先天性巨細胞病毒感染1例濟南市傳染病醫(yī)院二科 沈 睿,醫(yī)生姓名：科 室：,醫(yī)院：職稱：,患者基本信息,患者女，3個月21天，因“皮膚黃染、尿色加深3月余，發(fā)熱伴咳嗽20天”于2017-08-11入院。3月前就診于當?shù)蒯t(yī)院，化驗肝功提示轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素升高及尿CMVDNA陽性，對癥治療（具體用藥不詳），20天來反復發(fā)熱，體溫波動在37.5-38.0之間，不伴畏寒、寒戰(zhàn)，有間歇性咳嗽、無咳痰，不伴喘憋。患兒無嘔吐、腹脹及抽搐等，精神一般，吃奶較差，大便為偶有發(fā)白，無粘液膿血便。出生后4天出現(xiàn)“臍疝”，就診于當?shù)貎嚎漆t(yī)院，未予特殊處理。G3P3，足月順產(chǎn)，出生時體重4.2kg，出生后曾喂母乳半月余，后改為人工喂養(yǎng)，未添加輔食。其母親3月前同時于當?shù)蒯t(yī)院查出血液以及乳汁CMVDNA陽性。,T：37.9，W：8kg，全身皮膚黏膜及鞏膜重度黃染，未見皮疹、出血點。心臟聽診無異常。腹飽滿，臍部膨出，內(nèi)容物可還納。腹肌無緊張，肝于肋緣下可觸及，脾于肋緣下未及，腸鳴音正常。脊柱四肢無畸形，活動自如，雙下肢無水腫。,入院后體格檢查,一、化驗：三大常規(guī)： 血常規(guī)：WBC16.47109/L，NEU8.09109/L，L0.15，N 48.3，Hb118 gL，PLT 209109L；大便常規(guī)：便隱血：弱陽性；尿常規(guī)：尿膽原正常，尿膽紅素+。 肝功：ALT323U/L、AST515U/L、GGT2080U/L、ALP729U/L、TBIL481mol/L、DBIL299.9mol/L、IBIL182.9mol/L、TP50.0g/L、ALB26.3g/L、GLB23.7g/L；PTA: 47% ；AFP：732.96ng/ml鐵蛋白：590.8ng/ml（13-160ng/ml）；C反應蛋白：28.7mg/L（0.068-8.2mg/L）生化指標：均正常范圍。自身免疫指標：均為陰性。,入院后化驗及影像學檢查,乙肝表面抗原、丙肝抗體、甲肝抗體、戊肝抗體：均為陰性。EBV早期抗原-IgG：陰性；EBV細胞病毒抗體IgM：陰性；EBV-DNA：陰性CMV衣殼抗原-IgG：陽性；CMV衣殼抗原-IgM：陽性；CMV核抗原-IgG陽性CMV-DNA定量：1.35105copies/ml二、影像學檢查：腹部B超：實體膽囊，脾大，腹水胸部CT平掃：符合支氣管肺炎CT表現(xiàn)上腹部CT平掃：肝大、少量腹水；符合臍疝的表現(xiàn),一、病例特點：患兒女，3個月21天，其母親為CMV攜帶者，出生后有”臍疝“。皮膚黃染、尿色加深3個月余，發(fā)熱伴咳嗽20天。查體：T：37.9，全身皮膚黏膜及鞏膜重度黃染，腹飽滿，臍部膨出，內(nèi)容物可還納?；灱坝跋駥W檢查：肝功異常，血CMVDNA1.35105copies/ml，出生20天時查尿CMVDNA陽性，CMV-IgG、IgM陽性，胸部CT提示支氣管肺炎。二、診斷：1.先天性巨細胞病毒感染2.巨細胞病毒性肝炎3.巨細胞病毒性肺炎 4. 臍疝,初步診斷,初步診斷,三、鑒別診斷：嗜肝病毒性標志物均為陰性，可除外甲、乙、丙、戊等型病毒性肝炎；無特殊用藥史，可除外藥物性肝損害；免疫球蛋白水平略低，多種自身抗體均陰性，可除外自身免疫性肝病；超聲顯像無膽管狹窄或擴張等跡象，可除外膽道梗阻；血清銅藍蛋白正常，無神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，可除外肝豆狀核變性（Wilson?。?；EB病毒抗體為陰性，可排除傳染性單核細胞增多癥。,關(guān)于CMV,1. 屬于人類皰疹病毒5型12. 感染后可侵及各個組織器官： 肺、視網(wǎng)膜、泌尿生殖系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、肝臟、血液系統(tǒng)及胃腸道系統(tǒng)1。3. 流行情況： 健康人群血清學80%-100%抗體陽性，發(fā)達國家約20%幼兒出生之前接觸過CMV，發(fā)展中國家感染率更高，非洲可接近100%1。 來自于美國的一項統(tǒng)計顯示2： （1）孕婦原發(fā)性CMV感染的發(fā)病率0.7-1.4%； （2）孕婦發(fā)生CMV原發(fā)性感染后，宮內(nèi)胎兒感染率30-40%； （3）新生兒先天性CMV感染的發(fā)病率0.2%-2.0%（平均0.64%）3,1. 陳灝珠. 實用內(nèi)科學. 人民衛(wèi)生出版社.2. William D.M., Wendy van Zuylen. Congenital cytomegalovirus infection in preganancy and the neonate: consensus recommendations for prevention, diagnosis, and therapy. Lancet Infect Dis 2017. Published online March 10, 2017.3. Manicklal S, Emery VC, Gupta RK. The “silent”global burden of congenital cytomegalovirus. Clin Microbiol Rev 2013; 26;86-102.,關(guān)于CMV,4. 感染途徑1： 宮內(nèi)感染、圍生期感染（宮頸分泌物、乳汁）、接觸傳染（唾液、尿、眼淚）、輸血及器官移植、性交傳播。5.CMV感染的實驗室檢查2：（1）抗原pp65；（2）抗體IgM、IgG、；（3）CMVDNA實時定量PCR檢測：血、尿、唾液、羊水、乳汁、宮頸分泌物、眼淚等。,1. 陳灝珠. 實用內(nèi)科學. 人民衛(wèi)生出版社.2. 方峰，董永綏. 巨細胞感染診斷方案. 中華醫(yī)學會兒科學分會感染消化學組. 1999,37（7）：441.,先天性CMV病毒感染臨床表現(xiàn),無癥狀先天性 CMV 感染沒有明顯異常提示患有先天性巨細胞病毒病，且聽力正常。無癥狀先天性 CMV 感染僅合并感覺神經(jīng)性聽力損失是指沒有明顯異常表現(xiàn)提示先天性巨細胞病毒病，但是存在感覺神經(jīng)性聽力損失。輕度癥狀表現(xiàn)的先天性巨細胞病毒病可能出現(xiàn)一個或兩個先天性 CMV 感染的獨立表現(xiàn)，癥狀輕微且為一過性（如輕度肝腫大、單純血小板計數(shù)偏低或僅谷丙轉(zhuǎn)氨酶水平升高）。這些表現(xiàn)可能與更嚴重的表現(xiàn)重疊，但區(qū)別是上述表現(xiàn)單獨出現(xiàn)。中度至重度癥狀表現(xiàn)的先天性巨細胞病毒病因先天性 CMV 感染出現(xiàn)多種表現(xiàn)：血小板減少、瘀點、肝腫大、脾腫大、胎兒宮內(nèi)生長受限、肝炎（轉(zhuǎn)氨酶或膽紅素水平升高）、肺炎；或中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累，如：小頭畸形、影像學發(fā)現(xiàn)異常符合 CMV 中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病表現(xiàn)（腦室擴大、腦內(nèi)鈣化、腦室周圍回聲、腦皮層畸形或小腦畸形）、相對于年齡的異常腦脊液指數(shù)、脈絡膜視網(wǎng)膜炎、感覺神經(jīng)性聽力損失或在腦脊液中檢出 CMV DNA。,Congenital cytomegalovirus infection in preganancy and the neonate: consensus recommendations for prevention, diagnosis, and therapy. Lancet Infect Dis 2017. Published online March 10, 2017.,CMV病毒感染的診斷,1. 孕婦：當孕婦出現(xiàn)流感樣癥狀（通常為發(fā)熱、疲勞和頭痛）時，如果無法用其他感染解釋，或影像學檢查（超聲或 MRI）提示胎兒發(fā)生 CMV 感染，應對孕婦進行 CMV 血清學檢測（CMV 特異性 IgG、IgM 和 IgG 抗體親和力檢測）或者CMVDNA檢測。2. 胎兒：在妊娠 2021 周（21周前羊水檢測的敏感度及特異性較低）以后，可通過檢測羊水 CMV （敏感度78%-98%）確診胎兒感染。3. 新生兒：診斷新生兒先天性 CMV 感染的方法為：在出生后最初 3 周內(nèi)，采用實時定量 PCR 方法檢測新生兒唾液、尿液或兩者同時檢測，優(yōu)選唾液為檢測樣本。,Congenital cytomegalovirus infection in preganancy and the neonate: consensus recommendations for prevention, diagnosis, and therapy. Lancet Infect Dis 2017. Published online March 10, 2017.,先天性CMV感染的治療,1. 胎兒：不應常規(guī)給予免疫球蛋白治療，不建議在妊娠期常規(guī)抗病毒治療胎兒 CMV 感染。2. 新生兒：早診斷、早治療。 中度至重度癥狀的先天性 CMV 感染推薦纈更昔洛韋治療 6 個月 治療開始時間：出生后最初一個月進行治療。 用藥用法用量：纈更昔洛韋 16 mg/kg po bid。 或更昔洛韋:誘導期：5mg/kg,q12h,iv drip，2W, 維持期5mg/kg,qd,iv drip. 治療時間：時長不超過 6 個月（治療旨在改善聽力或發(fā)育結(jié)局） 無癥狀的先天性 CMV 感染不應對進行抗病毒治療 僅合并感覺神經(jīng)性聽力損失的無癥狀先天性 CMV、表現(xiàn)輕度癥狀的先天性 CMV 感染 不常規(guī)推薦用抗病毒治療,消化系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、肝功能、中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)等副作用,Congenital cytomegalovirus infection in preganancy and the neonate: consensus recommendations for prevention, diagnosis, and therapy. Lancet Infect Dis 2017. Published online March 10, 2017.,1. 護理：一級護理，人工喂養(yǎng)。2. 隔離，切斷感染傳播途徑（衣物、個人用品隔離、手衛(wèi)生）。3. 抗病毒：誘導期：更昔洛韋5mg/kg, q12h iv drip4. 肝臟炎癥：復方甘草酸單銨、多烯磷脂酰膽堿、還原性谷胱甘肽保肝抗炎治療。5. 低白蛋白血癥：間斷輸注人血白蛋白改善低白蛋白血癥。6. 臍疝：加強護理，必要時兒外科就診。,初步治療方案,2017年08月17日 血常規(guī)：WBC13.55109/L，NEU7.15109/L，L38.5，N 52.8，Hb105 gL，PLT 232109L； 肝功能：ALT253U/L、AST374U/L、GGT1872U/L、ALP697U/L、TBIL539.5mol/L、DBIL331.1mol/L、IBIL208.4mol/L、TP50.8g/L、ALB28.2g/L、GLB22.6g/L，PTA：39%腫瘤標志物：AFP：568.48ng/ml，異常凝血酶原：1596mAU/mL生化檢查：正常范圍。心肌酶譜：羥丁氨酸脫氫酶：212肌酸激酶：43 肌酸激酶同工酶：15.4 乳酸脫氫酶：327,治療過程中復查,2017年08月23日患兒仍有間歇性低熱，無咳嗽、咳痰，攝食量略減少，尿色仍加深，尿量正常，無腹痛、腹瀉。 血常規(guī)：WBC26.36109/L，NEU12.81109/L，L11.76，N 48.6，Hb110 gL，PLT 282109L； 肝功能：ALT174U/L、AST264U/L、GGT685U/L、ALP1574U/L、TBIL709.8mol/L、DBIL407.8mol/L、IBIL302.0mol/L、TP59.3g/L、ALB39.0g/L、GLB20.3g/L 凝血四項：PTA: 42% 生化檢查：正常范圍。心肌酶譜：羥丁氨酸脫氫酶：198肌酸激酶：56 肌酸激酶同工酶：39.9 乳酸脫氫酶：311,治療過程中復查,出院及隨訪,患兒病情無明顯改善，建議繼續(xù)住院治療，但應患兒家屬要求于2017年8月23日出院。,討論,1. 預防：無有效疫苗，有免疫球蛋白。目前對于孕婦使用免疫球蛋白能否降低先天性CMV病毒感染的發(fā)病率這一結(jié)論存在爭議。對于CMV感染的孕婦，不建議用免疫球蛋白來預防胎兒先天性巨細胞病毒感染，也不建議通過對孕婦的抗CMV治療來預防胎兒CMV感染。一項來自意大利的前瞻性研究表明：使用CMV特異性免疫球蛋白可以降低先天性CMV感染的風險。另一項來自于意大利的隨機、雙盲對照臨床試驗證實免疫球蛋白的使用并不能降低先天性CMV感染的風險。7一項II期臨床試驗表明，重組糖蛋白佐劑疫苗在1年內(nèi)能夠有效預防50%的血清學陰性的育齡期婦女感染CMV。其安全性和有效性需要進一步III期臨床試驗證明。7,Congenital cytomegalovirus infection in preganancy and the neonate: consensus recommendations for prevention, diagnosis, and therapy. Lancet Infect Dis 2017. Published online March 10, 2017.,討論,2. 預后1： 大部分CMV感染出生時無癥狀，12%-18%患者出現(xiàn)癥狀、體征黃疸、皮膚出血點、肝脾腫大、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、發(fā)育障礙等。 在有臨床癥狀的患兒中， 約25%遠期后遺癥（視力、聽力障礙，發(fā)育遲緩） 30%嚴重感染嬰兒死亡 65%-85%存活者可并發(fā)嚴重的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，如先天性聽力喪失,1. American college of Obstetricians and Gynecologist. Practice bulletin no. 151: cytomegalovirus, parvovirus, B19, varicella zoster, and toxoplasmosis in pregnancy. Obstet G