,白三平的臨床應(yīng)用再認(rèn)識,定義,支氣管哮喘是一種由嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞及T淋巴細(xì)胞等多種炎癥細(xì)胞參與的慢性氣道炎癥氣道對多種刺激因子反應(yīng)性增高反復(fù)的喘息、氣促、胸悶和/或咳嗽等癥狀，多在夜間和/或凌晨發(fā)作常伴有廣泛而多變的通氣受限，但可部分地自然緩解或經(jīng)治療緩解特點(diǎn)：常見，慢性，終身疾病，通常從嬰幼兒時(shí)期起發(fā)病，有40%-70%的兒童會將哮喘帶入成年,2,GINA：哮喘控制分級,哮喘控制的現(xiàn)狀A(yù)IRIAP2：近50%患者有多項(xiàng)哮喘指標(biāo)未控制,患者數(shù)（%）,2.9%,49.9%,47.2%,同時(shí)有3項(xiàng)評估指標(biāo)未控制,2008年11月哮喘聯(lián)盟,亞太地區(qū)哮喘現(xiàn)狀研究,Step2,Step1,Step3,Step4,Step5,GINA：基于控制情況的哮喘管理途徑,GINA2009年：5歲及以下兒童哮喘控制方案,Woolcock,ERS2000,長期控制：改善氣道高反應(yīng)性需要很長的時(shí)間，LTRA-抗哮喘炎癥藥物需要服用至少3個(gè)月到6個(gè)月以上。,LTRA-快速起效：能在3小時(shí)達(dá)到Cmax，24小時(shí)內(nèi)起效，3天內(nèi)達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度,需要一定時(shí)間的持續(xù)維持治療才能達(dá)到哮喘控制,GINA方案,孟魯司特鈉藥理作用,白三烯(LTs)是花生四烯酸的代謝產(chǎn)物，是引起氣道慢性炎癥和高反應(yīng)性的重要介質(zhì)之一主要包括LTB4和半胱氨酰白三烯（LTC4、LTD4、LTE4）。這兩組物質(zhì)均參加了哮喘的發(fā)作。孟魯司特鈉作為白三烯受體調(diào)節(jié)劑，主要是特異性阻斷半胱氨酰白三烯和白三烯受體結(jié)合，所以效果好，副作用少,白三烯在氣道炎癥中扮演重要角色,嗜酸細(xì)胞聚集,氣道壁腫脹,支氣管收縮,粘液分泌增加,白三烯受體拮抗劑的作用途徑,膜磷脂,花生四烯酸（AA）,5-HPETE,LTB4,CysLTs,LTA4,CysLTR,PLA2,水解酶,雙肽酶,GGTGGL,(半胱胺酰白三烯),(白三烯受體),孟魯司特鈉,白三平-孟魯司特鈉咀嚼片,白三烯受體拮抗劑-孟魯司特鈉的臨床應(yīng)用,1.單獨(dú)治療：運(yùn)動誘發(fā)哮喘輕度持續(xù)哮喘-尤其是怕吸激素者高危嬰幼兒在呼吸道病毒感染后伴喘息過敏性鼻炎毛支炎2.聯(lián)合治療與低劑量ICS聯(lián)合治療毛支炎與美普清聯(lián)合治療CVA,KempJP,DockhornRJetal.Montelukastoncedailyinhibitsexercise-inducedbronchoconstrictionin6-to14-year-oldchildrenwithasthma.THEJOURNALOFPEDIATRICS1998;133(3):424-428,孟魯司特鈉,安慰劑,有效預(yù)防兒童運(yùn)動誘發(fā)哮喘,在一項(xiàng)雙盲、多中心多對照研究中，27例6-14歲運(yùn)動性支氣管收縮的患兒連續(xù)2天每日服用孟魯司特鈉5MG或安慰劑,在12個(gè)月的治療期間，以無急救天數(shù)所占百分比衡量，孟魯司特與氟替卡松同樣有效。,p=NS,調(diào)整的治療意向性（MITT）分析,86.7,84.0,0,20,40,60,80,100,孟魯司特5mg（n=482）,氟替卡松200mg（n=484）,平均哮喘無急救天數(shù)比例（%）,孟魯司特鈉可替代持續(xù)低劑量的ICS,輕度持續(xù)哮喘：對比孟魯司特與吸入性氟替卡松對614歲兒童哮喘的控制作用,高危嬰幼兒在呼吸道病毒感染后，白三烯受體拮抗劑單獨(dú)治療可明顯降低風(fēng)險(xiǎn),一項(xiàng)為期13個(gè)月的針對英國社區(qū)108例9-11歲兒童患者的研究顯示，高達(dá)80%的兒童哮喘發(fā)作時(shí)由普通感冒誘發(fā)的。各種治療在感冒誘發(fā)哮喘中的作用ICS治療普通感冒誘發(fā)的哮喘作用有限。白三烯調(diào)節(jié)劑可減少25歲間歇性哮喘兒童由病毒誘發(fā)的哮喘急性加重GINA的觀點(diǎn),JohnstonSL,BMJ.1995;310:12225-1229MckeanM,etal,CochraneDatabaseSystRev.2000;1:1-27,呼吸道病毒感染和哮喘關(guān)系密切GINA的觀點(diǎn)呼吸道病毒感染會引起患兒的喘鳴及加重哮喘的癥狀。呼吸道病毒中，鼻病毒是兒童和成人發(fā)生喘息和哮喘加重的主要原因。有證據(jù)表明，鼻病毒感染會加劇反應(yīng)并且通過加強(qiáng)氣道炎癥從而促進(jìn)氣道損傷。,孟魯司特鈉有效控制普通感冒誘發(fā)的哮喘,雙盲，對比研究納入549例25歲由上呼吸道感染所致間歇性哮喘，且在兩次發(fā)作間有輕微癥狀的兒童?；純弘S機(jī)接受安慰劑或孟魯司特鈉4mg治療12個(gè)月，測定哮喘發(fā)作的發(fā)生率；與安慰劑對比孟魯司特鈉在普通感冒季節(jié)可提供有效保護(hù)（P=0.017）,Montelukastreducesasthmaexacerbationsin2-to5-year-oldchildrenwithintermittentasthmaAmJRespirCritCareMed.2005Feb15;171(4):315-22.,（P=0.027vs安慰劑）,（P0.001vs安慰劑）,一項(xiàng)831例哮喘患者的雙盲、安慰劑對照研究顯示：與安慰劑相比，孟魯司特鈉顯著緩解季節(jié)性過敏性鼻炎癥狀（P15歲的哮喘病人，孟魯司特和安慰劑對比，多中心，隨機(jī)，12周雙盲試驗(yàn)。*p0.001孟魯司特與安慰劑比較AdaptedfromReissTFetalArchInternMed1998;158:1213-1220;MalmstromKetal.Posterpresentationatthe57thAAAAIAnnualMeeting,March1621,2001.,白三平-孟魯司特鈉咀嚼片,聯(lián)合治療：吸ICS不穩(wěn)定者；用ICSLABA控制哮喘達(dá)良好控制者，特別是癥狀消失而肺功能不達(dá)標(biāo)（Pre80）；毛支炎；與美普清聯(lián)合治療慢性咳嗽。,抑制對糖皮質(zhì)激素敏感的介質(zhì),抑制半胱胺酰白三烯的作用,吸入性糖皮質(zhì)激素,孟魯斯特鈉,Thesliderepresentsanartisticrendition.AdaptedfromPeters-GoldenM,SampsonAPJAllergyClinImmunol2003;111(1suppl):S37-S42;BisgaardHAllergy2001;56(suppl66):7-11.,對糖皮質(zhì)激素敏感型介質(zhì)是哮喘炎癥的重要因素,白三烯是哮喘炎癥的重要因素,激素不能抑制白三烯在哮喘患者氣道中的形成,雙重作用,孟魯斯特納和激素在哮喘炎癥的雙重途徑中的作用,*p0.05comparedwithbeclomethasoneAdaptedfromLaVioletteMetalAmJRespirCritCareMed1999;160:1862-1868.,0.120.100.080.060.040.020,嗜酸性粒細(xì)胞的數(shù)目(基線上的變化103/l),Placebo,Beclomethasone,Montelukast+beclomethasone,Montelukast,*,孟魯司特鈉加用糖皮質(zhì)激素能夠進(jìn)一步減少炎癥的發(fā)生,針對產(chǎn)生炎癥的雙重途徑的聯(lián)合治療能夠提供更好的控制炎癥的效果,*P4歲,信必可都保(AZ):成分：福莫特羅布地奈德含量和規(guī)格：4.5g/80g;4.5g/160g適用人群：6歲,本品為5-脂氧合酶抑制劑，在體內(nèi)和體外的藥理作用均與白三烯的形成有關(guān)，劑量依賴性地抑制5-脂氧合酶所催化的生物合成，IC507mol/L。在60mol/L濃度的花生四烯酸下的IC50值為9nmol/L。本品還抑制白三烯LTB4的產(chǎn)生，對各種類型細(xì)胞中白三烯的產(chǎn)生都有抑制作用。本品對過氧化物酶、巨細(xì)胞組胺釋放酶或磷脂酶A2的活性均無影響。本品在豚鼠的體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)中顯示出顯著的抗過敏活性。,齊留通片劑：每片含本品600mg,適應(yīng)癥：用于成人以及12周歲以上的兒童哮喘的預(yù)防和慢性哮喘的治療。,本品作用與白三烯受體拮抗藥作用相似，但是長期使用可致肝功能改變，轉(zhuǎn)氨酶升高。,主要的不良反應(yīng)有頭痛、疼痛(非特異的)、腰痛、無力和意外損傷。,COPD與哮喘的診斷區(qū)別,COPD與哮喘的診斷區(qū)別,哮喘治療的藥物分兩大類,GINA認(rèn)可推薦的藥物,長期控制藥,快速緩解藥,63,1.2受體激動劑,作用機(jī)理：選擇性刺激氣道內(nèi)2腎上腺素能受體,松弛氣道平滑肌，擴(kuò)張支氣管，增強(qiáng)粘膜纖毛清除活動，降低血管滲出，阻斷肥大細(xì)胞和嗜酸細(xì)胞釋放介質(zhì)。*長期使用后2受體功能下調(diào)，降低療效。副作用：心悸，震顫等,2受體激動劑的分類,64,65,2.茶堿類藥物,作用機(jī)制：抑制過敏原早期和晚期反應(yīng)，舒張支氣管的作用比2-受體激動劑弱常見藥物：茶堿/緩釋茶堿/氨茶堿副作用：明顯，如惡心、胃腸道功能混亂、頭痛，過量引起嚴(yán)重的不良反應(yīng)，如驚厥，心動過速，甚至死亡藥物相互作用：許多藥物影響茶堿在體內(nèi)的清除，需進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測以調(diào)整劑量，起效濃度和中毒濃度窗窄。,66,3.脫顆粒抑制劑,作用機(jī)理：抑制肥大細(xì)胞釋放介質(zhì)，阻斷肥大細(xì)胞被其他刺激激活，降低氣道高反應(yīng)性常用藥物：色甘酸鈉副作用：輕度喉嚨刺激，咳嗽等*抗炎作用微弱，單藥治療不再作為成人低劑量吸入性糖皮質(zhì)激素的替代治療選擇,67,4.吸入糖皮質(zhì)激素(ICS),目前治療哮喘最有效的抗炎藥物主要作用機(jī)制:1.抗炎2.抗過敏3.松弛氣道平滑肌4.降低氣道高反應(yīng)性,68,常用的三種吸入型糖皮質(zhì)激素,布地奈德(普米克，AZ)普米克氣霧劑/普米克都保(干粉劑)/普米克令舒(霧化液)Budesonide(Pulmicort)(BUD)氟替卡松(輔舒酮，GSK)Fluticasonepropionate(FP)二丙酸倍氯米松(必可酮，GSK)Beclomethasonedipropionate(BDP),吸入糖皮質(zhì)激素的副作用,全身性副作用：大劑量ICS可產(chǎn)生全身副作用腎上腺皮質(zhì)功能不全-易感染對兒童生長的影響-有研究提示影響兒童身高，停藥后可恢復(fù)對骨骼的影響局部副作用聲音嘶啞，咽喉部不適口腔真菌感染：發(fā)生率約5,69,70,對于未達(dá)控制的中重度哮喘增加ICS劑量臨床受益有限,超過通常劑量范圍增加ICS劑量可能并不能帶來療效的進(jìn)一步改善高劑量ICS增加局部和全身的副作用指南建議：盡可能用最低劑量控制疾病,治療反應(yīng),ICS劑量(g),0501002004008001600,療效全身副作用,GlobalInitiativeforAsthma(GINA):PocketGuideforAsthmaManagementandPrevention,NationalInstitutesofHealthPublicationNo.95-3659B,Bethesda,MD,1998;LipworthBJ,WilsonAMSeminRespirCritCareMed1998;19(6):625-646;BisgaardHPediatrPulmonol1997;Suppl15:27-33.,常用吸入裝置的種類(ICS,SABA,LABA),定量氣霧吸入器(pMDI)定量吸入器+儲霧罐(pMDI+spacer)干粉吸入劑(DPI)-碟劑(Diskhaler)-都保(Turbuhaler)-準(zhǔn)納器(Accuhaler)霧化器(Nebulizer),71,吸入型藥物存在的問題,攜帶不方便、使用不方便、治療費(fèi)用高(裝置的費(fèi)用)、粉末易受潮因含噴射劑而具有刺激性肺部沉積少，吸入藥物可能不能到達(dá)小氣道氣道阻塞對吸入藥物分布的影響依從性問題,72,5.白三烯受體拮抗劑(LTRA),作用機(jī)理：拮抗白三烯與位于支氣管平滑肌上受體的結(jié)合，從而對抗其炎癥，改善：支氣管收縮；嗜酸細(xì)胞聚集氣道壁水腫；粘液分泌過度代表藥物：孟魯司特特點(diǎn)：口服制劑，服用方便，依從性好，安全性好,73,白三烯調(diào)節(jié)劑,74,花生四烯酸,白三烯,白三烯受體,5-脂氧合酶（5-LO）,白三烯合成抑制劑5-脂氧合酶抑制劑齊留通,白三烯受體拮抗劑孟魯司特普侖司特扎魯司特,DahlenSE.EuroJPharm2006;