結(jié)合疫苗或者聯(lián)合疫苗。8. 與已上市銷售疫苗保護(hù)性抗原譜不同的重組疫苗。9. 更換其他已批準(zhǔn)表達(dá)體系或者已批準(zhǔn)細(xì)胞基質(zhì)生產(chǎn)的疫苗；采用新工藝制備并且實(shí)驗(yàn) 室研究資料證明產(chǎn)品安全性和有效性明顯提高的疫苗。10. 改變滅活劑（方法）或者脫毒劑（方法）的疫苗。11. 改變給藥途徑的疫苗。12. 改變國(guó)內(nèi)已上市銷售疫苗的劑型，但不改變給藥途徑的疫苗。13. 改變免疫劑量或者免疫程序的疫苗。14. 擴(kuò)大使用人群（增加年齡組）的疫苗。15. 已有國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的疫苗。 二、申報(bào)資料項(xiàng)目1. 綜述資料：（ 1）新制品名稱；（2）證明性文件；

25、（3）選題目的和依據(jù)；（4）藥品說明書樣稿、起草說明及參考文獻(xiàn)；（ 5）包裝、標(biāo)簽設(shè)計(jì)樣稿。2. 研究結(jié)果總結(jié)及評(píng)價(jià)資料。3. 生產(chǎn)用菌（毒）種研究資料：（1）菌（毒）種的來源、特性和鑒定資料； （ 2）種子批的建立和檢定資料；（3）菌（毒）種傳代穩(wěn)定性研究資料； （ 4）中國(guó)藥品生物制品檢定所對(duì)生產(chǎn)用工作種子批的檢定報(bào)告。4. 生產(chǎn)用細(xì)胞基質(zhì)研究資料：（1）細(xì)胞基質(zhì)的來源、特性和鑒定資料；（2）細(xì)胞庫的建立和檢定資料；（3）細(xì)胞的傳代穩(wěn)定性研究資料；（ 4）中國(guó)藥品生物制品檢定所對(duì)生產(chǎn)用細(xì)胞基質(zhì)工作細(xì)胞庫的檢定報(bào)告；（5）培養(yǎng)液及添加成份的來源、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等。5. 生產(chǎn)工藝研究資料：（1）疫苗

26、原液生產(chǎn)工藝的研究資料，確定的理論和實(shí)驗(yàn)依據(jù)及驗(yàn)證資料；（2）制劑的處方和工藝及其確定依據(jù)，輔料的來源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。6. 質(zhì)量研究資料，臨床前有效性及安全性研究資料： （1）質(zhì)量研究及注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)研究資料；（2）檢定方法的研究以及驗(yàn)證資料；（ 3）與同類制品比較研究資料；（4）產(chǎn)品抗原性、免疫原性和動(dòng)物試驗(yàn)保護(hù)性的分析資料；（5）動(dòng)物過敏試驗(yàn)研究資料；（6）動(dòng)物安全性評(píng)價(jià)資料。7. 制造及檢定規(guī)程草案，附起草說明和相關(guān)文獻(xiàn)。8. 臨床試驗(yàn)申請(qǐng)用樣品的制造檢定記錄。9. 初步穩(wěn)定性試驗(yàn)資料。10. 生產(chǎn)、研究和檢定用實(shí)驗(yàn)動(dòng)物合格證明。11. 臨床試驗(yàn)計(jì)劃、研究方案及知情同意書草案。12. 臨床前研究工

27、作總結(jié)。13. 國(guó)內(nèi)外相關(guān)的臨床試驗(yàn)綜述資料。14. 臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告，包括臨床試驗(yàn)方案、知情同意書樣稿、倫理委員會(huì)批準(zhǔn)件等。15臨床試驗(yàn)期間進(jìn)行的有關(guān)改進(jìn)工藝、完善質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等方面的工作總結(jié)及試驗(yàn)研究資料。16. 確定疫苗保存條件和有效期的穩(wěn)定性研究資料。17. 對(duì)審定的制造和檢定規(guī)程的修改內(nèi)容及其修改依據(jù)，以及修改后的制造及檢定規(guī)程。18. 連續(xù)三批試產(chǎn)品的制造及檢定記錄。三、申報(bào)資料項(xiàng)目表資料 項(xiàng)目注冊(cè)分類及資料項(xiàng)目要求1234567891011121314151+2+3+一一+±一一一一一+4+一一+±一一一一一+5(1)+一一一一+5(2)+一一+6+7+8+9+1

28、0+11+12+13+14+15+16+17+±18+注： 1.“”指必須報(bào)送的資料；2. “”指毋須報(bào)送的資料；3. “±”指根據(jù)申報(bào)品種的具體情況要求或不要求。四、申報(bào)資料的說明1申請(qǐng)臨床試驗(yàn)報(bào)送資料項(xiàng)目111;完成臨床試驗(yàn)后報(bào)送資料項(xiàng)目1、2和1218。2.資料項(xiàng)目 1：（1）新制品名稱：包括通用名、英文名、漢語拼音、命名依據(jù)等，新制定的名稱，應(yīng) 說明依據(jù)。（ 2）證明性文件包括： 申請(qǐng)人機(jī)構(gòu)合法登記證明文件 （營(yíng)業(yè)執(zhí)照等） 、藥品生產(chǎn)許可證 及變更記錄頁、藥 品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范認(rèn)證證書復(fù)印件; 申請(qǐng)的生物制品或者使用的處方、工藝等專利情況及其權(quán)屬狀態(tài)的說明， 以及對(duì)

29、他人的專利不構(gòu)成侵權(quán)的聲明; 申請(qǐng)新生物制品生產(chǎn)時(shí)應(yīng)當(dāng)提供 藥物臨床研究批件 復(fù)印件及臨床試驗(yàn)用藥的質(zhì)量 標(biāo)準(zhǔn); 直接接觸制品的包裝材料和容器的 藥品包裝材料和容器注冊(cè)證 或者進(jìn)口包裝材 料和容器注冊(cè)證復(fù)印件。（ 3）立題目的與依據(jù)：包括國(guó)內(nèi)外有關(guān)該制品研究、上市銷售現(xiàn)狀及相關(guān)文獻(xiàn)資料或 者生產(chǎn)、接種使用情況的綜述;對(duì)該品種的創(chuàng)新性、可行性等的分析資料。（ 4）藥品說明書樣稿、起草說明及參考文獻(xiàn)，包括：按照有關(guān)規(guī)定起草的藥品說明書 樣稿、說明書各項(xiàng)內(nèi)容的起草說明，相關(guān)文獻(xiàn)或者原發(fā)廠最新版的說明書原文及譯文。3資料項(xiàng)目3:（ 1 ）菌（毒）種的來源、特性和鑒定資料包括：生產(chǎn)用菌（毒）種的來源、可

30、用于生 產(chǎn)的研究資料或者證明文件、歷史（包括分離、鑒定和減毒等） ，特性和型別、對(duì)細(xì)胞基質(zhì) 的適應(yīng)性、感染性滴度、抗原性、免疫原性、毒力（或者毒性）及保護(hù)力試驗(yàn)等研究;（ 2）種子批的建立和檢定資料包括:生產(chǎn)用菌（毒）種原始種子批、主代種子批、工 作種子批建庫的有關(guān)資料，包括各種子批的代次、制備、保存，對(duì)種子庫進(jìn)行全面檢定，檢 定項(xiàng)目包括外源因子檢測(cè)、鑒別試驗(yàn)、特性和型別、感染性滴度、抗原性、免疫原性等;主 代種子批菌毒種還須進(jìn)行基因序列測(cè)定;（ 3）菌（毒）種傳代穩(wěn)定性研究資料包括:確定限定代次的研究資料，檢定項(xiàng)目參見 種子批的檢定項(xiàng)目。4資料項(xiàng)目4： （1）細(xì)胞基質(zhì)的來源、特性和鑒定資料包

31、括:生產(chǎn)用細(xì)胞基質(zhì)的來源、可用于生產(chǎn)的 研究資料或者證明文件、歷史（包括建立細(xì)胞系、鑒定和傳代等） ，生物學(xué)特性、核型分析、 外源因子檢查及致腫瘤試驗(yàn)等研究; 對(duì)于更換細(xì)胞基質(zhì)生產(chǎn)的疫苗， 原則上所用細(xì)胞基質(zhì)的 安全性風(fēng)險(xiǎn)不可高于已上市疫苗;（ 2）細(xì)胞庫的建立和檢定資料包括：生產(chǎn)用細(xì)胞基質(zhì)原始細(xì)胞庫、主代細(xì)胞庫、工作 細(xì)胞庫建庫的有關(guān)資料，包括各細(xì)胞庫的代次、制備、保存，對(duì)細(xì)胞庫進(jìn)行全面檢定，檢定 項(xiàng)目包括生物學(xué)特性、核型分析及外源因子檢查等;（ 3）細(xì)胞的傳代穩(wěn)定性研究資料包括：確定使用的限定代次，檢定項(xiàng)目參照細(xì)胞庫的 檢定項(xiàng)目，并增加致腫瘤試驗(yàn);（4）培養(yǎng)液及添加成份中涉及牛源性物質(zhì)的，

32、需按國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局的有關(guān)規(guī) 定提供相應(yīng)的資料;（5）細(xì)菌疫苗一般可免報(bào)本項(xiàng)資料。5.資料項(xiàng)目 5： （1）疫苗原液生產(chǎn)工藝的研究資料包括：優(yōu)化生產(chǎn)工藝的主要技術(shù)參數(shù)，細(xì)菌（或者 病毒）的接種量、 培養(yǎng)條件、 發(fā)酵條件、 滅活或者裂解工藝的條件、 活性物質(zhì)的提取和純化、 對(duì)人體有潛在毒性物質(zhì)的去除及去除效果驗(yàn)證、 偶合疫苗中抗原與載體的活化、 偶合和純化 工藝、 聯(lián)合疫苗中各活性成份的配比和抗原相容性研究資料等， 提供投料量、 各中間體以及 終產(chǎn)品的收獲量與質(zhì)量等相關(guān)的研究資料； 檢驗(yàn)分析和驗(yàn)證在該生產(chǎn)工藝條件下產(chǎn)品的質(zhì)量 情況；（2）生產(chǎn)過程中加入對(duì)人有潛在毒性的物質(zhì)，應(yīng)提供生產(chǎn)工藝去

33、除效果的驗(yàn)證資料， 制定產(chǎn)品中的限量標(biāo)準(zhǔn)并提供依據(jù)。6.資料項(xiàng)目 6（ 1）： （1）對(duì)于純化疫苗等，質(zhì)量研究一般包括抗原組份、含量、分子量、純度、特異性鑒 別等的檢測(cè)， 同時(shí)應(yīng)進(jìn)行非有效成份含量 （或者有害雜質(zhì)殘留量） 分析并制定相應(yīng)的限量標(biāo) 準(zhǔn)；（2）聯(lián)合疫苗、偶合疫苗和多價(jià)疫苗中各單組份的質(zhì)量研究和檢定結(jié)果；（3）生產(chǎn)工藝確定以后，應(yīng)根據(jù)多批試制產(chǎn)品的檢定結(jié)果，用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法分析確定產(chǎn) 品的注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)；（ 4）按注冊(cè)分類 15 申報(bào)的疫苗，原則上其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不得低于已上市同品種； （ 5）采用 DNA 重組技術(shù)生產(chǎn)的疫苗，應(yīng)參照治療用生物制品要求提供相應(yīng)資料。7. 資料項(xiàng)目 6（ 3）：如已有

34、同類疫苗上市， 需與已上市疫苗進(jìn)行比較研究； 如在已上市疫苗的基礎(chǔ)上進(jìn)行相 應(yīng)變更， 需與原疫苗進(jìn)行質(zhì)量比較研究； 對(duì)于聯(lián)合疫苗， 需與各單獨(dú)疫苗進(jìn)行質(zhì)量比較研究。8. 資料項(xiàng)目 6（ 6）： （1）對(duì)類毒素疫苗或者類毒素作為載體的疫苗應(yīng)提供毒性逆轉(zhuǎn)試驗(yàn)研究資料； （2）根據(jù)疫苗的使用人群、疫苗特點(diǎn)、免疫劑量、免疫程序等，提供有關(guān)的毒性試驗(yàn) 研究資料。9. 資料項(xiàng)目 9 和 16： 疫苗的穩(wěn)定性試驗(yàn)一般需將三批以上樣品放置擬定貯存條件下， 每隔一定時(shí)間檢測(cè)效力 /活性等指標(biāo)，分析變化情況，在重要時(shí)間點(diǎn)需進(jìn)行全面檢測(cè)。此外，尚需進(jìn)行加速穩(wěn)定性 研究。10. 資料項(xiàng)目 18： 申報(bào)生產(chǎn)時(shí)連續(xù)三批試

35、產(chǎn)品的生產(chǎn)規(guī)模應(yīng)與其設(shè)計(jì)生產(chǎn)能力相符， 上市前后的生產(chǎn)規(guī)模 應(yīng)保持相對(duì)的一致性；如上市后的生產(chǎn)規(guī)模有較大幅度變化，則需按照補(bǔ)充申請(qǐng)重新申報(bào)。五、關(guān)于臨床試驗(yàn)的說明 1.臨床試驗(yàn)的受試者（病例）數(shù)應(yīng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求和最低受試者（病例）數(shù)的要求。2臨床試驗(yàn)的最低受試者（病例）數(shù)（試驗(yàn)組）要求：1期：20例，n期：300例，川期： 500 例。3注冊(cè)分類19和14的疫苗按新藥要求進(jìn)行臨床試驗(yàn)。4. 注冊(cè)分類 10 的疫苗，提供證明其滅活或者脫毒后的安全性和有效性未發(fā)生變化的研 究資料，可免做臨床試驗(yàn)。5注冊(cè)分類11的疫苗，一般應(yīng)按新藥要求進(jìn)行臨床試驗(yàn)，但由注射途徑給藥改為非注 射途徑的疫苗可免做I期臨

36、床試驗(yàn)。6注冊(cè)分類12和15的疫苗，一般僅需進(jìn)行川期臨床試驗(yàn)。7注冊(cè)分類13中改變免疫程序的疫苗，可免做I期臨床試驗(yàn)。8應(yīng)用于嬰幼兒的預(yù)防類制品，其I期臨床試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)按照先成人、后兒童、最后嬰幼兒的原則進(jìn)行。9.每期的臨床試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)在設(shè)定的免疫程序完成后進(jìn)行下一期的臨床試驗(yàn)。10.對(duì)于首次申請(qǐng)?jiān)谥袊?guó)上市的疫苗，應(yīng)進(jìn)行流行病學(xué)的保護(hù)力試驗(yàn)。六、進(jìn)口預(yù)防用生物制品申報(bào)資料和要求（一）申報(bào)資料項(xiàng)目要求 申報(bào)資料按照注冊(cè)申報(bào)資料項(xiàng)目 要求報(bào)送。申請(qǐng)未在國(guó)內(nèi)外上市銷售的疫苗， 按照 注冊(cè)分類 1 的規(guī)定報(bào)送資料； 申請(qǐng)已在國(guó)外上市銷售但尚未在中國(guó)上市銷售的疫苗， 按照注 冊(cè)分類 6 規(guī)定報(bào)送資料； 申請(qǐng)已在國(guó)內(nèi)上市銷售的疫苗， 按照注冊(cè)分類 15 的規(guī)定報(bào)送資料。（二）資料項(xiàng)目 1.（ 2）證明性文件的要求和說明1.資料項(xiàng)目 1.（2）證明性文件包括以下資料：（ 1）生產(chǎn)國(guó)家或者地區(qū)藥品管理機(jī)構(gòu)出具的允許疫苗上市銷售及該藥品生產(chǎn)企業(yè)符合 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的證明文件、公證文書及其中文譯本。申請(qǐng)未在國(guó)內(nèi)外上市銷售的疫苗， 本證明文件可于完成在中國(guó)進(jìn)行的