肝豆?fàn)詈俗冃缘脑\斷,01,發(fā)病機(jī)制,01,發(fā)病機(jī)制,肝豆?fàn)詈俗冃裕╤epatolenticular degeneration），亦稱為威爾森氏癥（Wilsons Disease），是一種罕見的進(jìn)行性遺傳疾病，大多為隱性遺傳，患者會從父母身上各遺傳到一條帶有缺陷基因的染色體，也有些患者是自己的基因突變，導(dǎo)致無法正常代謝體內(nèi)的銅元素，進(jìn)而堆積在肝臟和其他器官，產(chǎn)生毒性。以肝臟和大腦基底節(jié)受病影響最為嚴(yán)重。,其發(fā)生率為三萬分之一，多在青春期過后18至21歲間的青少年中起病，其中男性病患者略多于女性，最?；即税Y的種族為拉丁美洲人，在中國人群中的發(fā)病率較高且越來越多見。是至今為數(shù)不多、可治的神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病之一，關(guān)鍵在于早期診斷、早期治療，晚期或不恰當(dāng)治療可致殘甚至死亡。,01,發(fā)病機(jī)制,正常人每日自腸道攝取少量的銅，銅在血中先與白蛋白疏松結(jié)合，在肝細(xì)胞中銅與2-球蛋白牢固結(jié)合成具有氧化酶活性的銅藍(lán)蛋白。循環(huán)中90%的銅與銅藍(lán)蛋白結(jié)合，銅作為輔基參與多種重要生物酶的合成。銅在各臟器中形成各種特異的銅-蛋白組合體，剩余的銅通過膽汁、尿和汗液排出。,疾病狀態(tài)時(shí)，血清中過多的游離銅大量沉積于肝臟內(nèi)，造成小葉性肝硬化。當(dāng)肝細(xì)胞溶酶體無法容納時(shí)，銅即通過血液向各個器官散布和沉積?；坠?jié)的神經(jīng)元和其正常酶的轉(zhuǎn)運(yùn)對無機(jī)銅的毒性特別敏感，大腦皮質(zhì)和小腦齒狀核對銅的沉積也產(chǎn)生癥狀。銅對腎臟近端小管的損害可引起氨基酸、蛋白以及鈣和磷酸鹽的丟失。銅在眼角膜彈力層的沉積產(chǎn)生K-F環(huán)。與此同時(shí)，肝硬化可產(chǎn)生門靜脈高壓的一系列變化。,02,臨床表現(xiàn),02,臨床表現(xiàn),02,臨床表現(xiàn)（肝臟方面）,肝臟方面，會有近似肝炎、肝硬化的表現(xiàn)，發(fā)病年齡從2、3歲到40、50歲都有，是一種遍布患者年齡層的疾病。肝酵素的指數(shù)上升、黃疸、白蛋白降低、腹水、凝血機(jī)能異常、血中的氨含量增高或是由于肝異常所引起的腦病變等狀況出現(xiàn)，或是以較緩慢的情況漸進(jìn)。由于肝豆?fàn)詈俗冃缘母闻K癥狀與肝病患者的癥狀并沒有太大的不同，所以肝病患者最好也接受肝豆?fàn)詈俗冃缘臋z驗(yàn)。少數(shù)患者甚至?xí)员┌l(fā)性肝炎來表現(xiàn)，死亡率相當(dāng)高。,02,臨床表現(xiàn)（神經(jīng)系統(tǒng)方面）,神經(jīng)系統(tǒng)癥狀則有顫抖、不自主運(yùn)動、步伐不穩(wěn)、口齒不清、流口水、吞咽困難等，也有人出現(xiàn)類似帕金森氏癥的行動遲緩，肢體僵硬。肝豆?fàn)詈俗冃曰颊呷淼募∪饨┯玻瑢?dǎo)致臉面表情顯得十分呆板；舌頭肌肉不靈敏，自由轉(zhuǎn)動受到障礙，使得說話發(fā)音含糊不清；口喉肌肉的僵硬化，導(dǎo)致患者正常的吞咽動作困難，口涎則常常會沒有意識地流出口角；如果患者沒有得到適當(dāng)?shù)闹委?，全身肌肉則會僵硬，患者的動作顯得笨拙緩慢，病后期則會導(dǎo)致患者無法行動，臥床不起，最終影響食物攝取，導(dǎo)致死亡。小腦銅沉積嚴(yán)重會導(dǎo)致不自主動作在患者中表現(xiàn)。譬如四肢出現(xiàn)有節(jié)律的震顫。后期會出現(xiàn)四肢肌肉僵硬，強(qiáng)烈痙攣并有劇痛伴隨，甚至導(dǎo)致四肢骨折。也有患者出現(xiàn)妄想與幻覺的情況。最常見的癥狀有三分之一都是以早期精神病的型態(tài)顯現(xiàn)，而這些精神病的癥狀有著非常大的多樣化呈現(xiàn)，可能的病征為輕微的情緒不穩(wěn)定到嚴(yán)重的憂郁、躁癥等精神病的癥狀。,02,臨床表現(xiàn)（其他癥狀）,患者的角膜周邊與鞏膜的交界處，可觀察到所謂的凱-費(fèi)環(huán)（Keyser-Fleischer ring）棕綠色至金黃色的色素環(huán)，這即是沉積著的銅元素，是早期癥狀的主要診斷方式，不過不少其他的肝臟疾病也可發(fā)現(xiàn)此環(huán)。通常嚴(yán)重時(shí)肉眼即可見此環(huán)，輕微時(shí)則需要借助裂隙燈來檢查。在腎臟方面，可見到腎小管異常癥狀，腎結(jié)石出現(xiàn)。內(nèi)分泌方面的異常，包括低血糖、副甲狀腺機(jī)能低下癥、骨質(zhì)疏松和停經(jīng)都有可能。血液學(xué)方面會有貧血的現(xiàn)象產(chǎn)生，這是因?yàn)樵谘褐羞^多的銅會使得紅血球細(xì)胞膜氧化而受損，形成成溶血性貧血。在心血管方面可能會有心律不整以及心臟肌肉萎縮等癥狀。,03,檢驗(yàn)診斷,03,檢驗(yàn)診斷,03,檢驗(yàn)診斷（銅代謝相關(guān)的生化檢查）,血清銅藍(lán)蛋白(CP)：血清銅藍(lán)蛋白水平明顯降低對Wilson病的診斷與鑒別診斷有重要意義。國內(nèi)指南規(guī)定，血清銅藍(lán)蛋白正常參考值為200500 mgL，200 mgL為異常；血清銅藍(lán)蛋白80 mgL是診斷Wilson病的強(qiáng)有力證據(jù)。24 h尿銅：24 h尿銅亦是診斷Wilson病的重要指標(biāo)之一。國內(nèi)指南規(guī)定，24 h尿銅正常參考值為100 g，40 g即提示可能為Wilson病患者，需行進(jìn)一步檢查，可見24 h尿銅對明確診斷Wilson病的重要性。肝銅量：被認(rèn)為是診斷肝豆?fàn)詈俗冃缘慕饦?biāo)準(zhǔn)，絕大多數(shù)患者肝銅量在250ug/g（肝干重）以上，正常100g。(2)患者具有肝臟癥狀，角膜KF環(huán)陽性，血清銅藍(lán)蛋白水平低于正常參考值下限、24 h尿銅100 g。鑒別：本病臨床表現(xiàn)復(fù)雜，應(yīng)注意和小舞蹈病、青少年性Huntingtou舞蹈病、肌張力障礙、原發(fā)性震蕩、帕金森病和精神病等鑒別；此外，還應(yīng)與急、慢性肝炎和肝硬化、血小板減少性紫癜、溶血性貧血、類風(fēng)